周泓燕

（四川省涼山州寧南縣畜牧局，四川涼山 615400）

MITF基因?qū)?dòng)物毛色中黑色素細(xì)胞的作用

周泓燕

（四川省涼山州寧南縣畜牧局，四川涼山 615400）

動(dòng)物毛色由色素顆粒控制，色素顆粒沉積的多少?zèng)Q定了動(dòng)物的毛色，而相應(yīng)的酶蛋白控制色素沉著，這些蛋白質(zhì)由不同的色素沉著基因編碼形成的黑色素是色素系統(tǒng)形成可見(jiàn)色素的基礎(chǔ)，由黑色素細(xì)胞所合成的。本文就MITF基因?qū)?dòng)物毛色中黑色素細(xì)胞的作用進(jìn)行綜合論述。

MITF 黑色素 細(xì)胞 毛色 調(diào)控 作用

1 MITF與動(dòng)物毛色及黑色素細(xì)胞的關(guān)系

黑色素（melanin）是脊椎動(dòng)物表層結(jié)構(gòu)中最主要的色素，是一種不溶于水及幾乎所有溶劑的無(wú)定型小顆粒，它存在于動(dòng)物、植物和微生物中。動(dòng)物的黑色素合成有一個(gè)復(fù)雜的調(diào)控系統(tǒng)，在黑色素細(xì)胞的每一個(gè)發(fā)育水平都有幾個(gè)不同的基因來(lái)調(diào)控，MITF基因便是其中之一。

2 MITF的基因結(jié)構(gòu)

MITF是小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，小鼠MITF 基因定位于第6號(hào)染色體，該基因的結(jié)構(gòu)基因由9個(gè)外顯子構(gòu)成，編碼的蛋白稱為MITF蛋白，MITF蛋白由419個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，其中包含1個(gè)bHLHZip結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)為蛋白質(zhì)功能區(qū)。

3 MITF與黑色素細(xì)胞發(fā)育分化的調(diào)控

研究表明MITF在黑素細(xì)胞發(fā)育、存活中起著重要作用。MITF在黑素細(xì)胞和成黑素細(xì)胞中表達(dá)，VGA9小鼠MITF突變導(dǎo)致黑素細(xì)胞缺乏，因此可以推測(cè)MITF可能參與了黑素細(xì)胞分化。在缺失MITF同源物nacre基因的斑馬魚(yú)胚胎中注入野生型nacre，發(fā)現(xiàn)注射入的nacre足以促進(jìn)色素細(xì)胞的發(fā)育。在MITF基因突變小鼠MITF胚胎神經(jīng)嵴，于第10.5 d可見(jiàn)到不能繼續(xù)表達(dá)成黑素細(xì)胞標(biāo)志TRP-2，在第12.5 d則不能檢測(cè)到MITF的細(xì)胞在培養(yǎng)狀態(tài)下與野生型細(xì)胞類似。

4 MITF對(duì)黑色素細(xì)胞中黑色素生成的調(diào)控

MITF可調(diào)控酪氨酸基因家族的表達(dá)，從而參與黑色素細(xì)胞中黑色素生成的調(diào)控。MITF 通過(guò)與酪氨酸酶基因家族啟動(dòng)子的作用，一方面，指導(dǎo)它們?cè)诤谒丶?xì)胞中特異性表達(dá)，另一方面，參與外界刺激對(duì)黑素細(xì)胞黑素生成的調(diào)控。外界刺激如α黑素細(xì)胞刺激素，SCF等，可通過(guò)一系列信號(hào)級(jí)聯(lián)途徑。

5 MITF與其他分子相互作用對(duì)黑色素細(xì)胞產(chǎn)生影響

5.1 Agouti

Agouti基因是調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物毛色的基因之一，其結(jié)構(gòu)復(fù)雜，其位點(diǎn)不是一個(gè)單一的基因位點(diǎn)，而是一個(gè)含有許多等位基因的位點(diǎn)。Agouti信號(hào)蛋白可以降低黑素細(xì)胞真黑素合成而促成褐黑素合成。ASP可抑制成黑素細(xì)胞的分化，減弱MITF的表達(dá)及啟動(dòng)子活性，伴隨MITF與酪氨酸酶基因M-box的結(jié)合減少，這提示其在成黑素細(xì)胞分化和黑素合成中起到關(guān)鍵作用。

