權(quán)修權(quán),樸惠順,康 琳,尹學(xué)哲,高鐘鎬

(1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所,天然藥物活性物質(zhì)與功能?chē)?guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,藥物傳輸技術(shù)及新型制劑北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100050;2.延邊大學(xué)附屬醫(yī)院,吉林 延吉 133000)

抗腫瘤靶向藥物研究現(xiàn)狀

權(quán)修權(quán)1,2,樸惠順2,康 琳1,尹學(xué)哲2,高鐘鎬1

(1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所,天然藥物活性物質(zhì)與功能?chē)?guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,藥物傳輸技術(shù)及新型制劑北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100050;2.延邊大學(xué)附屬醫(yī)院,吉林 延吉 133000)

目前針對(duì)惡性腫瘤的傳統(tǒng)治療藥物已遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床需要。近幾年抗腫瘤靶向藥物的研究取得了突破性的進(jìn)展，給臨床治療帶來(lái)了新的希望，它具有作用于特定靶點(diǎn)，直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，減少對(duì)正常細(xì)胞和組織器官的毒副作用，可以長(zhǎng)期用藥等優(yōu)點(diǎn)。該文旨在近幾年對(duì)小分子靶向藥物和抗體靶向藥物的最新研究作一綜述。

抗腫瘤；靶向治療；藥物；小分子；抗體；研究

惡性腫瘤嚴(yán)重危害人類(lèi)健康，其發(fā)病率和死亡率不斷上升?！?014中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》指出，2010年，全國(guó)估計(jì)新發(fā)惡性腫瘤病例約309萬(wàn)，死亡病例196萬(wàn)。目前臨床上治療惡性腫瘤主要以手術(shù)、化療和放療為主，但是都很難達(dá)到滿意的療效，而且傳統(tǒng)的放化療對(duì)人體有明顯的毒副作用，如骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、皮疹和脫發(fā)等。近幾年，抗腫瘤分子靶向治療成為了研究熱點(diǎn)，它是以過(guò)度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞分子為靶點(diǎn)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的過(guò)度增殖、浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，對(duì)正常細(xì)胞損傷小而具有良好的特異性?？鼓[瘤靶向藥物廣泛應(yīng)用于白血病、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、結(jié)直腸癌和乳腺癌等的治療，也可以與傳統(tǒng)的放化療聯(lián)合應(yīng)用而提高其療效。根據(jù)抗腫瘤靶向藥物的來(lái)源、作用機(jī)制可分為小分子靶向藥物和抗體靶向藥物兩大類(lèi)。

1 小分子靶向藥物

1.1 蛋白酪氨酸激酶抑制劑它的作用機(jī)制是蛋白酪氨酸激酶催化ATP上的磷酸基并轉(zhuǎn)移到其殘基上，同時(shí)發(fā)生磷酸化及激活底物酶，最終干擾腫瘤細(xì)胞的增殖與分化，蛋白酪氨酸激酶是抗癌藥物的主要攻擊靶點(diǎn)[1]。

1.1.1 伊馬替尼 伊馬替尼是2001年美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于臨床治療的1種小分子抑制劑，它的作用機(jī)制是抑制酪氨酸激酶的磷酸化，阻止其細(xì)胞增殖和腫瘤形成，還可以選擇性地抑制血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)等酪氨酸激酶下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。主要用于慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myelogenous leukemia,CML)、胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)的治療[2]。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明[3]，將239例CML患者接受伊馬替尼治療后發(fā)現(xiàn)，其中，46例慢性早期患者3個(gè)月完全緩解率(CHR)為100%;12個(gè)月完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率(CCyR)為83%;18個(gè)月主要分子學(xué)緩解情況(MMR)為30%;9例慢性晚期患者CHR、CCyR和MMR各為88%、30%、22%;12例加速期患者CHR、CCyR和MMR各為50%、25%、17%;18例急變期患者CHR為22%，CCyR為16.7%，療效明顯。伊馬替尼對(duì)GIST患者也有明顯療效，疾病控制率達(dá)到80%～90%[4]。它的主要不良反應(yīng)為皮疹、水腫和胃腸道反應(yīng)等。

