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核受體PPARδ的活化通過抑制炎癥對(duì)阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因小鼠模型具有神經(jīng)保護(hù)作用

阿爾茨海默病(AD)是一種多因素疾病，與可溶性β-淀粉樣蛋白(Aβ)積聚并后續(xù)沉積于斑塊相關(guān)。其中一個(gè)引起神經(jīng)元死亡的主要因素就是斑塊周圍的小膠質(zhì)細(xì)胞慢性失控的炎癥激活并分泌神經(jīng)毒性分子。小膠質(zhì)細(xì)胞活化成吞噬表型有利于構(gòu)建AD模型。過氧化物酶體增殖物激活受體δ(PPARδ)是具有強(qiáng)大抗炎癥激活作用的轉(zhuǎn)錄因子，PPARδ活化可以減少5XFAD小鼠腦中Aβ水平。Malm等的研究闡明了小膠質(zhì)細(xì)胞活化參與5XFAD小鼠AD模型中PPARδ介導(dǎo)的Aβ水平降低及后續(xù)神經(jīng)元存活的情況。他們對(duì)5XFAD小鼠模型給予PPARδ激動(dòng)劑GW0742口服治療2周，并通過免疫組化和定量PCR來評(píng)估小鼠腦中Aβ水平、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活和神經(jīng)元存活的情況;體外實(shí)驗(yàn)分析GW0742防止神經(jīng)元直接死亡及炎癥誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡的作用。他們首次發(fā)現(xiàn)5XFAD小鼠短時(shí)間接受GW0742能有效地降低腦實(shí)質(zhì)中Aβ的水平，但不影響神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Aβ的水平，且伴隨著小膠質(zhì)細(xì)胞活化的減少和促炎介質(zhì)的降低。相反，在Aβ沉積物周圍的小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫活性卻提高了。在5XFAD小鼠海馬下腳的體外培養(yǎng)中，GW0742治療可以引起促炎介質(zhì)的減少而減輕神經(jīng)元的損失。此外，盡管GW0742不能保護(hù)原代神經(jīng)元對(duì)抗谷氨酸誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，但它在小膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元共培養(yǎng)體系中可以阻止炎癥誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡。上述結(jié)果表明GW0742治療對(duì)5XFAD小鼠具有突出的抗炎作用，PPARδ激動(dòng)劑可能在治療AD中有效。

J Neuroinflammation，2015，12:7(黃翠芹)