毛新付

河南天方藥業(yè)有限公司，河南 駐馬店 463000

復方替沙坦片的制備及穩(wěn)定性考察

毛新付

河南天方藥業(yè)有限公司，河南 駐馬店 463000

目的：探討復方替米沙坦片的制備工藝并考察其穩(wěn)定性。方法：采用雙層壓片工藝，根據(jù)氫氯噻嗪溶出度，制備成穩(wěn)定氫氯噻嗪層；根據(jù)替米沙坦的崩解時限及脆碎度，選擇輔料制備替米沙坦層；穩(wěn)定性實驗處理樣品后采用高效液相色譜法測定復方替米沙坦的含量以觀察片劑的穩(wěn)定性。結果：采用最佳處方工藝制備的復方替沙坦片，通過高效液相色譜法測定氫氯噻嗪和替米沙坦含量的回收率分別為99.24%和99.87%。結論：采用最佳處方工藝制備復方替沙坦片，質量穩(wěn)定，可為復方替米沙坦片的貯存條件及藥片有效期提供依據(jù)。

替米沙坦；氫氯噻嗪；雙層片工藝；穩(wěn)定性

高血壓是一種以動脈血壓升高為特征，伴有心、腦、血管等器官功能性改變或器質性改的全身性疾病。根據(jù)《中國心血管病報告2013》顯示[1]，目前我國心血管病患者2.9億，其中高血壓患者2.7億，心血管病已成為我國面臨的重大的公共衛(wèi)生問題。因此研制、開發(fā)新型降壓藥對高血壓患者具有重要意義。沙坦類作為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類主要藥物，是治療高血壓病及心腎疾病等具有重要臨床價值的一線藥物。本次實驗研究雙層復方替米沙坦片制備并考察其穩(wěn)定性。

1 儀器與材料

1.1 儀器 Rc-806溶出儀(天津因賽科技發(fā)展有限公司)；AUW220萬分之一電子天平(日本島津)；Agilent HP1100高效液相色譜儀及其工作站；ZPW21B旋轉式壓片機(上海天峰制藥設備有限公司)；DZF-6050真空干燥箱(上海一恒)。

1.2 材料 替米沙坦(批號：G20130629，天津懷仁制藥有限公司)，氫氯噻嗪(批號：B1420208634，廣東三才醫(yī)藥集團有限公司)。PH102微晶纖維素、乳糖、聚乙烯基吡咯烷酮、食用乙醇、食用氫氧化鈉、檸檬黃、硬脂酸鎂、葡甲胺均符合國家藥用標準。乙腈為色譜純；水為超純水；其余試劑均為分析純。

2 藥品制備

2.1 處方 內層：微晶纖維素75.0g，乳糖30.0g，聚乙烯基吡咯烷酮2g，硬脂酸鎂1g，氫氯噻嗪12.5g。外層：水20ml，微晶纖維素120.0g，乳糖30.0g，食用乙醇180ml，氫氧化鈉8.0g，檸檬黃0.025g，硬脂酸鎂3.0g，葡甲胺5.0g，替米沙坦40.0g。

2.2 制備工藝

2.2.1 氫氯噻嗪層制備 將微晶纖維素、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮及氫氯噻嗪混勻，加入適量乙醇，過20目制粒，于60℃真空干燥箱中干燥1h，18目篩制整粒，外層加入硬脂酸鎂混勻。

2.2.2 替米沙坦層制備 乙醇溶液中溶入氫氧化鈉，加入葡甲胺、替米沙坦，60℃真空干燥箱中減壓濃縮，干燥得替米沙坦鹽粉備用。將乳糖、微晶纖維素混勻加入到檸檬黃水制備的水溶液中，過20目篩制粒，60℃真空干燥箱中減壓濃縮，干燥4h，過40目篩制整粒，加入硬脂酸鎂、替米沙坦鹽粉混勻。

2.2.3 壓片 按2010版《中國藥典》要求將氫氯噻嗪層與替米沙坦層壓8mm沖模制成橢圓形雙層片1000片，每片含氯氯噻嗪12.5mg、替米沙坦40mg。脆碎度測試均符合2010版《中國藥典》要求。

3 穩(wěn)定性測定方法與結果

3.1 色譜條件 Agilent C18(150mm×4.6mm/5um)色譜柱；流動相：乙腈-0.05mol/l pH4.0的磷酸鹽緩沖液；洗脫梯度：0～25min乙腈從15%遞增至60%，25～40min乙腈從60%遞減至15%；流速1.3ml/min；波長271nm[2]；柱溫40℃；進樣量20μl[3]。

