孔德松，張 峰，邱 萍，鄭仕中, 3

(1. 南京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院科教科，江蘇 南京 210001；2. 南京中醫(yī)藥大學藥學院，江蘇 南京 210023；3. 江蘇省中藥藥效與安全性評價重點實驗室，江蘇 南京 210023)

組蛋白共價修飾在肝臟疾病發(fā)生與發(fā)展中作用的研究進展

孔德松1，張 峰2,3，邱 萍2，鄭仕中2, 3

(1. 南京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院科教科，江蘇 南京 210001；2. 南京中醫(yī)藥大學藥學院，江蘇 南京 210023；3. 江蘇省中藥藥效與安全性評價重點實驗室，江蘇 南京 210023)

組蛋白共價修飾通過乙酰化、甲基化、磷酸化等多種形式，影響基因的轉錄活性，參與疾病的發(fā)生與發(fā)展，是表觀遺傳學研究中的重要領域。越來越多的研究證實組蛋白共價修飾在肝臟疾病的發(fā)生與發(fā)展過程中扮演著重要角色。該文詳細闡述與分析了組蛋白共價修飾在各類肝臟疾病中的具體作用及近年來的研究進展，以期能為各類肝病的治療與藥物的開發(fā)提供一定的理論支持。

組蛋白共價修飾;酒精性肝病;非酒精性脂肪肝;肝纖維化;病毒性肝炎;肝細胞癌

組蛋白共價修飾是表觀遺傳修飾的一種，組蛋白的修飾形式有很多種，包括組蛋白末端的乙?；?、甲基化、磷酸化、泛素化、ADP核糖基化等，這些修飾都能影響基因的轉錄活性[1]。目前研究較多的是組蛋白乙?；图谆?。乙?；饕芙M蛋白乙?；D移酶(histone acetyltransferase, HATs)和組蛋白去乙?；?histone deacetylase, HDACs)的共同調控，這兩種酶能夠調控基因的轉錄，一般而言，乙?；龠M轉錄，而去乙酰化則抑制轉錄。甲基化由組蛋白甲基轉移酶(histone methyltransferase, HMTs)和組蛋白去甲基轉移酶調控，主要發(fā)生在組蛋白H3和H4殘基上。越來越多的研究報道顯示，組蛋白共價修飾在多種慢性肝臟疾病的發(fā)生與發(fā)展進程中都具有重要作用，如酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、肝纖維化、病毒性肝炎、肝癌等[2-4]。本文對組蛋白共價修飾在各種慢性肝臟疾病發(fā)生與發(fā)展中的作用及作用機制的最新研究進展進行綜述。

1 組蛋白共價修飾與酒精性肝病

研究證實，酒精能夠改變肝內細胞中組蛋白的乙酰化、甲基化以及磷酸化狀態(tài)。Park等[5]觀察到酒精能夠通過增加HAT的活性，抑制HDAC的活性，選擇性地乙?；M蛋白H3上的賴氨酸9(H3AcK9)位點。而HAT/HDAC比值的大小就決定了組蛋白的乙?；盎虻谋磉_水平[6-7]。暴露于酒精的肝細胞，其去乙?；?(sirtuin 1, SIRT1)表達減少，而SIRT1在調控肝臟脂質代謝，進而影響酒精性脂肪肝發(fā)病進程中扮有重要角色，敲除SIRT1基因的小鼠肝臟，在暴露于酒精后其脂質堆積、炎癥及纖維化程度更加嚴重[8-9]。同組蛋白乙?；粯樱M蛋白磷酸化在酒精性肝病的發(fā)病進程中也起著至關重要的作用。有研究顯示，急性酒精性肝損傷的肝細胞中，組蛋白絲氨酸10與28位點發(fā)生了磷酸化的改變，這種作用可能通過p38信號通路調控產生[10]。James等[11]則研究發(fā)現組蛋白10與28位點絲氨酸的磷酸化，以及K9S10的磷酸化-乙?；瘜凭拿舾卸仁怯袇^(qū)別的，同時所產生的效應也是不同的。他們發(fā)現組蛋白28位點絲氨酸磷酸化的增加，與c-jun、纖溶酶原激活物抑制劑-1(plasminogen activator inhibitor-1)啟動子的活性變化有關。同時，Pal-Bhadra等[12]研究發(fā)現，體外暴露于酒精的肝細胞出現組蛋白H3與H4甲基化的現象，并導致乙醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase, ADH1)的表達上調，這表明組蛋白甲基化在ALD的發(fā)病進程中也發(fā)揮著重要作用。另外，我們知道長期的酒精刺激會導致肝臟代謝功能的異常，組蛋白共價修飾在這種代謝紊亂的發(fā)生發(fā)展及調控中也具有重要作用[13]。多條信號通路如p38、c-jun參與酒精調控組蛋白的乙酰化、磷酸化、甲基化進程，其具體機制如何，各調控通路間的相互作用又是如何仍需我們進一步的研究。

