黃海寧，張　浩，汪　海

(1.中南大學藥學院，湖南長沙　410007;2.天津衛(wèi)生學環(huán)境醫(yī)學研究所心血管藥物研究中心，北京　100850)

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沙利度胺抗腫瘤機制及其作用靶點CRBN的研究進展

黃海寧1，2，張浩2，汪海2

(1.中南大學藥學院，湖南長沙410007;2.天津衛(wèi)生學環(huán)境醫(yī)學研究所心血管藥物研究中心，北京100850)

摘要:沙利度胺及其衍生物(來那度胺、泊馬度胺)為小分子谷氨酸衍生物，具有很強的免疫調節(jié)作用，此外，它們還具有其它重要的生物學作用，如抑制血管新生、致畸，更重要的是，它們具有明顯的抗腫瘤活性，能夠抑制腫瘤細胞增殖，促進細胞凋亡，特別是針對多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)的臨床治療中已經(jīng)發(fā)揮重要作用。近年來通過對沙利度胺分子靶標的篩選和其靶分子cereblon(CRBN)發(fā)現(xiàn)，為其藥理機制的研究提供了新的思路，并為開發(fā)新一代無毒副作用和具有更高效抗腫瘤活性的新一代沙利度胺衍生物提供了新的線索。該文將從沙利度胺及其衍生物的作用機制、最新靶點及對MM的治療作一簡單綜述。

關鍵詞:沙利度胺;血管生成;多發(fā)性骨髓瘤; CRBN;免疫調節(jié);腫瘤治療;致畸

1　沙利度胺及其衍生物研究的歷史背景及其生物學特性

1.1歷史背景沙利度胺(thalidomide，TLD)，商品名為反應停，首先由德國格蘭泰公司合成，1956年被廣泛作為鎮(zhèn)靜劑使用，后因由沙利度胺造成的海豹肢癥畸形胎兒即“反應停事件”而撤出市場［1］。1965年，以色列皮膚學家Sheskin意外地發(fā)現(xiàn)沙利度胺可以有效地緩解麻風性皮膚結節(jié)紅斑的患者的皮膚癥狀［2］，因而再一次激發(fā)了人們對沙利度胺的興趣，1998年經(jīng)美國FDA批準，用于治療麻風結節(jié)紅斑(leprosy nodular erythema，ENL)。此后，動物實驗［3］和人體臨床試驗［4］均發(fā)現(xiàn)，它可以抑制血管生長因子表達，阻斷新生血管生成，從而產(chǎn)生抗腫瘤、抗自身免疫病作用。1999年，它被投入到多發(fā)性骨髓瘤的臨床試驗中，取得顯著療效。2006年批準用于治療多發(fā)性骨髓瘤(MM)，其衍生物來那度胺(lenalidomide)、泊馬度胺(pomalidomide)也先后被FDA批準用于MM的治療，此外沙利度胺及其衍生物在血液惡性腫瘤的治療方面也得到國內外的廣泛關注。

1.2沙利度胺的化學特性和衍生物的發(fā)展沙利度胺是一種谷氨酸衍生物，化學名為酞酰亞胺基戊二酰胺，其分子結構中含有1個手性中心，從而形成兩種光學異構體，其中R-構型具有抑制妊娠反應活性，而S-構型有致畸性，另外，R-構型和S-構型在體內會消旋化，即無論服用哪一種的光學純化合物，在血清中都發(fā)現(xiàn)是消旋的，而目前的藥物為兩者的混合物。為了增加其免疫調節(jié)功能和抗癌活性并減少毒副作用，科學家們以沙利度胺作為先導化合物，合成了系列鄰苯二甲酰亞胺替換的衍生物，發(fā)現(xiàn)在其苯環(huán)第4位碳原子中加入氨基的4個分子抑制TNF-α的效率比沙利度胺高5萬倍，通過大量臨床前研究，最終將來那度胺、泊馬度胺推入臨床實驗，它們?yōu)榈?代免疫調節(jié)類藥物，與沙利度胺相比，其不良反應更少，研究證明其不會引起嬰兒出生缺陷?，F(xiàn)在，科學家們已經(jīng)開發(fā)出了第3代免疫調節(jié)類藥物，正在進行臨床前實驗，它們是將第2代免疫調節(jié)類藥物進行修飾，其評價指標從抑制TNF-α的表達轉移至抑制血管新生和增強其免疫調節(jié)功能。

