·綜述·

缺血性腦卒中動(dòng)物模型的研究概述

劉抒雯劉敬霞李娟1任非非1

(寧夏醫(yī)科大學(xué)研究生院，寧夏銀川750004)

關(guān)鍵詞〔〕缺血性腦卒中；動(dòng)物模型

中圖分類號〔〕R255.2〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金(No.81260569)

通訊作者：劉敬霞(1970-)，女，博士，教授，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事中醫(yī)藥防治老年病研究。

1寧夏醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院

第一作者：劉抒雯(1988-)，女，在讀碩士，主要從事中醫(yī)藥防治老年病研究。

缺血性腦卒中具有高發(fā)病率、高病死率、高致殘率的特點(diǎn)，約占腦血管疾病總數(shù)的60%～80%〔1〕。深入研究缺血性腦卒中的病因病機(jī)及治療方法將意義重大，因此制備動(dòng)物模型已成為研究該疾病的重要實(shí)驗(yàn)途徑之一。筆者認(rèn)為，制備缺血性腦卒中動(dòng)物模型采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與中醫(yī)學(xué)相結(jié)合的方法，能夠更深刻認(rèn)識(shí)到疾病的本質(zhì)，把握疾病的發(fā)生發(fā)展規(guī)律，從而建立一種可靠、價(jià)廉、便捷的腦梗死動(dòng)物模型，對人類疾病的認(rèn)識(shí)和防治起到了不可或缺的作用?，F(xiàn)就缺血性腦卒中動(dòng)物的制備方法進(jìn)行如下簡述。

1缺血性腦卒中疾病動(dòng)物模型的制備方法

正常腦部的血液供應(yīng)是由頸動(dòng)脈及椎動(dòng)脈提供。病理狀態(tài)下，頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄造成血供減少或腦動(dòng)脈粥樣硬化等導(dǎo)致腦動(dòng)脈管腔狹窄，腦部血液循環(huán)障礙引起急性腦供血不足，并出現(xiàn)腦局部血液流變學(xué)異常，凝血功能亢進(jìn)，造成一定范圍內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞、纖維以及血管等組織結(jié)構(gòu)崩解破壞，出現(xiàn)一系列生化代謝失常、組織結(jié)構(gòu)改變、生理功能喪失等病理過程。深入研究缺血性腦卒中病理生理特點(diǎn)及發(fā)病機(jī)制，為其動(dòng)物模型的建立提供了理論依據(jù)。

1.1全腦缺血模型

1.1.1四血管閉塞法(4vo模型)實(shí)驗(yàn)中常用機(jī)械閉塞動(dòng)物腦動(dòng)脈的制作全腦缺血模型。1979年P(guān)ulsinelli〔2〕首創(chuàng)四血管閉塞法，是公認(rèn)研究多種缺血性腦疾病的經(jīng)典模型之一，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于腦缺血再灌注神經(jīng)損害的研究，但由于手術(shù)難度大，并發(fā)癥多，導(dǎo)致模型成功率低。許多學(xué)者不斷改進(jìn)其實(shí)驗(yàn)方法，為臨床研究進(jìn)展提供了理論依據(jù)。嚴(yán)智文等〔3〕用自制改良電烙鐵直接插入翼孔將椎動(dòng)脈燒閉，然后游離雙側(cè)頸總動(dòng)脈，24 h后夾閉雙側(cè)頸總動(dòng)脈，以此對4vo法建立大鼠全腦缺血模型進(jìn)行改良，提高了大鼠全腦缺血再灌注模型的成功率。

1.1.2二血管阻斷法(2vo模型)2vo模型最早由Ekl?f等〔4〕建立，即通過阻斷雙側(cè)頸總動(dòng)脈加動(dòng)脈放血，造成低血壓而形成全腦缺血，此后學(xué)者又不斷改進(jìn)該模型，武釗等〔5〕對2vo加低血壓法制作大鼠全腦缺血再灌注模型進(jìn)行改良，其造模成功率為87.5%，有效降低了造模的死亡率。

上述全腦缺血模型對慢性腦缺血、腦缺血的藥物及一些特殊領(lǐng)域的研究具有較高的價(jià)值，可研究持續(xù)不同時(shí)間的缺血組織所發(fā)生的各種改變，闡明了神經(jīng)細(xì)胞耐受性等重要理論問題，但因其對全身影響較大、梗死部位不穩(wěn)定，影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析等缺點(diǎn)，目前應(yīng)用相對較少。

