EGFR突變陰性NSCLC患者分子靶向治療的研究現(xiàn)狀

邵銘心梁婷婷馬克威

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心，吉林長春130021)

關(guān)鍵詞〔〕非小細(xì)胞肺癌；表皮生長因子；靶向治療

中圖分類號〔〕R73〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A〔

通訊作者：馬克威(1968-)，男，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事腫瘤細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路的調(diào)控研究。

第一作者：邵銘心(1990-)，女，碩士，主要從事腫瘤的靶向治療研究。

隨著醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)的發(fā)展，分子靶向治療日益受到臨床重視，作為肺癌驅(qū)動(dòng)基因之一表皮生長因子受體(EGFR)突變體的發(fā)現(xiàn)開啟了非小細(xì)胞性肺癌(NSCLC)靶向治療之門，隨后一系列以IPASS為代表的8項(xiàng)臨床研究一致證實(shí)，與化療相比，一線使用第1、2代EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(TKI)能顯著延長EGFR基因突變陽性晚期NSCLC患者的無進(jìn)展生存期(PFS)，提高總緩解率(ORR)和生活質(zhì)量〔1〕。目前，EGFR基因是研究最多、了解最透徹的一個(gè)分子靶點(diǎn)。近年來，研究者還發(fā)現(xiàn)了其他的分子靶點(diǎn)，例如變性淋巴瘤激酶(ALK)、大鼠肉瘤基因(KRAS)、肉瘤致癌因子(ROS1)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、神經(jīng)營養(yǎng)受體(RET)、原癌基因(MET)、人表皮因子受體2(HER2)和鼠類肉瘤病毒菌癌同源物(BRAF)，針對EGFR基因突變陰性NSCLC患者，ALK、KRAS、ROS1和VEGF這些分子靶點(diǎn)的研究較為廣泛，現(xiàn)將其相應(yīng)靶向治療研究現(xiàn)狀綜述如下。

1ALK融合基因抑制劑

2007年Soda等〔2〕在1例NSCLC患者的組織標(biāo)本中首次發(fā)現(xiàn)棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白4-間變性淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因，其在NSCLC患者中的發(fā)生率約2%～7%〔3〕，通常在NSCLC患者中ALK融合基因與EGFR、KRAS基因突變是相互排斥的〔4〕。

克唑替尼(Crizotinib)是一種小分子的ALK和Met強(qiáng)效抑制劑。2011年8月26日克唑替尼在Ⅲ期臨床研究情況下獲得FDA的快速批準(zhǔn)，是基于克唑替尼I/II期臨床試驗(yàn)得出了令人欣喜的結(jié)果，ALK融合基因陽性NSCLC患者對克唑替尼的反應(yīng)率(RR)約為60%，中位PFS(mPFS)為 8.1～9.7個(gè)月〔5〕。Ⅲ期臨床研究PROFILE1007〔6〕，對既往接受過化療的ALK陽性晚期NSCLC患者進(jìn)行克唑替尼與培美曲塞或多西他賽治療的療效與安全性的比較，347例入組前經(jīng)含鉑化療的ALK陽性患者隨機(jī)接受克唑替尼或化療。結(jié)果顯示：克唑替尼組與化療組的PFS分別為7.7和3.0個(gè)月(HR=0.49，P<0.001)，ORR分別為65%和20%(P<0.001)。Ⅲ期臨床研究PROFILE1014，對ALK陽性NSCLC患者一線使用克唑替尼與培美曲塞聯(lián)合鉑類化療的療效、安全性比較。2014年美國臨床腫瘤協(xié)會(huì)(ASCO)會(huì)議上首次報(bào)道了該研究的初步結(jié)果，與化療組相比，克唑替尼組mPFS顯著延長，ORR 也得到了明顯的提高，還有 68% 患者仍在隨訪情況下，沒有觀察到顯著的總生存期(OS)改善。目前，最新美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南推薦克唑替尼為晚期ALK陽性NSCLC患者的一線治療方案。

