劉夢(mèng)姣 曾 慧

(中南大學(xué)湘雅護(hù)理學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410013)

2型糖尿病可以引起多種組織、器官的結(jié)構(gòu)和功能改變，病變累及全身，其合并認(rèn)知功能障礙的研究也越來(lái)越受到重視。輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)是介于正常老化和老年期癡呆的一個(gè)過(guò)渡階段，在MCI階段進(jìn)行干預(yù)治療，對(duì)延緩其認(rèn)知功能的衰退，提高糖尿病患者的生活質(zhì)量，有重大意義。本文就2型糖尿病患者并發(fā)MCI的危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜述。

1 糖尿病疾病本身相關(guān)的危險(xiǎn)因素

1.1 血糖控制不良

1.1.1 血糖過(guò)高 高血糖可造成心臟、腎臟、眼底、周?chē)窠?jīng)的損害，也可以直接造成腦神經(jīng)元的損傷并影響一些神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)，導(dǎo)致腦結(jié)構(gòu)破壞及腦功能的改變。血糖持續(xù)升高破壞機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，直接影響神經(jīng)傳導(dǎo)速度及神經(jīng)遞質(zhì)受體的功能，引起認(rèn)知功能損傷。

糖化血紅蛋白(HbA1c)可間接反映血糖濃度的改變及糖代謝的狀態(tài)，反映監(jiān)測(cè)前2～3個(gè)月血糖的平均水平，不受空腹及胰島素治療的影響，可以作為糖尿病長(zhǎng)期控制的良好指標(biāo)。劉志輝等〔1〕對(duì)2型糖尿病患者的認(rèn)知功能評(píng)分與HbA1c水平進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)韋氏記憶量表中長(zhǎng)時(shí)記憶、短時(shí)記憶中聯(lián)想學(xué)習(xí)及理解記憶、總記憶得分與HbA1c水平呈負(fù)相關(guān)。而在Christman等〔2〕進(jìn)行的前瞻性研究中，對(duì)516例2型糖尿病患者和8842例非糖尿病中老年人進(jìn)行基線HbA1c測(cè)量和6年后的認(rèn)知功能減退情況檢查，發(fā)現(xiàn)高HbA1c能預(yù)測(cè)認(rèn)知功能降低的發(fā)生?？崭寡呛筒秃笱鞘茄潜O(jiān)測(cè)的重要指標(biāo)，Lee等〔3〕認(rèn)為從事敏感工作如駕駛、高空作業(yè)等的2型糖尿病患者，需加強(qiáng)自我血糖監(jiān)測(cè)、控制過(guò)高血糖的發(fā)生，這有助于其認(rèn)知功能的維持及工作安全的保證。

1.1.2 血糖波動(dòng) 血糖波動(dòng)指血糖水平在其高峰和低谷之間變化的不穩(wěn)定狀態(tài)，是糖代謝紊亂加重的征象之一。Zhong等〔4〕認(rèn)為血糖波動(dòng)是糖尿病并發(fā)癥的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，他對(duì)248例老年2型糖尿病患者進(jìn)行為期3 d的連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)來(lái)評(píng)估血糖的波動(dòng)，結(jié)果顯示血糖波動(dòng)幅度大、每天血糖差異大的患者簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查(MMSE)得分較低，并指出針對(duì)控制血糖波動(dòng)的治療對(duì)維持糖尿病患者的認(rèn)知功能有效。朱向陽(yáng)等〔5〕根據(jù)每日7次的自主血糖監(jiān)測(cè)得到的血糖波動(dòng)幅度大小，將101例2型糖尿病患者分成兩組，同時(shí)用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估北京版量表檢測(cè)患者的認(rèn)知水平，結(jié)果顯示血糖波動(dòng)幅度大的患者視結(jié)構(gòu)空間與注意力評(píng)分較低。可見(jiàn)，血糖不穩(wěn)定狀態(tài)損害糖尿病患者的認(rèn)知功能。