1.2局灶性腦缺血模型與全腦缺血模型相比，局灶性腦缺血模型可形成特定部位的腦梗死，近似人類卒中發(fā)病時(shí)的臨床情況，且對全身影響小，目前應(yīng)用更為廣泛。因局灶性缺血性腦卒中80%多由動(dòng)脈阻塞所致〔6〕，大腦中動(dòng)脈(MCA)是人類卒中的多發(fā)部位，因此制備局灶性腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ驮趯?shí)驗(yàn)研究中更有價(jià)值。

1.2.1開顱阻斷法Tamura等〔7〕利用顯微鏡技術(shù)從眶后入顱建立大鼠模型，發(fā)現(xiàn)在基底核和皮質(zhì)區(qū)這些部位可形成相對比較恒定的梗死灶，以大腦皮層、尾狀核缺血最明顯，但容易破壞腦組織。Ma等〔8〕改進(jìn)電凝制備模型的方法，選擇電凝大腦中動(dòng)脈近心端，建立了重復(fù)性良好的缺血性腦模型。此法適用于腦缺血后長期神經(jīng)功能缺損的康復(fù)及介入治療策略的研究。

1.2.2光化學(xué)誘導(dǎo)法此方法通過尾靜脈注射光化學(xué)誘導(dǎo)劑，然后用特定冷光源照射頭顱局部，光線透過顱骨與血管內(nèi)染料接觸，激發(fā)光化學(xué)反應(yīng)，引起皮質(zhì)缺血壞死，建立大腦皮質(zhì)梗死模型。楊峰等〔9〕采用改進(jìn)后的光化學(xué)法誘導(dǎo)大鼠局灶性腦梗死的動(dòng)物模型，通過伊文思藍(lán)染色可見梗死區(qū)血腦屏障破壞，HE染色見梗死區(qū)神經(jīng)細(xì)胞皺縮、壞死等，說明改進(jìn)后的光化學(xué)法能夠客觀反映局灶性腦梗死病理變化。

1.2.3線栓法線栓法實(shí)際為一種栓塞方法，廣泛應(yīng)用于建立MCA栓塞腦缺血模型。Koizumi等〔10〕首次描述了線栓法阻塞大鼠MCA，此后許多學(xué)者又改進(jìn)了該方法。目前多數(shù)研究采用Longa等〔11〕提出的MCA阻塞模型的制備方法。但決定線栓法的成功與否關(guān)鍵在于線栓的粗細(xì)以及線栓插入頸內(nèi)動(dòng)脈的深度。此方法相對來說操作簡單，成功率高，缺血部位恒定，適用于剖析腦梗死形成的復(fù)雜分子機(jī)制。

1.2.4內(nèi)皮素誘導(dǎo)法內(nèi)皮素是一種作用于強(qiáng)大的內(nèi)源性血管收縮活性物質(zhì)，由血管內(nèi)皮產(chǎn)生，能有效而持續(xù)地收縮血管，減少局部血流。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，內(nèi)皮素除通過其強(qiáng)烈持久的縮血管作用使局部腦血流量減少促進(jìn)腦梗死形成外，還可直接損傷神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞誘發(fā)腦卒中。其在清醒動(dòng)物身上復(fù)制腦缺血模型，為神經(jīng)保護(hù)劑的評價(jià)提供了更恰當(dāng)?shù)哪Ｐ汀?/p>

1.2.5栓塞法多數(shù)人類腦缺血來源于血栓栓塞。馮光等〔12〕應(yīng)用血管臨時(shí)阻斷凝血酶注入法制作此模型，不僅適合動(dòng)脈內(nèi)機(jī)械取栓，且動(dòng)物模型存活率高。該模型主要適用于纖維蛋白原激活系統(tǒng)血栓效應(yīng)的研究和溶栓治療的觀察，尤其是人血凝塊栓塞者更有適用價(jià)值。

2缺血性腦卒中病證結(jié)合動(dòng)物模型的理論基礎(chǔ)