2 組蛋白共價修飾與非酒精性脂肪肝

組蛋白共價修飾在酒精性肝病中具有重要作用，研究發(fā)現它在非酒精性脂肪肝中也扮演著重要角色。Jun等[14]研究發(fā)現，在脂質代謝異常的肝臟中，組蛋白H3K9 和H3K4 三甲基(H3K9me3、H3K4me3)狀態(tài)發(fā)生了異常改變。而H3K9me3與H3K4me3在過氧化物酶體增殖劑激活受體α(peroxisome proliferator-activated receptor alpha,PPARα)及肝臟脂質代謝的基因調控網絡中，調控著它們的mRNA表達，進而影響非酒精性脂肪肝的發(fā)病進程。Pazienza等[15]研究發(fā)現組蛋白MacroH2A1.1的過表達能夠改善糖代謝，抑制脂質形成相關基因的表達，及脂肪酸的含量。SIRT1/macroH2A1.1復合物通過調控脂代謝相關表觀遺傳狀態(tài)，參與非酒精性脂肪肝的發(fā)生發(fā)展。Cao等[16]研究發(fā)現多發(fā)性內分泌腺瘤致病因子1(multiple endocrine neoplasia 1，Men1)基因敲除將會促進小鼠脂肪變性的發(fā)展，Men1基因通過組蛋白磷酸化招募SIRT1，進而調控CD36的表達及甘油三脂的聚積。有趣的是，脂代謝與生物節(jié)律調節(jié)之間也有著密切的關聯。生物節(jié)律轉錄因子CLOCK-BMAL1調控著數以百計的基因的表達，其中就包括PPARs[17]。因此，我們看到PPARs調控的代謝調控相關基因也是呈節(jié)律性的表達。生物節(jié)律基因表達缺失的小鼠會變得貪食、肥胖并逐步發(fā)展為NASH[18]。去乙?；窼IRT1可與CLOCK-BMAL1形成一種染色質復合物。這種復合物則決定著組蛋白的乙?；脚c生物節(jié)律和代謝相關基因的轉錄水平。SIRT1穩(wěn)定高表達則能抑制給予高脂飼料導致的小鼠代謝性疾病的發(fā)生[19]。而流行病學顯示生活無規(guī)律的人，其患有代謝紊亂性疾病的風險明顯增高，與實驗研究結果一致[20]。這提醒我們保持規(guī)律健康的生活狀態(tài)對于預防非酒精性脂肪肝等肝臟疾病的重要意義。

3 組蛋白共價修飾與病毒性肝炎

我國是肝病大國，病毒性肝炎是我國最主要的傳染病之一，每年大約有200萬新發(fā)病的肝炎患者。組蛋白共價修飾同樣調控著病毒性肝炎的發(fā)病進程。肝炎病毒能夠形成cccDNA(covalently closed circular DNA)微型染色體，或整合宿主基因，通過對自身基因表觀遺傳學的調控，或改變宿主肝臟細胞的表觀遺傳學狀態(tài)，影響肝臟疾病的發(fā)展進程[21]。組蛋白可直接與HBV的cccDNA結合，或通過蛋白間連接與微型染色體相結合。研究顯示，與cccDNA結合的組蛋白H3與H4的甲基化狀態(tài)對HBV的復制具有重要的調控作用[22]。另有研究發(fā)現，組蛋白的甲基化與磷酸化同樣也具有相應的調控作用。Palumbo等[23]應用小分子化合物抑制p300和PCAF(P300/CBP associated factor, P300/CBP相關因子)的活性，或者激活SIRT1/2和 EZH2(enhancer of zeste homolog 2)的活性，能夠改變cccDNA微型染色體的表觀遺傳學狀態(tài)，進而抑制病毒基因的復制。更多調控機制的深入研究將對病毒性肝炎的防治具有重要意義。