1.1.2 吉非替尼 吉非替尼是2003年由FDA批準(zhǔn)用于臨床治療的一種小分子化合物，它的作用機(jī)制是與底物競(jìng)爭(zhēng)三磷酸腺苷(ATP)，抑制EGFR酪氨酸激酶的自身磷酸化，從而阻斷其細(xì)胞增殖。主要用于常規(guī)化療藥物失敗后的晚期(ⅢB)或轉(zhuǎn)移性NSCLC的治療[5-6]。一項(xiàng)臨床研究表明，使用吉非替尼治療晚期NSCLC患者后其疾病有效率分別為11%和18%，癥狀緩解率分別為37%和82.6%，疾病穩(wěn)定率(SD)分別為50%和55%，中位生存時(shí)間(MST)分別為5.1個(gè)月和9.9個(gè)月[7]。經(jīng)過(guò)Ⅲ期臨床研究WJTOG3405[8]和NEJGSG002[9]等證實(shí)吉非替尼對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變的晚期NSCLC患者使用療效更佳。它的主要不良反應(yīng)為皮疹和胃腸道反應(yīng)等。

1.1.3 厄洛替尼 厄洛替尼是FDA于2004年批準(zhǔn)用于晚期NSCLC、2005年批準(zhǔn)用于胰腺癌治療的一種EGFR酪氨酸激酶抑制劑，它的作用機(jī)制是與ATP特異性結(jié)合，阻斷ATP與細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)合，抑制其磷酸化及阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而促使腫瘤細(xì)胞凋亡。Zhou等[10]前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究(OPTIMAL)發(fā)現(xiàn)165例中國(guó)人群中晚期EGFR突變的NSCLC患者接受厄洛替尼治療較接受吉西他濱加卡鉑化療方案明顯延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)，證明厄洛替尼對(duì)NSCLC患者有明顯療效。它的主要不良反應(yīng)是乏力、皮疹和腹瀉等。

1.1.4 尼洛替尼 尼洛替尼是2007年FDA批準(zhǔn)上市用于臨床治療的高親和力酪氨酸激酶抑制劑，它的作用機(jī)制是與酪氨酸激酶結(jié)合，阻斷其與底物的結(jié)合，且阻礙ATP磷酸化，最終抑制酶的催化活性。尼洛替尼主要用于治療對(duì)伊馬替尼耐藥和無(wú)法耐受伊馬替尼的Ph陽(yáng)性的CML患者。在一項(xiàng)隨機(jī)、公開(kāi)、多中心Ⅲ期臨床研究證實(shí)[11]，846名Ph陽(yáng)性的CML患者接受尼洛替尼和伊馬替尼治療，持續(xù)治療1年后，發(fā)現(xiàn)尼洛替尼治療組的CCyR明顯高于伊馬替尼治療組。尼洛替尼明顯改善CML患者疾病進(jìn)展期和急變期的時(shí)間，24個(gè)月的整體生存率為87%、PFS為64%[12]。它的主要不良反應(yīng)包括血小板減少、中性粒細(xì)胞減少和皮疹等。

1.2 多靶點(diǎn)抑制劑

1.2.1 索拉菲尼 索拉菲尼是2005年FDA批準(zhǔn)上市用于臨床治療的一種新型激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑，具有雙重抗腫瘤作用，它的作用機(jī)制是通過(guò)抑制部分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，直接抑制腫瘤生長(zhǎng)；又可以通過(guò)抑制部分受體阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤的生長(zhǎng)[ 13]。臨床上主要用于晚期腎細(xì)胞癌(RCC)、肝細(xì)胞癌等的治療。研究發(fā)現(xiàn)[14]，晚期肝癌降解期后手術(shù)切除可以獲得完全緩解，而且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)42個(gè)月。它的主要不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹和惡心等。