3.2 測定方法

3.2.1 對照溶液制備 取適量氫氯噻嗪和替米沙坦經流動相溶解制成氫氯噻嗪0.125mg/ml、替米沙坦0.4mg/ml，取復方替米沙坦片20片，研細后稱取，流動相溶解制成含氫氯噻嗪0.125mg/ml、替米沙坦0.4mg/ml，分別取20μl樣品注入高效液相色譜儀。采用外標法峰面積計算。

3.2.2 檢出限測定 在上述色譜儀條件下，取對照溶液及供試溶液，按信噪比3∶1測定最低檢出限，信噪比10∶1測定最小定量限，測得氫氯噻嗪最低檢出限0.005μg/ml，最小定量限0.015μg/ml，替米沙坦最低檢出限0.001μg/ml，最小定量限0.003μg/ml。

3.2.3 線性與范圍 精確稱取氫氯噻嗪0.0132g和替米沙坦0.0394g，流動相溶解于100ml容量瓶中，再分別取0.50、1.0、3.0、6.0、10.0ml稀釋至50ml容量瓶中，搖勻后取20μl標準液注入高效液相色譜儀中，以峰面積計算物質濃度，峰面積與物質濃度呈線性正相關，相關系數(shù)分別為0.9999和0.9998。

3.2.4 精密度測定 在上述色譜條件下，連續(xù)進樣6次，測定氫氯噻嗪與替米沙坦峰面積，測得相對標準偏差分別為0.56%和0.42%。

3.2.5 加樣回收率測定 取制備前氫氯噻嗪及替米沙坦溶液，制成高(90%)、中(70%)、低(50%)三種濃度樣品，搖勻后取20μl樣品注入高效液相色譜儀。采用外標法峰面積計算，氫氯噻嗪和替米沙坦三種不同濃度樣品回收率平均為99.24%、99.87%。

3.2.6 穩(wěn)定性實驗[4]取足量樣品，分別于加速試驗(溫度40℃，濕度70%)及長期試驗(溫度25℃，濕度60%)條件下分別放置0、1、2、4、6個月測定。

3.3 結果 采用雙層壓片法，微晶纖維素、乳糖、聚乙烯基吡咯烷酮、硬脂酸鎂、氫氯噻嗪、水、食用乙醇、氫氧化鈉、檸檬黃、葡甲胺、替米沙坦等可制成復方替米沙坦片，并符合《中華人民共和國藥典》(二部)的要求。經加速試驗及長期試驗處理，氫氯噻嗪和替米沙坦6個月降解百分數(shù)均小于1.0%，可將有效期定為2年。

4 討論

替米沙坦是新型ARB類抗血壓藥物的一種，具有半衰期長，降壓時間長的特點，同時對心血管受體等其它受體無抑制作用，也不與其它受體或通道結合或阻斷，是一種高效、長效、低毒的ARB類降壓藥。氫氯噻嗪作為利尿、降血壓的噻嗪類藥，主要通過改變腎小管的重吸收，使鈉鹽與氯化物等量排泄，減少血容量，促使血漿中腎素活性增強，醛固酮分泌增多，降低血鉀濃度，腎素-醛固酮系統(tǒng)與血管緊張素Ⅱ密切相關。應用噻嗪類與ARB類藥物替米沙坦聯(lián)用，能減少血鉀流失，協(xié)同降壓，降低單一藥物的副作用，延緩人體耐藥性。

氫氯噻嗪與替米沙坦聯(lián)合制成復方片劑協(xié)同降壓，機制互補，生物利用度好。但氫氯噻嗪耐光及耐堿性差，替米沙坦在酸、堿、熱、光等條件下穩(wěn)定。本次使用高效液相色譜法測定復方替米沙坦片，其雜質主要來源于氫氯噻嗪的降解。根據(jù)替米沙坦溶于堿性水而難溶于水，氫氯噻嗪在堿性條件下易降解的特性，將兩種藥物制成雙層復方片，有效保證兩種藥物降血壓作用，延長藥片的貯藏期，為治療高血壓提供更安全有效的藥物。

[1]陳可冀，劉玥．2013年中美國家心血管病報告要點對比解讀及其啟示[J]．中國中西醫(yī)結合雜志，2013， 33 (3)：293-297．

[2]林冬青，李梅．高效液相色譜法測定復方纈沙坦片溶出度[J]．首都醫(yī)藥，2001，7(7)：40．

[3]方建國，潘學暉，王文清，等．高效液相色譜法測定脈君安膠囊葛根素與氫氯噻嗪含量[J]．醫(yī)藥導報，2008，27(5)：592-593．

[4]國家藥典委員會．中華人民共和國藥典(二部)[S]．北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄199-201．

毛新付(1969-)，男，漢族，河南駐馬店人，高級技師，主要從事藥物制劑的研究與生產。

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2015.01.09)