色瑞替尼(Ceritinib)是二代ALK抑制劑，可使用于克唑替尼耐藥的NSCLC患者。Ⅰ期臨床試驗(yàn)〔7〕，114例既往接受或未接受過克唑替尼治療的晚期NSCLC患者入組，接受Ceritinib治療劑量為400～750 mg/d。結(jié)果顯示：ORR為58%，mPFS為7.0個(gè)月。常見的副作用包括惡心、腹瀉、嘔吐、乏力、肝轉(zhuǎn)氨酶的升高等，但這些副作用的反應(yīng)程度輕且具有可逆性?；贗期臨床試驗(yàn)結(jié)果，F(xiàn)DA授予其突破性治療藥物的稱號，繼之于2014年4月29日FDA加速批準(zhǔn)了Ceritinib用于克唑替尼治療進(jìn)展后或?qū)诉蛱婺岵荒苣褪艿耐砥贜SCLC患者。目前，Ceritinib的Ⅱ/Ⅲ臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

2KRAS基因抑制劑

KRAS是RAS基因家族成員之一，參與細(xì)胞生長、增殖、凋亡等多個(gè)環(huán)節(jié)。KRAS在NSCLC患者的突變率約為20%，在肺腺癌中約為30%〔8〕。目前，直接抑制KRAS突變的靶向藥物試驗(yàn)結(jié)果不佳，因此，研究者們開發(fā)了抑制其通路下游基因的靶向治療藥物，例如RAF抑制劑，MEK抑制劑或ERK抑制劑。司美替尼(Selumetinib)是一種口服的、強(qiáng)效的MEK1/2抑制劑。司美替尼II期臨床試驗(yàn)(NCT00890825)〔9〕是針對一線治療進(jìn)展的KRAS突變陽性NSCLC患者，隨機(jī)分成司美替尼+多西他賽組或安慰劑+多西他賽組，本試驗(yàn)的mPFS司司美替尼+多西他賽組為5.3個(gè)月，安慰劑+多西他賽組為2.1個(gè)月，客觀緩解率司美替尼+多西他賽組的為37%，安慰劑+多西他賽組為0%。此試驗(yàn)首次證明了司美替尼+多西他賽二線治療KRAS突變陽性的晚期NSCLC有較佳療效。目前，司美替尼+多西他賽作為KRAS突變陽性NSCLC患者的二線治療方案的Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中。

3ROS1融合基因抑制劑

ROS1融合基因在NSCLC患者中發(fā)生率約1%～2%〔10〕，但在EGFR/KRAS/ALK均陰性的人群中的發(fā)生率則可明顯提高到5.7%〔11〕。和ALK融合基因一樣，ROS1融合基因在不吸煙或輕度吸煙的年輕肺腺癌患者中多見〔12〕。ROS1與ALK同屬胰島素樣受體酪氨酸激酶超家族成員，二者氨基酸序列上具有近49%的相似性〔13〕，都對克唑替尼敏感，但R0S1融合基因與ALK融合基因不同時(shí)存在〔12〕。Ou等〔13〕報(bào)道了20例ROS1陽性NSCLC患者應(yīng)用克唑替尼的I期試驗(yàn)結(jié)果，RR為50%，其中包括1例完全緩解，9例部分緩解，2個(gè)月的疾病控制率為70%〔14〕。在NCT00585195試驗(yàn)中〔15〕，50例ROS1陽性晚期NSCLC患者，口服克唑替尼250 mg 2 d/次。其結(jié)果顯示：克唑替尼在ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌總體緩解率達(dá)到72%，其中3例完全緩解，33例部分緩解，中位緩解持續(xù)時(shí)間為17.6個(gè)月，mPFS為19.2個(gè)月?？诉蛱婺岬母弊饔门c以往研究相似，常見的是視覺障礙、惡心、水腫、便秘、嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶的升高、發(fā)熱等。