4 組蛋白共價修飾與肝纖維化

肝纖維化是各類肝臟疾病發(fā)展的必由之路，我們不難想象組蛋白共價修飾在肝纖維化的發(fā)生發(fā)展中也必將有著重要作用。有研究發(fā)現，肝纖維化發(fā)生時，肝星狀細胞(hepatic stellate cell, HSC)中組蛋白的去乙?；饔靡种屏嘶|金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMPs)基因啟動子的活性，造成了細胞外基質(extracellular matrix, ECM)的堆積。激活的大鼠HSC細胞染色質免疫沉淀(ChIP)顯示，與MMP-9及MMP-13啟動子相近的組蛋白H4乙?；矫黠@下降，導致該處染色質構象改變，阻止轉錄因子及RNA聚合酶與啟動子結合，從而沉默兩者的基因[24]。EdU參入標記和免疫細胞化學染色顯示，組蛋白去乙?；敢种苿┍焖?valproic acid, VPA)可抑制HSC的增殖和刺激核內組蛋白H4的乙?；辉趍RNA水平，VPA可抑制HSC激活的標志物，如α-SMA、賴氨酸氧化酶(Lox)、分泌磷蛋白1或Spp1、平滑肌肌球蛋白(Myh11)等的表達[25]。用1 mmol·L-1的VPA作用于人HSC細胞系L190可明顯抑制TGF-β1和Ⅰ型膠原mRNA及蛋白水平的表達[26]。使用不引起細胞凋亡的劑量(400 nmol·L-1)時，組蛋白去乙酰化酶抑制劑曲古抑菌素(TSA)可以抑制TGF-β1誘導的小鼠肝細胞AML12發(fā)生EMT，同時抑制該細胞Ⅰ型膠原基因的表達[27]。近年來，有越來越多的新型組蛋白去乙?；敢种苿┍谎邪l(fā)，并用于抗肝纖維化的研究，如N-羥基-7-(2-萘硫) heptanomide (HNHA)、拉格唑拉等[28-29]。研究顯示，甲基CpG結合蛋白2(methyl-CpG binding protein 2, MeCP2)能夠誘導增強子EZH2的產生與組蛋白3賴氨酸27(H3K27)的高度甲基化，高甲基化的H3K27能夠改變PPARγ的基因結構進而抑制其轉錄[30]。MeCP2還可促進H3K9與轉錄抑制因子HP1α的結合，進而抑制PPARγ的表達，促進了HSC脂質表型的消失[31]?？傊M蛋白共價修飾在肝纖維化的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，調控組蛋白共價修飾新型藥物的開發(fā)將為肝纖維化的防治提供一個新的視角。

5 組蛋白共價修飾與肝細胞癌

肝細胞癌是各類肝臟疾病發(fā)展的最終結局，而組蛋白共價修飾所表現的基因轉錄沉默，與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有密切的關聯，組蛋白共價修飾在肝細胞癌發(fā)生發(fā)展中的重要作用受到越來越多的學者關注[32-33]。Wang等[34]研究發(fā)現，與正常肝細胞相比，肝癌細胞組蛋白H3乙?；磉_下調，并且肝癌轉移細胞H3乙酰化水平下調更明顯。有研究顯示SIRT1能夠通過對組蛋白的表觀遺傳修飾調控端粒酶(TERT)基因的表達，進而影響肝細胞癌的發(fā)展進程[35]。Zheng等[36]研究發(fā)現，在多數肝癌細胞中，組蛋白乙?；D移酶(PCAF)處于低水平表達，PCAF的過表達能夠通過乙?；M蛋白H4及抑制Akt信號通路的活性，進而抑制肝癌細胞的增殖，促進其凋亡。另外，高水平的組蛋白H3的賴氨酸 4 甲基化 (H3K4me3)與肝癌的生存率降低與較差的預后息息相關。高水平的賴氨酸 4 甲基化(H3K27me3)可增加肝癌細胞的惡性生物學程度，如血管生成能力的增加、增殖能力的增強、分化能力的降低等[37-38]。Park等[39]研究發(fā)現，組蛋白去甲基化酶JMJD1A在缺氧誘導的HepG2 和Hep3B增殖活化中具有關鍵調控作用，JMJD1A的高表達能夠減少其目的基因ADM啟動子區(qū)域的甲基化狀態(tài)。另一種組蛋白去甲基化酶(lysine specific demethylase 1, LSD1)則在肝細胞癌病理組織中高表達。LSD1高表達的肝細胞癌患者其腫瘤分期處于更高等級，5年生存率更低[40]。目前，已有多種組蛋白去乙酰化酶、組蛋白甲基轉移酶等調控組蛋白共價修飾的酶類抑制劑正在進行深入的基礎與臨床研究，如帕比司他、丁酸鈉、3-deazaneplanocin A (DZNep)等[41-43]。隨著研究的深入，相關抑制劑的不斷研發(fā)，我們相信組蛋白修飾酶相關抑制劑一定會為治療肝癌提供更廣闊的方法和途徑。