5.2 WN

WNT信號(hào)途徑是神經(jīng)嵴定向發(fā)育成色素細(xì)胞過(guò)程中的必須協(xié)同因子之一。WNT可以激活其受體，從而激活下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，體外體內(nèi)試驗(yàn)均表明WNT/β-catenin信號(hào)途徑與黑色素細(xì)胞和其他細(xì)胞的存活有關(guān)。β鏈蛋白為WNT信號(hào)途徑分子成員，將其mRNA顯微注射于斑馬魚(yú)神經(jīng)嵴細(xì)胞異位性表達(dá)，可促進(jìn)神經(jīng)嵴細(xì)胞分化為色素細(xì)胞。Wnt蛋白與受體的結(jié)合，可以使細(xì)胞質(zhì)的β鏈蛋白的穩(wěn)定性上升，β鏈蛋白可以到達(dá)細(xì)胞核并通過(guò)與淋巴的增強(qiáng)子結(jié)合因子1/T細(xì)胞有的轉(zhuǎn)錄因子的作用而影響基因的轉(zhuǎn)錄。

5.3 KIT

KIT編碼肥大/干細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體，為血細(xì)胞、黑色素細(xì)胞和原始生殖細(xì)胞正常發(fā)育所必需的信號(hào)。成黑色細(xì)胞的存活和遷移需要KIT信號(hào)的參與。通過(guò)將KIT的抗體注射到早期發(fā)育的小鼠胚胎，可以阻斷黑色素細(xì)胞的發(fā)育，而KITL的異位表達(dá)則可以促進(jìn)黑色素細(xì)胞前體細(xì)胞的遷移、增殖和分化。研究黑色素細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中KIT和MITF的表達(dá)模式有助于研究二者的功能。各學(xué)者提出了兩種假設(shè)：（1）MITF可以激活KIT的轉(zhuǎn)錄從而上調(diào)KIT的表達(dá)。斑馬魚(yú)MITF突變導(dǎo)致KIT不能表達(dá)，即KIT最初的表達(dá)依賴于MIT。（2）KIT信號(hào)誘導(dǎo)MITF的轉(zhuǎn)錄活性。

5.4 EDNRB

近年來(lái)的研究表明，內(nèi)皮素在神經(jīng)峭源黑色素細(xì)胞和腸神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過(guò)程中起著重要的細(xì)胞間信號(hào)傳遞媒介作用。在鼠胚胎中，EDN3及其受體EDNRB在發(fā)育的神經(jīng)嵴細(xì)胞、成黑色素細(xì)胞和腸道神經(jīng)節(jié)中表達(dá)，EDNRB信號(hào)為鼠神經(jīng)嵴來(lái)源的色素細(xì)胞發(fā)育所必需的，但EDNRB不參與鼠成黑色素細(xì)胞的形成過(guò)程。鳥(niǎo)類色素細(xì)胞發(fā)育的一個(gè)很顯著的特點(diǎn)是神經(jīng)嵴細(xì)胞采取中側(cè)遷移途徑，鳥(niǎo)類的內(nèi)皮素受體B2參與體內(nèi)的黑素細(xì)胞的分化和遷移過(guò)程。

EDNRB基因的突變?cè)谌?、小鼠、大鼠以及其他一些哺乳?dòng)物中會(huì)出現(xiàn)先天性無(wú)神經(jīng)節(jié)巨結(jié)腸和色素沉積異常而表現(xiàn)為致死白斑。在小鼠上，14號(hào)染色體上EDNRB基因的整個(gè)缺失或較溫和的突變以及EDN3基因的突變都能導(dǎo)致小鼠的花斑表型。

6 結(jié)語(yǔ)

MITF作為色素細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑下游的一個(gè)信號(hào)分子，介導(dǎo)了多種信號(hào)級(jí)聯(lián)過(guò)程，在色素細(xì)胞發(fā)育、分化和功能調(diào)節(jié)中起到關(guān)鍵性作用，因此它可以作為一個(gè)關(guān)鍵性靶位，用于研究其他相關(guān)基因，為如何提高動(dòng)物的經(jīng)濟(jì)性狀提供有利依據(jù)。

[1] 劉棟，朱文元.MITF與黑素細(xì)胞的發(fā)育、分化和功能調(diào)節(jié)[J].細(xì)胞生物學(xué)雜志，2002，24（6）：346-351.

[2] 白春雨，高玉花，龐全海.影響動(dòng)物毛色的基因[J].豬與禽，2008，28（5）：71-72.

[3] 白瑞，張美萍，喬德瑞，等.MITF 基因與動(dòng)物毛色的研究進(jìn)展[J].上海畜牧獸醫(yī)通訊，2006，（4）：2-3.