1.1.3 血糖過(guò)低 低血糖狀態(tài)干擾大腦的能量代謝，使神經(jīng)元選擇性壞死致海馬萎縮。反復(fù)嚴(yán)重的低血糖可能對(duì)大腦造成累積性的損害，是持久認(rèn)知損害的主要原因。低血糖在2型糖尿病患者中并不常見(jiàn)，但隨著胰島素治療的延長(zhǎng)、相關(guān)并發(fā)癥的出現(xiàn)，低血糖的發(fā)生率增加。飲酒、增齡、不適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)也可能導(dǎo)致低血糖的發(fā)生〔6〕。Aung等〔7〕發(fā)現(xiàn)，有過(guò)至少一次異常嚴(yán)重低血糖發(fā)作的患者，晚年整體認(rèn)知功能低下?？傊?，早期加強(qiáng)血糖管理能降低糖尿病的長(zhǎng)期并發(fā)癥〔8〕，但是認(rèn)知功能是否能夠維持仍有待進(jìn)一步的研究。

1.2 胰島素抵抗(IR)和高胰島素血癥 IR指組織細(xì)胞對(duì)生理濃度胰島素的生物反應(yīng)性不敏感或無(wú)反應(yīng)。高胰島素血癥是在糖尿病早期β細(xì)胞代償性分泌更多的胰島素來(lái)維持正常血糖形成，是IR的特征之一。高胰島素血癥通過(guò)降低β淀粉樣蛋白的清除，胰島素信號(hào)傳導(dǎo)受阻來(lái)影響認(rèn)知功能〔9〕。

Zhong等〔10〕對(duì)328例2型糖尿病患者進(jìn)行空腹血糖和空腹胰島素檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)高胰島素血癥、IR患者在定向、延遲記憶、計(jì)算等領(lǐng)域的認(rèn)知功能受損。盧正紅等〔11〕對(duì)89例2型糖尿病患者進(jìn)行認(rèn)知功能問(wèn)卷調(diào)查，并采用穩(wěn)態(tài)模式IR指數(shù)(HOMAIR)評(píng)估IR程度，發(fā)現(xiàn)HOMA-IR≥3.61組，MMSE總分、記憶(包括即刻記憶和短時(shí)回憶)、執(zhí)行功能以及語(yǔ)言理解方面均較HOMA-IR≤3.61組差，表明IR進(jìn)一步加重了2型糖尿病患者認(rèn)知功能的損害。高胰島素水平是認(rèn)知功能下降的危險(xiǎn)因子，但由于高胰島素血癥在2型糖尿病中并非持續(xù)存在，實(shí)際上，2型糖尿病到了后期胰島素的分泌下降。因此，高胰島素血癥在糖尿病認(rèn)知功能下降的作用有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

1.3 2型糖尿病并發(fā)癥

1.3.1 大血管病變 腦動(dòng)脈硬化是糖尿病大血管并發(fā)癥之一，腦血流動(dòng)力學(xué)的改變，大腦慢性缺血、缺氧及能量代謝障礙等可引起認(rèn)知功能的損害。頸-股動(dòng)脈脈搏波傳導(dǎo)速度，是近年來(lái)公認(rèn)的反映大動(dòng)脈彈性功能的指標(biāo)，值越大彈性功能越差。Mehrabian等〔12〕對(duì)37例2型糖尿病患者和22例非糖尿病患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病組的頸-股動(dòng)脈脈搏波傳導(dǎo)速度顯著大于非糖尿病組，其注意力、執(zhí)行功能、處理速度較非糖尿病人群差，提示2型糖尿病患者大動(dòng)脈彈性功能差且與認(rèn)知損害相關(guān)。頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)也是近年來(lái)衡量動(dòng)脈硬化的一個(gè)重要指標(biāo)。Gorgone等〔13〕發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病合并MCI的患者頸動(dòng)脈IMT顯著大于糖尿病認(rèn)知功能正常的患者。糖尿病的糖代謝和脂代謝異常致大中動(dòng)脈粥樣硬化，累及腦動(dòng)脈等，引起慢性認(rèn)知功能減退的發(fā)生。

