陳琦玲

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·專題研究·

H型高血壓的機制與防治

陳琦玲

H型高血壓是指原發(fā)性高血壓病伴血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平≥10 μmol/L。高血壓是心腦血管疾病的獨立危險因素，其合并Hcy水平升高時發(fā)生心腦血管疾病的風險顯著升高。流行病學調(diào)查顯示，我國75%的高血壓患者合并血漿Hcy水平升高，給高血壓患者的預后及生活質(zhì)量造成極大影響。本文從Hcy在體內(nèi)的正常代謝途徑入手分析Hcy升高的原因，探討H型高血壓發(fā)生的機制，并創(chuàng)新性提出防治高Hcy血癥的新策略，為臨床工作者提供借鑒。

高血壓；同型半胱氨酸；機制；預防；治療

陳琦玲.H型高血壓的機制與防治[J].中國全科醫(yī)學，2015，18(11)：1229-1231.[www.chinagp.net]

Chen QL.Mechanism and prevention of H-type hypertension[J].Chinese General Practice，2015，18(11)：1229-1231.

眾所周知，高血壓是腦卒中及冠心病發(fā)病與死亡的主要危險因素，控制高血壓是預防心腦血管疾病的關(guān)鍵。經(jīng)過多年的努力，我國高血壓控制率逐年提高，但腦卒中發(fā)病率也在逐年增加。在研究及臨床實踐中，人們逐漸認識到，除常見危險因素外，還有許多不明因素在影響心腦血管疾病的發(fā)生。

1969年，Mccully從遺傳性同型半胱氨酸(Hcy)尿癥死亡患兒尸檢中發(fā)現(xiàn)，其體循環(huán)內(nèi)存在廣泛的動脈血栓形成及動脈粥樣硬化的病理表現(xiàn)，由此提出高Hcy血癥可導致動脈粥樣硬化性血管性疾病的假說[1]。此后，各國學者對Hcy與心腦血管疾病的關(guān)系做了大量研究。經(jīng)過40多年的基礎(chǔ)與臨床研究，逐漸揭開了其導致動脈硬化的面紗，但對其如何導致心腦血管疾病仍然有許多問題沒有解決。

1 定義

H型高血壓是指原發(fā)性高血壓病同時伴有血漿Hcy水平≥10 μmol/L。H型高血壓并不是高血壓和高Hcy水平的簡單組合，因為高Hcy顯著放大了高血壓導致心腦血管事件的風險，血漿Hcy水平每升高5 μmol/L，則冠狀動脈疾病危險度增加33%，腦血管疾病危險度增加59%，外周血管疾病危險度增加60%[2]。我國腦卒中發(fā)生率(128/10萬)約為美國(56/10萬)的2倍。腦卒中發(fā)生的主要危險因素為高膽固醇、糖尿病等，其在美國的發(fā)病率均高于我國，但我國血漿Hcy水平卻高于美國約50%[3]。我國H型高血壓發(fā)病率高達75.0%，在本院為70.5%，高血壓與高Hcy可能是導致我國腦卒中高發(fā)的最重要的兩個危險因素。

Hcy是體內(nèi)蛋氨酸循環(huán)的正常代謝產(chǎn)物，是能量代謝和許多需甲基化反應(yīng)的重要中間產(chǎn)物，其本身并不參加蛋白質(zhì)的合成。Hcy缺乏將導致能量代謝障礙及激素生成障礙等代謝性疾病發(fā)生。在正常機體內(nèi)，Hcy的生成和清除保持著嚴格的動態(tài)平衡，在體內(nèi)約1/2的Hcy和甲基四氫葉酸在蛋氨酸合成酶(MS)的作用下，生成蛋氨酸和四氫葉酸，四氫葉酸在N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)的作用下生成甲基四氫葉酸；其余Hcy通過轉(zhuǎn)硫基途徑，即Hcy與絲氨酸在胱硫醚β合成酶(CBS)的作用下形成胱硫醚，一部分在胱硫醚裂解酶的作用下形成半胱氨酸，最后生成丙酮酸、硫酸和水，此過程需維生素B6為輔酶及絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶，另一部分則生成同型絲氨酸。任何原因引起前兩條代謝途徑障礙時，升高的Hcy在氨基酰-tRNA合成酶的作用下，生成Hcy硫內(nèi)酯(HTL)，HTL是Hcy在氨基酰-tRNA合成酶編輯或校正過程中形成的反應(yīng)產(chǎn)物，屬于一種環(huán)硫酯。人體99%的Hcy在腎臟代謝，70%經(jīng)腎臟清除。