病證結(jié)合動(dòng)物模型主要是指在動(dòng)物模型身上同時(shí)具有疾病和證候的特征，這種模型的建立在臨床診療中既重視對西醫(yī)疾病的診斷，又重視對中醫(yī)證候認(rèn)識(shí)的診療模式，并借助現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)理論和思維方法做出明確診斷，彌補(bǔ)了中醫(yī)學(xué)在診斷判定和療效評判方面缺乏規(guī)范的不足〔13〕。若單純采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病動(dòng)物模型復(fù)制方法進(jìn)行中醫(yī)藥研究，難以體現(xiàn)中醫(yī)藥辨證論治的理論與特色，而現(xiàn)有的中醫(yī)證候動(dòng)物模型又長期停留于造模階段，難以深入研究。病證結(jié)合動(dòng)物模型采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方法模擬天然致病因素作用于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，使其既符合現(xiàn)代中西醫(yī)的病理生理研究理論，又可檢測試驗(yàn)動(dòng)物的宏觀與微觀指標(biāo)，具備了科研方法學(xué)所需的相似性、重復(fù)性、可靠性、可控性及易行性等特性，并通過運(yùn)用中醫(yī)的辯證思維進(jìn)行分型，確定治則治法、遣方用藥，從而達(dá)到中醫(yī)“治病求本”的思想〔14〕。

3缺血性腦卒中病證結(jié)合動(dòng)物模型的制備方法

3.1氣虛血瘀清代醫(yī)家王清任認(rèn)為：“元?dú)饧忍摫夭荒苓_(dá)于血管，血管無氣，必停留而瘀”，因而提出腦卒中的氣虛血瘀論。且諸多文獻(xiàn)顯示〔15〕，腦卒中氣虛血瘀證病證結(jié)合動(dòng)物模型相對于其他證型制備較成熟。

目前中醫(yī)多運(yùn)用“勞則耗氣”“饑則損氣”“人過四十，陰氣自半” 等理論基礎(chǔ)制備模型，在實(shí)驗(yàn)研究取得良好效果。邱樂等〔16〕使用多因素復(fù)合方法復(fù)制氣虛血瘀動(dòng)物模型，采用饑餓+冷水疲勞游泳+高脂飲食，造模成功后大鼠出現(xiàn)精神萎靡，倦怠嗜睡，毛發(fā)無光澤或結(jié)穗或稀疏脫落，稀便，舌淡或紫暗，眼球暗紅，四肢或尾部出現(xiàn)瘀點(diǎn)瘀斑等氣虛血瘀癥狀，再行線栓法造模，結(jié)果檢測血管內(nèi)皮素(ET)、5-羥色胺(5-HT)等各指標(biāo)均有不同程度惡化，與臨床患者所檢測指標(biāo)相惡化程度相類似〔17〕，其相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)示：全血黏度增強(qiáng)，血液流動(dòng)阻力較大，血液流動(dòng)性差。這種模型動(dòng)物血液流變學(xué)、血小板等血瘀證相關(guān)指標(biāo)均達(dá)到血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)〔18〕，與人類氣虛血瘀證表現(xiàn)的臨床癥狀相似，可為缺血性腦卒中氣虛血瘀證病理機(jī)制研究及藥物干預(yù)研究提供一定的理論基礎(chǔ)。

3.2肝陽化風(fēng)《內(nèi)經(jīng)》云：“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”“諸暴強(qiáng)直，皆屬于風(fēng)”。大多學(xué)者認(rèn)為此處的風(fēng)為內(nèi)風(fēng)〔19〕，肝陽上亢證進(jìn)一步演變也可發(fā)展為肝陽化風(fēng)〔20〕。老年患者肝陽上亢證尤為多見，臨床檢測指標(biāo)血壓多偏高，所以在制備缺血性腦卒中肝陽化風(fēng)證動(dòng)物模型時(shí)，筆者認(rèn)為采用與老年人年齡相仿的衰老大鼠制備高血壓動(dòng)物模型可模擬肝陽上亢證。

肝陽上亢證目前最常見的為附子湯加高濃度鹽水。張揚(yáng)等〔21〕以附子湯加高滲鹽水給予大鼠灌胃，第6周末時(shí)大鼠出現(xiàn)毛色無光澤，口渴，飲水量多，大便干結(jié)，結(jié)膜充血等癥狀，與肝陽上亢證臨床表現(xiàn)相類似，然后采用線栓法造成大鼠MCO阻塞(MCAO)，制備成缺血性肝陽化風(fēng)模型。