1.3.2 微血管病變 2型糖尿病微血管病變的典型改變是微循環(huán)障礙、微血管瘤形成和微血管基膜增厚，以視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病最常見(jiàn)。Crosby-Nwaobi等〔14〕研究表明糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者認(rèn)知功能損害的發(fā)生率是沒(méi)有合并視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者的3倍以上，其中認(rèn)知損害程度與糖尿病性視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性在男性患者中突出，且認(rèn)知受損的領(lǐng)域主要是語(yǔ)言學(xué)習(xí)和及時(shí)記憶方面。Imamine等〔15〕對(duì)67例2型糖尿病患者進(jìn)行為期3年的縱向研究，腦微血管病變通過(guò)磁共振成像顯示的無(wú)癥狀性心肌梗死和白質(zhì)病變來(lái)診斷，發(fā)現(xiàn)基線腦微血管病變嚴(yán)重者3年后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率明顯增高?？梢?jiàn)，糖尿病伴微血管病變加重認(rèn)知功能的損害。

1.4 糖尿病合并癥 2型糖尿病通常伴隨有其他代謝紊亂的疾病如高血壓、血脂異常等，這些伴隨的疾病可能與認(rèn)知功能的損害有關(guān)。Umegaki等〔16〕評(píng)估63例2型糖尿病患者基線、3年后、6年后的MMSE得分，觀察各種臨床指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)高密度脂蛋白低、舒張壓高與認(rèn)知功能下降有關(guān)。Petrova等〔17〕的研究顯示糖尿病合并高血壓患者，較單純糖尿病患者認(rèn)知功能損害的發(fā)生率高。

高同型半胱氨酸血癥是認(rèn)知功能損害的危險(xiǎn)因素，金啟輝等〔18〕研究發(fā)現(xiàn)糖尿病伴MCI組的血漿同型半胱氨酸的水平高于糖尿病認(rèn)知功能正常組及對(duì)照組。Ford等〔19〕研究顯示高血漿同型半胱氨酸的患者灰質(zhì)面積較正常組少，多種認(rèn)知領(lǐng)域的得分低。因此，嚴(yán)格控制糖尿病患者合并的其他疾病，對(duì)維持和延緩認(rèn)知功能的減退有重要意義。

1.5 藥物治療 胰島素對(duì)認(rèn)知功能具有一定的作用，理論上應(yīng)用胰島素可以改善糖尿病患者的認(rèn)知功能。黃文湧等〔20〕的研究顯示，胰島素治療組的定向力、及時(shí)記憶力得分高于未治療組和非胰島素治療組。但有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，胰島素治療可引起認(rèn)知功能明顯下降。有研究顯示2型糖尿病患者使用胰島素治療較口服藥物和飲食療法更容易引起語(yǔ)言和視覺(jué)記憶的下降。日本一項(xiàng)糖尿病人群研究〔21〕發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整年齡、性別、HbA1c和糖尿病病程的影響后，發(fā)現(xiàn)使用胰島素治療的2型糖尿病患者注意力和學(xué)習(xí)能力下降最明顯。相比較之下，臨床上廣泛用來(lái)治療2型糖尿病的比格列酮，最近表明能改善阿爾茨海默病(AD)早期階段認(rèn)知功能〔22〕。Pintana等〔23〕研究認(rèn)為二甲雙胍能有效改善外周胰島素的敏感性，防止腦線粒體功能障礙，恢復(fù)學(xué)習(xí)行為。

Koekkoek等〔24〕對(duì)2型糖尿病患者治療方式與認(rèn)知功能關(guān)系進(jìn)行研究，一組采取綜合多因素(生活方式指導(dǎo)、嚴(yán)格管理代謝參數(shù))治療，另一組采取常規(guī)治療，并分別在3、6年后進(jìn)行認(rèn)知功能測(cè)試，結(jié)果顯示兩組認(rèn)知功能的減退并無(wú)差異。綜上所述，降糖治療可能是總體認(rèn)知功能的保護(hù)性因素，但對(duì)于老年人總體認(rèn)知功能的改善情況還有待進(jìn)一步觀察。

1.6 糖尿病病程 Chen等〔25〕對(duì)93例2型糖尿病并MCI患者及64例2型糖尿病認(rèn)知功能正?；颊叩难芯匡@示，MCI組糖尿病病程長(zhǎng)于對(duì)照組，提示病程越長(zhǎng)者其認(rèn)知功能減退發(fā)生率越高。但也有研究表明認(rèn)知功能的下降與病程無(wú)關(guān)，Heidari等〔26〕在調(diào)整年齡和教育背景后，對(duì)糖尿病患者病程＞5年組與病程＜1年組分別用韋氏記憶量表來(lái)檢測(cè)記憶損害程度，發(fā)現(xiàn)兩組韋氏記憶量表得分均低于平均水平，但兩組的總得分及各項(xiàng)目得分并無(wú)顯著性差異，表明糖尿病患者認(rèn)知功能下降與病程無(wú)關(guān)。因此，2型糖尿病病程與認(rèn)知功能的關(guān)系有待進(jìn)一步探究。