2 機制

生物化學研究認為，高Hcy影響半胱氨酸及賴氨酸的結(jié)構(gòu)及功能，使動脈的3個主要結(jié)構(gòu)蛋白(膠原蛋白、彈性蛋白及多糖蛋白)衰退并影響其生長，因此科學家們認為Hcy可能通過以下機制導致高血壓：(1)隨著血漿Hcy水平升高，在血管內(nèi)皮細胞內(nèi)過分蓄積時，可直接和間接導致血管內(nèi)皮的損傷，Hcy可以促進內(nèi)皮細胞合成內(nèi)皮素，且Hcy還可能通過產(chǎn)生一系列活性氧中間產(chǎn)物(超氧化物陰離子自由基、過氧化氫、羥基等)，抑制NO的合成并促進其降解，造成血中內(nèi)皮素與NO水平的失調(diào)，使血管舒張反應(yīng)異常，擴血管物質(zhì)減少，縮血管物質(zhì)增加，總外周血管阻力增加。(2)Hcy能夠促進人類血管平滑肌細胞的DNA合成，且Hcy升高可以促進彈力纖維的溶解和膠原纖維的合成，改變血管壁中兩種纖維的固定比例，兩者可促進血管平滑肌細胞及血管平滑肌增殖，從而改變動脈壁的彈性，使動脈僵硬度增加，順應(yīng)性下降。(3)Hcy可以通過影響自由基的生成及促進鈣離子內(nèi)流，激活蛋白激酶C和/或絲裂素活化蛋白激酶，使血管平滑肌細胞內(nèi)原癌基因mRNA水平明顯增高，導致血管重構(gòu)，造成平滑肌細胞增殖和血管收縮，從而引起體循環(huán)血管阻力增高。(4)Hcy誘導腎血管重構(gòu)，可導致腎臟結(jié)構(gòu)和功能損害，且Hcy能減少腎小球濾過率和腎血流灌注，增加腎鈉重吸收，均致水鈉潴留，使血壓升高。高Hcy可損傷阻力血管和容量血管內(nèi)皮細胞功能，并使內(nèi)皮細胞衍生舒張因子(EDRF)產(chǎn)生減少，從而加速動脈粥樣硬化致使血管阻力增高引起血壓升高，因此Hcy是引起血壓升高及血管重構(gòu)的病理生理基礎(chǔ)。Hcy可以直接或間接導致血管內(nèi)皮細胞損傷，促進血管平滑肌細胞增殖，影響低密度脂蛋白氧化，增強血小板功能，促進血栓形成。

Hcy升高的原因主要與以下幾種因素有關(guān)：(1)遺傳性代謝障礙；(2)蛋氨酸攝入過多(如雞蛋、鴨蛋、鵪鶉蛋等動物蛋白)；(3)維生素類食物攝入不足(如維生素B6、維生素B12、葉酸)；(4)慢性腎病、腎功能不全所致的含硫氨基酸排泄障礙；(5)甲狀腺功能減退等。

3 防治

防治H型高血壓對心腦血管的損傷，是有效控制高血壓、減少我國心腦血管疾病的關(guān)鍵手段之一[4-5]。對于高Hcy水平，可從以下兩個方面干預：(1)飲食：低脂而富含水果蔬菜的飲食可以降低血漿Hcy水平，從而使心臟病的危險減少7%～9%。(2)補充維生素B6、維生素B12、葉酸的攝入，一些研究發(fā)現(xiàn)，B族維生素如肉類、海味和綠葉蔬菜中的葉酸鹽可降低血漿高Hcy水平，減少高Hcy在體內(nèi)堆積。

補充維生素僅是機制中的一個環(huán)節(jié)。目前臨床上防治高Hcy血癥仍然存在許多尚未解決的問題。

3.1 Hcy生物學效應(yīng)的機制尚未完全闡明，目前對高Hcy血癥的防治以干預Hcy代謝途徑以降低血漿Hcy水平為主要措施。約50%因CBS缺陷所致高Hcy血癥的患者服用維生素B6(100 mg/d)治療有效。在非維生素B缺乏患者中，維生素B12也只能最大限度降低Hcy水平的10%～15%。葉酸(1～5 mg/d)是高Hcy血癥目前認為最為有效的治療措施之一，甚至可以降低無維生素缺乏者血漿Hcy水平。在患有冠狀動脈疾病的男性患者中使用葉酸與維生素B6、維生素B12、膽堿、維生素B2等聯(lián)合治療可以降低血漿Hcy水平，但目前缺乏大規(guī)模的臨床研究支持。

3.2 利用機體內(nèi)源性Hcy生物效應(yīng)拮抗劑可作為防治高Hcy血癥的新策略。機體本身具有強大的維持自穩(wěn)態(tài)的能力。維持自穩(wěn)態(tài)的不同生物活性物質(zhì)彼此間處于動態(tài)平衡的關(guān)系，S-腺苷蛋氨酸及S-腺苷Hcy可活化CBS，并抑制甲基四氫葉酸還原酶活性，導致Hcy生成進一步增加。半胱氨酸在體內(nèi)可加速Hcy自身氧化，生成的過量氧自由基導致氧化應(yīng)激損傷。而?；撬帷⒔饘倭虻鞍?MT)、谷胱甘肽及硫化氫等可通過膜穩(wěn)定、清除自由基及維持鈣穩(wěn)態(tài)等多種生物學效應(yīng)而對抗Hcy的損傷作用。