2　沙利度胺抗腫瘤的生物學機制

2.1沙利度胺的免疫調節(jié)作用沙利度胺及其衍生物能夠抑制炎性因子的表達。麻風結節(jié)性紅斑是一種麻風分支桿菌的免疫并發(fā)癥，伴有發(fā)燒、皮膚損傷和多器官功能障礙等癥狀［2］，研究發(fā)現(xiàn)，麻風病患者血液中腫瘤壞死因子-α (TNF-α)的濃度升高，這也是麻風癥狀的主要病因，而沙利度胺通過作用于單核細胞，促進TNF-α mRNA降解并抑制TNF-α的釋放，最終降低TNF-α在的血液中的含量從而發(fā)揮治療作用［5］。TNF-α的抑制也能導致內皮細胞表面的黏附分子，例如ICAM-1、VCAM-1、L-selectin和E-selectin表達減少［6］，對侵襲性肺癌的研究表明，沙利度胺能夠抑制A549細胞中ICAM-1的過度表達［7］。此外，Li等［8］研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺還可以下調真核細胞翻譯起始因子eIF4E(eukaryotic translation initiation factor 4E)的表達水平，eIF4E為核糖體募集那些5'端具有復雜非翻譯區(qū)結構的mRNA過程中的關鍵分子，許多炎性分子的上游轉錄因子C/EBP{ beta}的翻譯依賴于eIF4E，因此沙利度胺作用后eIF4E水平降低，C/EBP { beta}翻譯受阻，最終導致其下游的炎性分子的轉錄水平降低從而產(chǎn)生抗炎效應。環(huán)氧酶2(COX-2)是催化花生四烯酸產(chǎn)生前列腺素的關鍵限速酶，有研究顯示，沙利度胺能夠劑量依賴性地抑制脂多糖誘導的COX-2的活性，進而下調COX-2催化的前列腺素PEG2表達［9］。脂多糖誘導COX-2的轉錄受到C/EBPs的調節(jié)，該分子mRNA的5'端具有復雜的帽子結構因而其翻譯也受控于eIF4E，因此，沙利度胺及其衍生物通過對eIF4E的調控，間接抑制COX-2的轉錄最終抑制血清中PEG2的水平。

另一方面，臨床前和臨床的證據(jù)顯示，沙利度胺能夠誘導T淋巴細胞分泌IL-2和IFN-γ，它們又會反饋刺激T細胞增殖，進而增強機體的抗腫瘤免疫作用［10］;還有的研究表明，來那度胺可以提高T細胞和NK細胞對腫瘤細胞的殺傷活性［11］。

2.2抑制血管生成1994年，F(xiàn)olkman等在研究沙利度胺致畸機制時，給兔灌胃沙利度胺后發(fā)現(xiàn)兔角膜血管生成減少，得出沙利度胺具有抗血管生成的作用，這一作用可能也是其導致胎兒畸形的一個重要機制。后來，沙利度胺的抑制血管生成的作用也在鼠上得到驗證［12］。血管生成包括血管穩(wěn)定性的丟失、內皮細胞的增殖和遷移以及血管成熟等一系列過程。該過程中一些生長刺激因子如堿性纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、血管內皮生長因子(VEGF)、血管生成素-1 (Ang-1)等可增強血管通透性、誘導血管舒張和促進內皮細胞有絲分裂，最終刺激血管產(chǎn)生。Verheul等［13］進一步指出，沙利度胺能夠通過抑制腫瘤細胞分泌VEGF和bFGF而產(chǎn)生抗腫瘤效應。Bertolini等［14］也在臨床上提供證據(jù)來證明沙利度胺抑制骨髓瘤細胞的促血管生成因子的分泌，在其他癌癥中也得到驗證，例如肺腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌等。其它參與血管生成的細胞因子，例如胰島素樣生長因子1(IGF-1)、COX-2也能受到沙利度胺的調節(jié)，并在惡性腫瘤治療中發(fā)揮著重要的作用。