2 非糖尿病疾病本身相關(guān)的危險(xiǎn)因素

2.1 遺傳因素

2.1.1 載脂蛋白(Apo)Eε4等位基因 Dore等〔27〕通過(guò)橫斷面調(diào)查評(píng)價(jià)ApoE基因多態(tài)性與2型糖尿病在認(rèn)知功能損害中的相互作用，結(jié)果表明，在調(diào)整了相應(yīng)的混雜因素后攜帶ApoEε4等位基因的2型糖尿病患者發(fā)生認(rèn)知功能損害的危險(xiǎn)性增高，故認(rèn)為二者在認(rèn)知功能損害的發(fā)生中具有協(xié)同作用，并可輕度增加發(fā)生血管性癡呆的危險(xiǎn)性。因此，嚴(yán)格控制ApoEε4等位基因攜帶者糖尿病病情，對(duì)防止其認(rèn)知功能減退具有重要意義。

2.1.2 單核苷酸多態(tài)性 單核苷酸多態(tài)性主要是指基因組水平上由單個(gè)核苷酸變異所引起的DNA序列多態(tài)性，它與許多增齡相關(guān)的疾病如AD、糖尿病、冠心病等相關(guān)〔28〕。

2.1.3 腫瘤壞死因子(TNF)-α基因多態(tài)性 目前，大多學(xué)者認(rèn)為T(mén)NF-α基因多態(tài)性增加了AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，沈芳芳等〔29〕對(duì)40例2型糖尿病合并MCI患者和80例2型糖尿病非MCI患者進(jìn)行TNF-α基因多態(tài)性的檢測(cè)，結(jié)果顯示TNF-α基因等位基因頻率在2型糖尿病合并MCI組高于非MCI組。

2.2 生活方式 能量攝入過(guò)多加之體育鍛煉少，易致肥胖的發(fā)生。肥胖特別是腹型肥胖是導(dǎo)致胰島β細(xì)胞負(fù)荷增加、IR和胰島β細(xì)胞衰竭的重要原因。Abbatecola等〔30〕對(duì)253例糖尿病患者進(jìn)行了肥胖與認(rèn)知功能關(guān)系的研究，發(fā)現(xiàn)腰圍大、全身脂肪量多的患者的基線及2年后的認(rèn)知功能都較差。

對(duì)于糖尿病病人，充分的證據(jù)顯示，運(yùn)動(dòng)是認(rèn)知功能的保護(hù)性因素，是一種有效的非藥物治療手段。Middleton等〔31〕還對(duì)運(yùn)動(dòng)量的大小與認(rèn)知功能障礙發(fā)生率之間的關(guān)系進(jìn)行了研究。以運(yùn)動(dòng)能量消耗的指標(biāo)來(lái)量化運(yùn)動(dòng)量的大小，發(fā)現(xiàn)糖尿病運(yùn)動(dòng)能量消耗大的一組認(rèn)知功能損害的發(fā)生率低。

2.3 心理狀況 Goveas等〔32〕研究顯示，有臨床意義的抑郁癥狀是65歲及以上老年女性發(fā)生MCI或老年期癡呆的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。由于抑郁本身能導(dǎo)致認(rèn)知功能減退，因此對(duì)有抑郁癥狀的2型糖尿病患者，應(yīng)密切關(guān)注其心理狀況。

綜上，2型糖尿病患者并發(fā)MCI與多種因素相關(guān)，其中部分還未有定論。除年齡、病程、遺傳因素外，其余均為可干預(yù)因素。盡早對(duì)老年2型糖尿病患者進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)價(jià)，識(shí)別危險(xiǎn)因素，進(jìn)行有效的危險(xiǎn)因素干預(yù)，對(duì)預(yù)防老年性癡呆具有重要意義。

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