6 總結與展望

組蛋白共價修飾是表觀遺傳修飾中的重要部分，它與人類疾病的發(fā)生關系密切。大量研究證實，組蛋白共價修飾是信號通路網絡中的關鍵環(huán)節(jié)，它可以某種信號來激活或者沉默基因。在肝臟疾病中，組蛋白可通過乙?；⒓谆?、磷酸化等途徑調控目的基因的表達，進而影響疾病的發(fā)生與發(fā)展。這其中也存在眾多信號通路的傳導，如p38、c-jun、Akt、PPAR等。組蛋白修飾的調控機制的研究不僅對闡明各類肝臟疾病的發(fā)病機制，而且對肝臟疾病的診斷、防治及預后判斷都具有重要意義。

在對組蛋白修飾調控機制研究的同時，學者們發(fā)現了多種組蛋白修飾酶的抑制劑。組蛋白修飾酶相關抑制劑可以抑制相關修飾酶的活性，改變相關細胞異常組蛋白修飾模式，達到治療肝臟疾病甚至肝癌的目的，已然成為國內外靶向治療的研究熱點。開展組蛋白修飾酶抑制劑的研發(fā)，將成為肝臟疾病治療的新的突破口。隨著人們對組蛋白共價修飾的不斷深入研究，必將對各種肝病的診斷、治療提供有益的幫助。

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Role of histone modification in occurrence and progress of liver diseases

KONG De-song1, ZHANG Feng2,3, QIU-Ping2, ZHENG Shi-zhong2,3

(1.theThirdAffiliatedHospitalofNanjingUniversityofChineseMedicine,Nanjing210001,China;2.CollegeofPharmacy,NanjingUniversityofChineseMedicine,Nanjing210023,China;3.JiangsuKeyLaboratoryforPharmacologyandSafetyEvaluationofChineseMateriaMedica,NanjingUniversityofChineseMedicine,Nanjing210023,China)

Histone modification participates in the occurrence and development of the diseases though affecting gene transcription activity by acetylation, methylation, phosphorylation, and other forms. It is an important field in the study of epigenetics. Numerous studies have demonstrated that histone modification plays an important role in the occurrence and development of liver diseases. This paper reviews the recent progress in understanding the role and mechanisms of histone modification in alcoholic liver disease, nonalcoholic fatty liver disease, viral hepatitis, liver fibrosis and hepatocellular carcinoma, with an aim to provide a theoretical basis for the treatment of liver diseases and drug development.

histone modification; alcoholic liver disease; non-alcoholic fatty liver disease; liver fibrosis; viral hepatitis; hepatocellular carcinoma

時間：2015-4-15 15:44 網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20150415.1545.006.html

2015-01-08,

2015-01-31

國家自然科學基金資助項目(No 81270514,31401210)；江蘇高校優(yōu)勢學科建設工程資助項目(No ysxk-2010)；江蘇省自然科學基金青年基金資助項目(No BK20140955)；江蘇省高校自然科學研究面上項目(No 14KJB310011)；南京市醫(yī)學科技發(fā)展項目(No YKK14143)

孔德松(1989-)，男，碩士，研究方向：天然藥物預防和治療肝纖維化與腫瘤，Tel：025-52276506，E-mail：kongds0675@126.com; 鄭仕中(1962-)，男，博士，教授，博士生導師，研究方向：天然藥物預防和治療肝纖維化與腫瘤,通訊作者,Tel:025-85811246，E-mail:nytws@163.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2015.05.006

A

1001-1978(2015)05-0615-04

R-05;R 341.27;R 394;R 575;R 512.6;R 735.7;R 977.6