2.3致畸的分子靶標的發(fā)現(xiàn)及其作用機制

2.3.1致畸的分子靶標CRBN的發(fā)現(xiàn)自從“反應?！笔录院螅忱劝分禄饔脵C制的研究引起科研工作者極大的興趣，提出許多的假設，如抑制血管新生、誘導氧化應激、調節(jié)信號分子的功能和相關信號通路的轉導等。但是沙利度胺的作用靶標一直不清楚，直至2010年，Ito等［15］通過將沙利度胺固化到磁珠上通過親和純化的方法發(fā)現(xiàn)了其結合蛋白CRBN，后驗證其可能為沙利度胺致畸靶點。該分子作為輕度的常染色體隱性的非綜合癥的神經(jīng)發(fā)育遲滯的候選基因被發(fā)現(xiàn)的，它從植物到人類中高度保守，為廣譜表達的蛋白，可分別與視網(wǎng)膜中的電壓門控氯離子通道和腦中鈣離子激活的鉀通道結合，也與MAPK作用并抑制其激酶活性。在非綜合癥的神經(jīng)發(fā)育遲滯患者中，CRBN發(fā)生了點突變導致其C端的豆蔻酰基化和磷酸化序列丟失，從而破壞了其細胞內的定位和活性。在該研究中，發(fā)現(xiàn)CRBN能與損傷DDB1 (damaged DNA binding protein 1，DDB1)、Cullin－4A (CUL4A)和ROC1結合形成E3泛素連接酶復合物。在斑馬魚中注射CRBN的反義核酸會抑制胸鰭和耳泡的發(fā)育，該表型與沙利度胺誘導的一致;接下來的實驗發(fā)現(xiàn)沙利度胺只能夠導致表達野生型CRBN的斑馬魚胚胎發(fā)育缺陷，而將沙利度胺結合位點突變后，胚胎發(fā)育正常;沙利度胺處理或CRBN被敲低的胚胎中，其頂端外胚層嵴區(qū)域的FGF8表達降低，提示沙利度胺通過抑制CRBN蛋白參與的E3泛素連接酶復合物的功能，導致成纖維細胞生長因子表達降低最終引發(fā)胚胎畸形，但是CRBN是如何下調該因子的表達尚待闡明，且CRBN的直接作用底物也不明確。

2.3.2與CRBN相關的作用機制

2.3.2.1促進CRBN對底物的泛素化修飾在2014年同一期的《Science》雜志有兩篇文章報道了CRBN可以選擇性地與轉錄因子Ikaros(IKZF 1)和Aiolos(IKZF 3)結合，Lu等［16］構建了含15 483個開放讀框且與熒光素酶融合表達的cDNA文庫，通過熒光素酶活性的測定來篩選受來那度胺調控的蛋白分子; Kronke等［17］則運用基于SILAC的定量質譜技術檢測來那度胺對骨髓瘤細胞蛋白泛素化水平以及蛋白表達水平的改變，均發(fā)現(xiàn)來那度胺特異性增強CRBN與IKZF 1和IKZF 3的相互作用，進而增強其泛素化水平促進其降解。IKZF 1和IKZF 3為Ikaros家族成員，該家族包括IKZF 1-5，它們在淋巴細胞增殖和發(fā)育過程中起重要的調節(jié)作用，可選擇性增強或抑制靶基因的轉錄水平，其中IKZF 1在早期的淋巴前體細胞中高表達，而IKZF 3在成熟的B細胞腫瘤中含量豐富。在對來那度胺敏感的骨髓瘤細胞中敲低IKZF 1或IKZF 3后，細胞增殖明顯降低，IRF 4表達下降;而在T細胞中，降低IKZF 1或IKZF 3的表達則促進IL-2的表達，但來那度胺對IL-2的刺激效應明顯降低，而CRBN敲低后產(chǎn)生類似的結果，因此，沙利度胺衍生物能夠刺激T細胞產(chǎn)生IL-2，從而刺激免疫應答反應，又能同時減少IRF4表達量，抑制骨髓瘤細胞的增殖。

2.3.2.2抑制CRBN對底物的泛素化修飾來那度胺除了促進CRBN對底物的泛素化修飾外，也能夠抑制CRBN對某些底物的泛素化修飾，從而增強它們的半衰期。Fischer等［18］通過蛋白芯片的泛素化分析發(fā)現(xiàn)了許多這類底物，其中包括MEIS2分子，體外培養(yǎng)的細胞和斑馬魚胚胎用沙利度胺處理后，其蛋白表達水平均得到提高，而敲低CRBN則降低其表達水平。MEIS2作為轉錄因子在人體正常發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用，其表達增加可導致雞胚的腳趾尖端變短，表明該分子是沙利度胺誘發(fā)胚胎畸形一個潛在的下游分子。為什么沙利度胺對不同底物的泛素化具有相反的作用?為此，作者提供了一個沙利度胺調節(jié)CRBN與其底物結合過程的假說。MEIS2分子與沙利度胺在CRBN中的結合位點一致，因而沙利度胺與MEIS2競爭性地與CRBN結合，而IKZF分子的結合位點則既存在CRBN分子中，同時也包括沙利度胺分子中鄰苯二甲酰C4、C5、C5位置的基團，這樣沙利度胺就增強了CRBN與IKZF的相互作用。因此根據(jù)底物的不同特性，沙利度胺既可促進，也可抑制CRBN與其底物的結合能力，這也是其發(fā)揮不同生物學作用的藥理學機制之一。