3.3痰瘀互結(jié)朱丹溪認(rèn)為“中風(fēng)大率主血虛有痰”，痰瘀互結(jié)上犯腦竅，橫竄經(jīng)絡(luò)為主要病機(jī)。目前有關(guān)于中風(fēng)痰瘀互結(jié)動(dòng)物模型的制備方法記載較少，但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)〔22〕，痰濁瘀阻是形成高脂血癥的病理基礎(chǔ)，高脂血癥又是增加急性腦卒中發(fā)病率的危險(xiǎn)因素之一。因此，通過制備高脂血癥動(dòng)物模型與腦缺血疾病動(dòng)物制作病證結(jié)合動(dòng)物模型可模擬腦卒中痰瘀互結(jié)證。此外，筆者認(rèn)為脾虛納運(yùn)失職，脾失升清，痰濁內(nèi)阻，脈絡(luò)不通，痰瘀互結(jié)，上犯于腦，也可是腦卒中發(fā)病的潛在誘因。

李衛(wèi)民等〔23〕采用高脂飼料(4%膽固醇+10%豬油+0.2%甲硫氧嘧啶+86%基礎(chǔ)飼料)喂養(yǎng)大鼠，同時(shí)以10%膽固醇，20%豬油，1%丙硫氧嘧啶和2%膽酸鈉的脂肪乳劑，灌胃1個(gè)月后大鼠體重明顯增加，活動(dòng)減少，毛發(fā)失去光澤，反應(yīng)遲鈍，舌有瘀點(diǎn)瘀斑，尾巴紫色，呈現(xiàn)痰瘀的部分癥狀，然后行左側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)完成造模。檢測指標(biāo)顯示：模型組血中總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)等異常，與正常組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與姜志瑩〔24〕在臨床研究腦血管病與血脂異常的前瞻性研究相一致。血脂異常是腦血管病的危險(xiǎn)因素，而且血脂四項(xiàng)中HDL-C、LDL-C較TC、TG異常危險(xiǎn)程度更高。

3.4痰熱腑實(shí)1982年王永炎等〔25〕提出了中風(fēng)病痰熱腑實(shí)證的辨證論治。他認(rèn)為運(yùn)用化痰通腑法可通里攻下，釜底抽薪，通過排便降低腹壓，使腑氣通暢，氣血轉(zhuǎn)引而下，從而減輕腦水腫，降低顱內(nèi)壓，達(dá)到通腑泄熱，護(hù)腦排毒、醒腦開竅的目的。筆者發(fā)現(xiàn)，盡管缺血性腦卒中痰熱腑實(shí)證在臨床取得一定進(jìn)展，但有關(guān)于其模型制備的文獻(xiàn)記載較少，而關(guān)于出血性中風(fēng)痰熱腑實(shí)證動(dòng)物模型的文獻(xiàn)較多〔26〕。因此，從復(fù)制痰熱腑實(shí)證動(dòng)物模型入手然后再借助西醫(yī)疾病動(dòng)物模型可更好地完成痰熱腑實(shí)證病證結(jié)合動(dòng)物的制備。

目前，自體灌胃法是痰熱腑實(shí)證模型的最常用制備方法。劉淑霞等〔27〕將大鼠自身糞便與生理鹽水制成10%的混懸液，按1 ml/100 g(體質(zhì)量)每天給予灌胃1次，當(dāng)連續(xù)灌胃3 d后大鼠出現(xiàn)糞便干結(jié)、煩躁、鼻分泌物多、喉中痰鳴、肢體癱瘓等癥狀，通過放免法測定大鼠血漿膽囊收縮素(CCK)含量明顯升高。因CCK為一種典型的腦腸肽，腦卒中急性期痰熱腑實(shí)證的形成與腦腸肽等多種因素關(guān)系密切〔28〕，因此檢測CCK對腦卒中痰熱腑實(shí)證動(dòng)物模型的制備具有重要現(xiàn)實(shí)意義。諸多學(xué)者〔29〕發(fā)現(xiàn)化痰通腑法治療腦卒中痰熱腑實(shí)證能改善腦腸肽對胃腸道的調(diào)節(jié)功能，并促使血管活性肽、胃動(dòng)素等物質(zhì)的釋放量增加，促進(jìn)胃腸道的運(yùn)動(dòng)。