1.2.2 舒尼替尼 2006年FDA批準(zhǔn)舒尼替尼在臨床上主要用于GIST和RCC的治療，它的作用機(jī)制是抑制多種受體酪氨酸激酶，使酪氨酸殘基自身發(fā)生磷酸化，阻斷其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，最終抑制腫瘤的生長(zhǎng)。Barone等[15]對(duì)34例進(jìn)展期肝細(xì)胞癌進(jìn)行臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，4例患者部分應(yīng)答，11例患者病情穩(wěn)定，18例患者疾病進(jìn)展，1例沒(méi)有評(píng)估，中位進(jìn)展時(shí)間(TTP)為2.8月，中位總體死亡率(OS)為5.8月，提示舒尼替尼對(duì)部分患者誘導(dǎo)其長(zhǎng)期應(yīng)答。對(duì)伊馬替尼治療后病情惡化或者不能耐受的GIST患者應(yīng)用舒尼替尼治療，使PFS和OS均明顯延長(zhǎng)[4]。它的主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)和血壓升高等。

1.2.3 達(dá)沙替尼 達(dá)沙替尼是2006年由FDA批準(zhǔn)用于臨床治療的一種口服的酪氨酸激酶抑制劑，主要用于既往治療失敗或不耐受的成人CML的患者，還可以用于對(duì)既往治療藥物耐藥或無(wú)法耐受的Ph陽(yáng)性的急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患者。研究證實(shí)，對(duì)387例伊馬替尼耐藥或不耐受的CML患者經(jīng)達(dá)沙替尼治療后PFS明顯延長(zhǎng)，證明達(dá)沙替尼治療CML患者有其明顯的療效[16]。它的主要不良反應(yīng)為血小板減少、胃腸道反應(yīng)和發(fā)熱等。

1.2.4 拉帕替尼 拉帕替尼是2007年由FDA批準(zhǔn)用于臨床治療的一種雙靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑，主要作用于EGFR-1和原癌基因人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER-2)，它的作用機(jī)制是抑制其受體激酶的自身磷酸化，通過(guò)干擾腫瘤細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)所需的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇一線治療HER-2陽(yáng)性的乳腺癌患者有明顯的療效及耐受性[17]。研究證明，399名患者參加的臨床試驗(yàn)，經(jīng)過(guò)連續(xù)4個(gè)月的治療后，拉帕替尼與卡培他濱聯(lián)合組與單用卡培他濱的PFS分別為27.1周和18.6周，差異有顯著性[18]。另外，拉帕替尼對(duì)結(jié)腸癌、前列腺癌等也有療效。它的主要不良反應(yīng)為惡心、皮疹和腹瀉等。

1.2.5 帕唑帕尼 2009年FDA批準(zhǔn)帕唑帕尼用于臨床治療，它是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，它的作用機(jī)制是競(jìng)爭(zhēng)性地與酪氨酸激酶結(jié)合，降低其活性，阻礙新生血管生成而發(fā)揮其作用。臨床上用于RCC、NSCLC和軟組織肉瘤等的治療。有一項(xiàng)研究表明，435名RCC患者接受雙盲、隨機(jī)Ⅲ期對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，帕唑帕尼組和對(duì)照組OS分別為30%和3%，PFS分別為9.2月和4.2月，差異有顯著性[19]。Altorki等[20]發(fā)現(xiàn)對(duì)NSCLC患者在術(shù)前使用帕唑帕尼可以明顯縮小腫瘤的體積，給之后的手術(shù)創(chuàng)造了條件。它的主要不良反應(yīng)為肝毒性、血壓升高和毛發(fā)色素脫失等。

1.2.6 凡德他尼 2011年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)凡德他尼上市用于臨床治療，凡德他尼是一種小分子多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑，它的作用機(jī)制是抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、EGF和RET(rearranged during transfection)酪氨酸激酶活性。目前臨床上主要用于肺癌、甲狀腺癌等的治療。李夢(mèng)君等[21]對(duì)NSCLC的分析研究證明，凡德他尼治療晚期NSCLC患者可以延長(zhǎng)患者的PFS，但對(duì)患者的OS無(wú)明顯改善，而在延緩癥狀進(jìn)一步惡化中具有一定的效果。它的主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、皮疹和血壓升高等。