2.3.2.3治療MM與CRBN的關系Zhu等［19］進行了相關的研究，得出以下結果: CRBN缺失能導致MM死亡，如果敲除CRBN，來那度胺對MM就沒有作用;不與CRBN結合的沙利度胺衍生物鄰苯二甲酰亞胺(phthalimide)對MM沒有作用; CRBN表達降低沒有影響MM患者對其他藥物，例如硼替佐米［20］的反應;大部分抵抗免疫調節(jié)藥物的MM患者CRBN的表達水平明顯低于對免疫調節(jié)藥物敏感的MM患者，而且向抵抗免疫調節(jié)藥物的MM細胞轉入野生型CRBN，可以使其恢復對免疫調節(jié)藥物的敏感性，因而，沙利度胺衍生物對MM的治療作用與CRBN密切相關。最近幾年，越來越多的研究者探討沙利度胺在臨床上治療MM的作用與CRBN的關系。Broyl等［21］研究顯示，高表達CRBN的MM患者在采用沙利度胺治療后，無進展生存期增加。但是采用硼替佐米治療后沒有作用。又有研究者證明，來那度胺、泊馬度胺的使用與高表達CRBN的MM患者的治療效率有關，從而證明CRBN的表達與沙利度胺及其衍生物治療MM有一定的聯(lián)系［22］。

在研究CRBN與MM存活相關的通路時發(fā)現(xiàn)，來那度胺抗骨髓瘤的活性可能與CRBN介導的IRF4的下調有關。還有研究報導，IRF4的過表達與MM患者預后不良有關，而來那度胺能下調IRF4表達，從而起到治療MM的效果［23］。隨后，又有研究者得出CRBN是沙利度胺衍生物調節(jié)免疫和抑制細胞增殖的直接靶點，CRBN敲低能阻止沙利度胺衍生物介導的細胞周期蛋白p21的上調，并能緩解對IRF4表達的抑制作用［24］。

3　沙利度胺及其衍生物對多發(fā)性骨髓瘤的治療

3.1沙利度胺衍生物治療MM多發(fā)性骨髓瘤是一種常見的漿細胞惡性增生性疾病，大約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%，且為血液系統(tǒng)惡性腫瘤死亡率的20%左右。在早期發(fā)病時對化療較為敏感，且患者年齡偏大，化療可部分緩解疼痛，但是復發(fā)率很高。因此，近年來，聯(lián)合化療對MM的研究較多，效果也令人滿意。免疫調節(jié)性藥物沙利度胺及其衍生物聯(lián)合化療藥物應用是目前治療MM的趨勢。

3.1.1沙利度胺聯(lián)合化療藥物治療MMRajkumar等［25］以沙利度胺聯(lián)合地塞米松組成TD方案治療MM取得了較好的療效，因此，2006年5月，沙利度胺聯(lián)合地塞米松用于多發(fā)性骨髓瘤的治療得到美國FDA的批準。隨后，沙利度胺聯(lián)合用藥在臨床上進行大量的研究，沙利度胺聯(lián)合VAD(地塞米松、阿霉素與長春新堿)方案化療與對照組沙利度胺單獨使用對比得出，聯(lián)合治療MM組總有效率95.2%，明顯優(yōu)于對照組治療總有效率80.9%，兩組對比，差異具有統(tǒng)計學意義［26］。又有研究者將TD方案與VAD+沙利度胺方案進行比較，得出兩者療效相當，可作為初治MM的有效治療方案，VAD+沙利度胺方案毒副作用更輕，患者耐受性良好［27］。