牛磺酸、硫化氫和MT等Hcy的代謝產(chǎn)物，與Hcy存在生物學效應(yīng)的相互拮抗。從內(nèi)源性含硫氨基酸代謝的途徑尋求拮抗Hcy心血管損傷的保護劑，提供了高Hcy血癥防治的新思路。更重要的是，內(nèi)源性含硫氨基酸的多種代謝產(chǎn)物構(gòu)成了一種內(nèi)源性動態(tài)平衡體系，這些分子的生物學效應(yīng)相互調(diào)節(jié)和拮抗，形成了一個生物調(diào)控的“復雜體系”。通過對一種氨基酸代謝循環(huán)組成的簡單“復雜體系”的研究，有助于認識體內(nèi)蛋白質(zhì)功能的復雜性與多樣性，有助于認識疾病發(fā)生機制和探索新的防治途徑。利用蛋氨酸代謝產(chǎn)生的可拮抗Hcy生物學效應(yīng)的內(nèi)源性拮抗劑(如牛磺酸)，可能是防治高Hcy血癥所致心血管疾病的新策略。

3.3 由于中國高血壓患者的遺傳、飲食等與西方人群不同，應(yīng)該根據(jù)中國高血壓人群的特點、具體情況，關(guān)注中國高血壓人群自身的循證證據(jù)。由霍勇教授牽頭，在全國開展的國家“十二五”重大項目中的一項覆蓋了我國13個省份，入組病例超過3萬例的研究得出，補充葉酸可能是糾正患者高血壓狀態(tài)的一項有效措施，另外，中國腦卒中初級預防試驗(CSPPT)研究顯示，在同樣血壓控制水平，通過增加葉酸的攝入量，就能減少21.0%的腦卒中發(fā)作。目前國內(nèi)外有不同的觀點，因此需要更多的循證醫(yī)學證據(jù)，我國是高血壓患病大國，也是腦卒中大國，控制H型高血壓能否有效減少我國心腦血管疾病的發(fā)生還需要臨床醫(yī)生的長期臨床實踐與觀察。

[1]Wang YJ，Liu LS，Rao KQ，et al.Strategy for stroke prevention：eontrolling both hypertension and high homecysteine[J].National Medical Journal of China，2008，88(47)：3316-3318.(in Chinese) 王擁軍，劉力生，饒克勤，等.我國腦卒中預防策略思考：同時控制高血壓和高同型半胱氨酸水平[J].中華內(nèi)科雜志，2008，88(47)：3316-3318.

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(本文編輯：賈萌萌)

Mechanism and Prevention of H-type Hypertension

CHENQi-ling.

People′sHospitalofPekingUniversity，Beijing100044，China

H-type hypertension refers to the primary hypertension with the homocysteine level in plasma ≥10 μmol/L.Hypertension is an independent risk factor for cardiovascular and cerebrovascular diseases.In the case of hypertension accompanied with an increased level of Hcy in plasma，the risk for cardiovascular diseases evidently increases.The results of epidemiological investigation showed that 75% of hypertensive patients in China are accompanied with an increased level of Hcy in plasma which has a great impact on the prognosis and life quality of hypertensive patients.This study examines the reasons for an increased level of Hcy from the perspective of normal metabolic pathways of Hcy，investigates the mechanism of H-type hypertension，puts forward innovative methods to prevent high Hcy hyperlipidemia，and provides references for clinical health workers.

Hypertension；Homocysteine；Mechanisms；Prevention;Therapy

100044北京大學人民醫(yī)院

R 544.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.11.001

2015-03-10；

2015-03-20)

【編者按】 高血壓分為原發(fā)性和繼發(fā)性，也有些特殊類型高血壓，如H型高血壓、鹽敏感性高血壓、白大衣高血壓。然而特殊類型高血壓疾病存在與否，專家學者也是各持己見。多項研究均已證實，高血壓伴血漿同型半胱氨酸水平升高可顯著增加心腦血管疾病發(fā)生的危險。本期“專題研究”特邀北京大學人民醫(yī)院陳琦玲教授從H型高血壓的發(fā)生機制，到炎性細胞因子水平變化，進一步探討H型高血壓與心腦血管疾病發(fā)生的關(guān)系，期望為臨床工作者提供參考。也希望更多的專家學者針對特殊類型高血壓提出自己的觀點，相關(guān)來稿可發(fā)送至zgqkyxbjb2@126.com。