1.2.7 瓦他拉尼 瓦他拉尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)和PDGFR，瓦他拉尼還可作用于c-kit受體激酶。臨床上主要用于結(jié)腸癌等原發(fā)性腫瘤及實(shí)體腫瘤的治療[22]。瓦他拉尼也可以用于其他腫瘤的治療，如胰腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、前列腺癌等。它的主要不良反應(yīng)為乏力、惡心和嘔吐等。

1.2.8 阿西替尼 阿西替尼是FDA于2012年批準(zhǔn)用于臨床治療的1種小分子酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3，臨床上主要用于其他治療無(wú)效的晚期RCC患者。在3項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果中，第1項(xiàng)試驗(yàn)客觀有效率(RR)為44.2%，TTP為15.7月，總生存時(shí)間為29.9月；第2項(xiàng)試驗(yàn)RCC患者應(yīng)用索拉菲尼無(wú)效后用阿西替尼RR為22.6%，PFS為7.4月，總生存時(shí)間為13.6月；第3項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，RR為55%，PFS為12.9月，均有明顯療效[23]。它的主要不良反應(yīng)為腹瀉、高血壓和惡心等。

1.3 其他小分子化合物

1.3.1 司美替尼 司美替尼是絲裂原細(xì)胞外激酶(mitogen extracellular kinase,MEK1/2)抑制劑，通過(guò)抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK1/2)及激活半胱氨酸蛋白酶(caspase)通路明顯抑制ERK1/2的磷酸化。主要用于膽管癌、大腸癌、NSCLC等的治療。對(duì)87例突變型NSCLC患者進(jìn)行雙盲、隨機(jī)研究，司美替尼與多西紫杉醇(DOC)聯(lián)合組和DOC與安慰劑聯(lián)合組比較，總生存時(shí)間分別為9.4月和5.2月，PFS分別為5.3月和2.1月，RR分別為37%和0%，差異有顯著性[24]。它的主要不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少、皮炎和呼吸衰竭等。

1.3.2 MLN9708(ixazomib citrate) MLN9708是一種可以口服的第二代小分子蛋白酶抑制劑，用于復(fù)發(fā)或耐藥的多發(fā)性骨髓瘤患者。Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究證實(shí)，MLN9708接受反復(fù)治療后復(fù)發(fā)或耐藥的多發(fā)性骨髓瘤患者中具有臨床治療活性[25]。

1.3.3 硼替佐米 硼替佐米是一種小分子蛋白酶體抑制劑，臨床上用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。它是一種雙肽基硼酸鹽類(lèi)似物，它的主要機(jī)制是選擇性地與細(xì)胞中蛋白酶體的活性位點(diǎn)蘇氨酸結(jié)合，可逆地抑制蛋白酶體20S亞單位的糜蛋白酶和胰蛋白酶活性，抑制細(xì)胞增殖相關(guān)基因的表達(dá)，減少骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)因子的分泌和黏附因子的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[26]。孫園園等[27]研究證明應(yīng)用硼替佐米聯(lián)合VAD(長(zhǎng)春新堿+吡柔比星+地塞米松)方案治療15例多發(fā)性骨髓瘤患者中完全緩解(CR)3例，接近完全緩解(nCR)5例，CR+nCR8例(53.3%)，總反應(yīng)率為100.0%(15/15)，總有效率(ORR)為86.7%，療效明顯。研究表明，該方案明顯提高了多發(fā)性骨髓瘤患者的緩解率，在降低疾病進(jìn)展的概率、延遲疾病進(jìn)展時(shí)間及延長(zhǎng)生存期方面均優(yōu)于傳統(tǒng)化療。它的主要不良反應(yīng)為乏力、惡心、血小板減少和周?chē)窠?jīng)病變等。