3.1.2來那度胺聯(lián)合化療藥物治療MMRajkumar等［28］為了探討來那度胺聯(lián)合低劑量地塞米松還是大劑量地塞米松治療MM患者更加安全有效，開展了相關臨床試驗，結果顯示，服用聯(lián)合低劑量地塞米松的患者一年生存率明顯高于聯(lián)合高劑量地塞米松的患者，而且毒性反應總發(fā)生率也明顯低于聯(lián)合低劑量地塞米松的患者。進一步研究顯示，持續(xù)口服來那度胺聯(lián)合低劑量地塞米松組患者疾病無進展時間較馬法松、強的松、沙利度胺3藥聯(lián)合治療組患者有明顯改善。2013年，在中國復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者(RRMM)中進行了一次大規(guī)模的臨床試驗，評價來那度胺聯(lián)合低劑量地塞米松治療的安全性和有效性。結果顯示，在187個符合條件的患者中，疾病得到有效控制的概率達到94.7%，得到緩解的概率達到47.6%，其中包括腎功能不全的患者，并且最常見的不良反應，如貧血、白細胞減少等也得到緩解，從而為沙利度胺聯(lián)合低劑量的地塞米松不能治療的RRMM患者提供更好的治療方案［29］。

4　小結和展望

盡管在早期沙利度胺因嚴重的致畸作用而退出市場，但是經(jīng)過科研者50多年的研究，它又作為免疫調節(jié)劑和抗腫瘤藥物重新出現(xiàn)在人們的眼前，并被證實在多發(fā)性骨髓瘤等血液性惡性腫瘤、麻風結節(jié)性紅斑等皮膚病具有明確的療效，在相關的臨床試驗也得到大量研究證實。國內外正在研究合成無致畸作用、抗腫瘤活性更高的沙利度胺的新衍生物，來那度胺、泊馬度胺就是成功的例子，臨床研究結果顯示，它們具有更強的免疫調節(jié)作用以及抗腫瘤活性，為今后合成高效低毒的沙利度胺新衍生物奠定了基礎。沙利度胺的作用機制還不是很明確，但是有研究指出沙利度胺可能因抑制血管生成而用于惡性腫瘤的治療，并能夠抑制多種腫瘤的生長、轉移和侵襲。最近幾年又有研究者發(fā)現(xiàn)沙利度胺的致畸靶點CRBN，該分子被證實是沙利度胺治療骨髓瘤和骨髓異常綜合征較好的預后分子，但是CRBN是否參與了沙利度胺抑制血管生成，以及腫瘤轉移的過程，乃至與其有關系的CRBN調控的蛋白分子網(wǎng)絡尚待深入研究。

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Research progress on the anticancer mechanism of thalidomide and the function of its target protein CRBN

HUANG Hai-ning1，2，ZHANG Hao2，WANG Hai2
(1.College of Pharmacy，Central South University，Changsha 410007，China; 2.Cardiovascular Drug Research Center，Tianjin Institute of Health and Environmental Medicine，Beijing 100850，China)

Abstract:Thalidomide and its analogues (lenalidomide and po-munomodulatory effects，belonging to immunomodulatory drug malidomide) are small glutamic acid derivatives with strong im-(IMiD ) class.In addition，these thalidomide analogues demon-book=749,ebook=14strate an overlapping and diverse range of biological activities，including anti-angiogenesis and anti-teratogenicity.Importantly，the IMiDs exert anticancer effects such as inhibiting tumor cell proliferation and promoting tumor cell apoptosis and play important roles especially in clinical treatment of multiple myeloma.Recently，the screening and discovery of thalidomide binding protein，CRBN provides new clues to the research of its pharmacological mechanisms and the develop ment of new generation of thalidomide derivatives with less toxic side effects and more antitumor potency.This review briefly discusses the underlying mechanism of thalidomide and their derivatives’action and their new identified target，as well as their contribution to the treatment of multiple myeloma.

Key words:thalidomide; angiogenesis; multiple myeloma; CRBN; immune modulation; tumor therapeutics; teratogenicity

作者簡介:黃海寧(1988－)，女，碩士生，研究方向:分子藥理學，E-mail: huang_hai_ning@126.com;汪海(1963－)，男，博士，研究員，博士生導師，研究方向:分子藥理學，通訊作者，Tel:010-66932651;張浩(1972－)，男，副研究員，研究方向:分子生物學，通訊作者，Tel: 010-66931557，E-mail: zhanghal197 @ hotmail.com

基金項目:醫(yī)藥衛(wèi)生“十二五”重大專項資助項目(No AWS11J003)

收稿日期:2015－01－30，修回日期:2015－03－02

文獻標志碼:A

文章編號:1001－1978(2015) 06－0745－05中國圖書分類號: R-05; R364.3; R733.3; R979.1; R978.3

doi:10.3969/j.issn.1001－1978.2015.06.002