4血管生成抑制劑

貝伐單抗(Bevacizumab)為重組人源化抗VEGF的單克隆抗體，通過抑制VEGF/VEGFR信號通路，而抑制腫瘤血管的生成，達(dá)到抗腫瘤的目的。貝伐單抗單藥治療NSCLC效果不佳，但是與化療聯(lián)合可顯著提高治療效果〔16〕。ECOG4599臨床試驗(yàn)和AVAIL臨床試驗(yàn)，這兩個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明：相較與單純化療的NSCLC患者，貝伐單抗聯(lián)合一線化療可顯著提高患者的PFS和RR，但是只有ECOG4599試驗(yàn)延長OS具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔17〕。Ⅳ期臨床試驗(yàn)SAiL〔18〕，是貝伐單抗安全性評估的試驗(yàn)，2 212例ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者接受貝伐單抗(7.5 mg/kg或15 mg/kg)聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療6個(gè)周期，然后貝伐單抗維持治療至疾病進(jìn)展或不能耐受的毒副作用發(fā)生。結(jié)果顯示：中位疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP) 為 7.8個(gè)月，mOS為14.6個(gè)月，總疾病控制率為89%。3級及以上的副作用較少見，如出血(4%)、肺出血(1%)、高血壓(6%)、蛋白尿(3%)、深靜脈血栓形成(8%)。此實(shí)驗(yàn)證實(shí)貝伐單抗臨床應(yīng)用是安全的。

尼達(dá)尼布(nintedanib)是一種強(qiáng)有效的、口服的三重血管激酶抑制劑，作用靶點(diǎn)包括VEGF受體(VEGFR)、纖維生長因子(FGF)受體(FGFR)、血小板衍生長因子(PDGF)受體(PDGFR)，能競爭性的作用于受體酪氨酸激酶的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻止其的激活。一項(xiàng)雙盲Ⅱ期臨床試驗(yàn)〔19〕，用250 mg，2 d/次和150 mg，2 d/次的nintedanib作為ⅢB/ⅣNSCLC患者二線或三線治療方案的安全性及療效的評估。研究結(jié)果顯示：mPFS為6.9 w，mOS為21.9 w，兩組的mPFS、mOS沒有明顯差別。美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)為0～1分的患者較ECOG為2分的患者PFS延長(11.6 w vs 6 w，P=0.000 2)。LUME-1試驗(yàn)〔20〕，nintedanib聯(lián)合多西他賽作為ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者二線治療方案的安全性與有效性評估。1 314例患者隨機(jī)分為nintedanib聯(lián)合多西他賽組或安慰劑聯(lián)合多西他賽組。結(jié)果顯示：nintedanib組的mPFS顯著提高(3.4 vs 2.7個(gè)月，P=0.001 9)。兩組的mOS無顯著差異，但對于腺型的患者mOS顯著延長(nintedanib組vs安慰劑組，12.6個(gè)月vs 10.3個(gè)月，P=0.035 9)。腹瀉及ALT升高等副作用較安慰劑組多見，但出血、高血壓、血栓形成在nintedanib組的發(fā)生率相對較低。

綜上所述，分子靶向治療已滲透到肺癌發(fā)生、發(fā)展的各個(gè)環(huán)節(jié)中，在臨床治療工作中起著舉足輕重的作用。目前，有關(guān)肺癌的免疫靶向治療的研究，如針對CTLA-4、PD-1/PD-L1的靶向治療正在進(jìn)行中。有關(guān)T790M突變導(dǎo)致EGFR敏感突變者TKI耐藥的靶向藥物也正在研究中；有關(guān)肺鱗癌及小細(xì)胞肺癌的潛在治療靶點(diǎn)也在不斷涌現(xiàn)等，期待更多的靶向藥物被開發(fā)及臨床應(yīng)用，為肺癌的個(gè)體化治療開辟更廣闊及有效的治療途徑及理論依據(jù)。

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〔2015-01-26修回〕

(編輯袁左鳴)