1.3.4 坦西莫司 坦西莫司是2007年FDA批準(zhǔn)用于臨床治療的首個(gè)雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑類(lèi)小分子化合物，它可以抑制mTOR活性，降低缺氧誘導(dǎo)因子1、2α及VEGF水平，從而抑制新生血管生成，臨床上主要用于晚期RCC患者的治療。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)將626例RCC患者隨機(jī)分為坦西莫司組和α-干擾素組，結(jié)果顯示坦西莫司治療組的PFS和OS均高于α-干擾素組[28]。它的主要不良反應(yīng)為皮疹、惡心和血小板減少等。

1.3.5 依維莫司 依維莫司是2009年由FDA批準(zhǔn)用于臨床治療的一種mTOR抑制劑小分子類(lèi)化合物，它與細(xì)胞內(nèi)的FK506結(jié)合蛋白-12結(jié)合，形成抑制性復(fù)合物，從而抑制mTOR激酶激活，影響mTOR對(duì)下游效應(yīng)物的調(diào)節(jié)作用。此外，依維莫司還能抑制缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor,HIF)的表達(dá)，如抑制HIF-1和VEGF的表達(dá)[29]。

1.3.6 阿柏西普 2011年美國(guó)FDA批準(zhǔn)阿柏西普用于臨床治療的一種血管生成抑制劑，作為可溶性受體，與VEGF-A和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(PIGF)結(jié)合成融合蛋白，通過(guò)與同源VEGFR結(jié)合從而抑制其活化，減少新生血管生成。2013年FDA批準(zhǔn)阿柏西普與FOLFIRI化療方案(四氫葉酸+5-氟尿嘧啶+伊立替康)聯(lián)合用于對(duì)奧沙利鉑化療方案耐受或經(jīng)該方案治療后惡化的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療。它的主要不良反應(yīng)為腹瀉、中性粒細(xì)胞減少和口腔炎等。

2 抗體靶向藥物

主要為單克隆抗體靶向藥物，它是利用單抗對(duì)腫瘤表面特定的受體或相關(guān)抗原特異性識(shí)別，直接把藥物導(dǎo)入到腫瘤細(xì)胞內(nèi)，單克隆抗體靶向藥物不僅可以提高藥物的療效，還可以減少藥物對(duì)正常組織及細(xì)胞的毒副作用。

2.1 利妥昔單抗利妥昔單抗臨床上主要用于B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治療。一項(xiàng)臨床研究證實(shí)，32例NHL患者接受利妥昔單抗治療后發(fā)現(xiàn)完全緩解20例(62.50%)，部分緩解9例(28.13%)，穩(wěn)定3例(9.38%)，有明顯的療效[30]。Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案(長(zhǎng)春新堿+環(huán)磷酰胺+多柔比星+潑尼松)治療NHL患者CR為76%，無(wú)事件生存時(shí)間(EFS)為3.8年，然而，單用CHOP方案CR為63%，EFS為15個(gè)月，差異有顯著性[31]。魏濤等[32]進(jìn)一步研究證實(shí)，利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療NHL發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組ORR為79.2%，對(duì)照組ORR為54.2%，實(shí)驗(yàn)組數(shù)據(jù)明顯高于對(duì)照組，差異有顯著性。它的主要不良反應(yīng)為輸液相關(guān)綜合征、發(fā)熱、寒顫和低血壓等。

2.2 曲妥珠單抗曲妥珠單抗是一種HER-2受體單克隆抗體，通過(guò)拮抗腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的，同時(shí)下調(diào)腫瘤細(xì)胞表面HER-2蛋白表達(dá)等途徑發(fā)揮其作用，臨床上主要用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療[33]。一項(xiàng)曲妥珠單抗聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱和希羅達(dá)治療HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的研究結(jié)果顯示，ORR為77%，SD為18%，中位緩解時(shí)間為14.3個(gè)月，疾病控制率達(dá)93%，有明顯療效[34]。它的主要不良反應(yīng)是心功能不全、發(fā)熱和寒顫等。