3.5陰虛風(fēng)動(dòng)《景岳全書》所云：“ 蓋腎為精血之海…為五臟之本，故腎水虧則肝失所滋而血燥生…腎水虧則孤陽無主而虛火熾?！币虼烁文I虧虛，陰不涵陽，陽浮無制，陰陽失和，氣血逆亂，發(fā)為中風(fēng)。

腎陰虛動(dòng)物模型的制備方法較多，其中甲狀腺素片和利血平藥粉混懸液予實(shí)驗(yàn)動(dòng)物灌胃服用，是目前研究最廣泛的腎陰虛模型復(fù)制方法〔30〕。許小強(qiáng)等〔30〕采用以15 mg/kg劑量灌胃甲狀腺素，以0.1 mg/kg劑量注射利血平，連續(xù)造模21 d宏觀指標(biāo)顯示：腎陰虛模型組大鼠形體較消瘦，豎毛毛發(fā)無光澤易脫落，常有打斗行為，尿液顏色較深，且運(yùn)用六味地黃丸治療有效，證明腎陰虛動(dòng)物模型復(fù)制成功。在此基礎(chǔ)上借助手術(shù)方式制備疾病動(dòng)物，方可制成腦卒中陰虛風(fēng)動(dòng)證模型。

4思考與展望

近年來缺血性腦卒中動(dòng)物模型的制備在實(shí)驗(yàn)研究取得了較大進(jìn)展，而且病證結(jié)合的缺血性腦卒中動(dòng)物模型已成為中醫(yī)防治腦血管病的主要研究方法之一。但無論從建立疾病動(dòng)物模型還是病證結(jié)合動(dòng)物模型的制備方法上，大多學(xué)者在造模的過程中對現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病與中醫(yī)證候之間的關(guān)聯(lián)性關(guān)注較少，從而缺乏中醫(yī)自然發(fā)病的延續(xù)性及中醫(yī)證候與疾病之間發(fā)生的必然性。因此，筆者認(rèn)為模型的制備遵循以下幾方面：(1)建立較完善的標(biāo)準(zhǔn)作為臨床研究工作的基石，并以此診斷標(biāo)準(zhǔn)作為依據(jù)來評價(jià)動(dòng)物模型的成功與否，為證候動(dòng)物模型的制備提供可靠依據(jù)；(2)選擇合適的動(dòng)物模型，盡可能尋找動(dòng)物自身便具有形成某種證候的傾向及具備患某種疾病的傾向，使其通過誘導(dǎo)能更自然的發(fā)病，與臨床的病理變化與病因病機(jī)達(dá)到高度一致性；(3)優(yōu)化病證結(jié)合動(dòng)物模型造模因素，鼓勵(lì)雙因素或多因素造模，使其既符合中醫(yī)的致病因素，又符合臨床自然發(fā)病規(guī)律；(4)重視藥物的反佐，以方測證，通過方藥的驗(yàn)證性治療，反推模型中醫(yī)證的實(shí)質(zhì)；(5)結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，引進(jìn)分子生物學(xué)、蛋白組學(xué)、基因組學(xué)技術(shù)，從細(xì)胞、分子等微觀水平揭示缺血性腦卒中證結(jié)合動(dòng)物模型的病理本質(zhì)。所以病證結(jié)合的動(dòng)物模型仍需要進(jìn)一步研究和探討，其成功的研制將對中醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展起巨大的推動(dòng)作用。

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在雙側(cè)向測井響應(yīng)中，低角度裂縫的電阻率值在致密高電阻率背景下明顯降低，曲線形狀尖銳，深、淺側(cè)向測井值一般呈負(fù)差異。裂縫的張開度與電導(dǎo)率成正比。當(dāng)張開度增大時(shí)，低角度裂縫的深、淺側(cè)向電阻率都下降，幅度差值增大，但它們之間的幅度差遠(yuǎn)小于高角度裂縫。在給定條件下，對于油氣層，當(dāng)侵入深度大于深側(cè)向探測深度時(shí)，為低阻負(fù)差異；對于淺層侵入，無論流體性質(zhì)如何，均為高阻正差異。

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〔2014-05-19修回〕

(編輯滕欣航)