2.3 西妥昔單抗西妥昔單抗與EGFR內(nèi)源性因子競(jìng)爭(zhēng)性地和EGFR胞外配體結(jié)合，阻止EGFR發(fā)生自身磷酸化，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。一項(xiàng)CRYSTAL研究發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案(伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，PFS為9.9個(gè)月，RR為57.3%，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低15%[35]。它的主要不良反應(yīng)是皮疹和胃腸道反應(yīng)等。

2.4 貝伐單抗貝伐單抗于2004年由FDA批準(zhǔn)用于治療晚期結(jié)直腸癌的一種血管生成抑制劑。晁紅雷等[36]Meta分析發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗聯(lián)合基礎(chǔ)化療藥物治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的OS和PFS優(yōu)于單獨(dú)化療藥物，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而且貝伐單抗聯(lián)合氟尿嘧啶方案對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的OS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但可以延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的PFS。它的主要不良反應(yīng)是蛋白尿、出血和血栓、高血壓等。

2.5 帕尼單抗帕尼單抗是一種人源化的EGFR單克隆抗體，對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者有良好的效果[37]。一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，79例頭頸部惡性腫瘤患者分別給予實(shí)驗(yàn)組帕尼單抗聯(lián)合順鉑方案和對(duì)照組氟尿嘧啶加順鉑方案，發(fā)現(xiàn)ORR分別為40%和28.21%，實(shí)驗(yàn)組明顯高于對(duì)照組，說(shuō)明帕尼單抗對(duì)頭頸部轉(zhuǎn)移性鱗狀上皮細(xì)胞癌聯(lián)合用藥比單用化療有更好的抗腫瘤活性[38]。它的主要不良反應(yīng)是皮膚毒性、低鉀血癥及低鎂血癥等。

3 結(jié)語(yǔ)

靶向藥物治療惡性腫瘤其效果明顯，而且與化療藥物或放療聯(lián)合應(yīng)用不僅可以提高療效，還可以解決耐藥性的問(wèn)題。雖然抗腫瘤靶向藥物的療效優(yōu)于傳統(tǒng)化療藥物，但是仍存在不能完全殺死腫瘤細(xì)胞和治療后容易復(fù)發(fā)等缺點(diǎn)。目前，在靶向藥物領(lǐng)域中納米技術(shù)的不斷深入研究，將會(huì)對(duì)新的靶向藥物的誕生及為惡性腫瘤的診斷和治療帶來(lái)新的希望。

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Research status of anti-tumor targted drugs

QUAN Xiu-quan1,2，PIAO Hui-shun2，KANG Lin1，YIN Xue-zhe2，GAO Zhong-gao1

(1.ChineseAcademyofMedicalSciences,StateKeyLaboratoryofBioactiveSubstancesandFunctionofNaturalMedicine,DrugDeliveryTechnologyandNewFormulationsoftheKeyLaboratoryofBeijingCity,Beijing100050,China;2.AffiliatedHospitalofYanbianUniversiy,YanjiJilin133000,China)

Traditional treatments for malignant tumor are far from meeting the clinical demands. Recently, research on anti-tumor targeted drugs has made a significant breakthrough, which brings new hope for the treatment of malignant tumor. Anti-tumor targeted drugs can specifically target malignant tumor and directly inhibit the growth of tumor cells, showing no toxicity to the normal tissues and organs. Herein we reviewed the research progress of small molecular targeted drugs and antibody targeting new drugs.

anti-tumor; targeted therapy; drug; small molecule; antibody; research

時(shí)間：2015-4-15 15:44 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20150415.1545.002.html

2015-02-25,

2015-03-24

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 81373342)；北京市自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 2141004,7142114)

權(quán)修權(quán)(1978-)，男，博士，主治醫(yī)師，研究方向：肺癌靶向治療，E-mail:xiuquan0517@163.com; 高鐘鎬(1964-)，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：腫瘤靶向制劑的研究，通訊作者,E-mail:zggao@imm.ac.cn

10.3969/j.issn.1001-1978.2015.05.005

A

1001-1978(2015)05-0610-05

R-05；R730.5；R979.1