薛昀

免疫抑制劑致乙型肝炎病毒再激活病歷報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

薛昀

本文通過(guò)對(duì)免疫抑制劑致乙型肝炎病毒再激活患者的用藥分析, 探討乙型病毒肝炎患者在接受免疫抑制劑治療過(guò)程中抗病毒治療的作用。臨床藥師深入臨床, 參與臨床治療, 結(jié)合患者的實(shí)際情況協(xié)助醫(yī)師制定個(gè)體化給藥方案。對(duì)于乙型病毒肝炎患者, 因合并其他疾病需運(yùn)用免疫抑制劑或化療藥物, 通過(guò)綜合評(píng)估患者狀況, 選擇合適抗病毒藥物, 積極開(kāi)展抗病毒治療。

乙型肝炎病毒再激活；免疫抑制劑；抗病毒治療

我國(guó)是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染高發(fā)區(qū),2006年全國(guó)乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明, 我國(guó)1～59歲一般人群乙型肝炎表面抗原(HBsAg)攜帶率為7.18%(約9300萬(wàn)人)［1］。其中, 部分患者基于其免疫狀態(tài)的改變, 最終誘發(fā)HBV再激活。臨床藥師參與1例HBV再激活患者的診療過(guò)程, 并通過(guò)文獻(xiàn)回顧性學(xué)習(xí), 對(duì)抗病毒藥物的選擇進(jìn)行分析?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 病例資料

1.1 主訴及現(xiàn)病史 患者男,41歲, 因“發(fā)現(xiàn)HBsAg陽(yáng)性10年, 蛋白尿1年余, 轉(zhuǎn)氨酶升高6 d”為主訴入院?；颊咴?0年前體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)乙型肝炎病毒標(biāo)志物HBsAg、抗-HBe、抗-HBc陽(yáng)性, 之后多次復(fù)查乙肝病毒脫氧核糖核酸(HBVDNA)、肝功能均正常, 考慮“HBsAg攜帶者”, 未治療。1年余前患者出現(xiàn)蛋白尿, 不伴血尿, 入院查尿蛋白定量1.67,2.68/24 h；腎穿刺提示為IgA腎病, 局灶階段性腎小球硬化；HBV-DNA<102copy/ml, 肝功能正常；給予甲潑尼龍片(美卓樂(lè))40 mg,1次/d, p.o., 嗎替麥考酚酯分散片(賽可平)0.5 g, b.i.d., p.o.治療, 未抗病毒治療。治療期間患者定期復(fù)查, 尿常規(guī)提示白蛋白+～++, 定量在2 g/24 h左右, 紅細(xì)胞陰性；肝功能提示谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)按酶(AST)逐漸升高, 膽紅素及白蛋白正常；4個(gè)月前患者曾測(cè)HBV-DNA>104copy/ml,服用拉米夫定2周后因HBV-DNA轉(zhuǎn)陰自行停藥。3個(gè)月前患者因感染帶狀皰疹病毒停用賽可平, 美卓樂(lè)減量至16 mg,1次/d, p.o.維持治療。6 d前患者自覺(jué)乏力、納差、右協(xié)不適,查肝功能ALT、AST分別為239、162 U/L, HBV-DNA3.47×104copy/ml。

1.2 入院后診治經(jīng)過(guò) 入院后查尿常規(guī)蛋白++, 乙肝標(biāo)志物HBsAg、抗-HBe、抗-HBc陽(yáng)性, HBV-DN.7×105copy/ml,肝功能示ALT、AST分別為233、193U/L, 堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-GT)分別為102、195 U/L。綜合臨床表現(xiàn)及體征, 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果, 診斷為“慢性乙型肝炎；腎小球腎炎, IgA腎病(CKD1期)”。給予復(fù)方甘草酸苷注射液(美能)、多烯磷脂酰膽堿注射液(易善復(fù))保肝治療, 恩替卡韋片(博路定)抗病毒治療, 繼續(xù)服用美卓樂(lè)16 mg,1次/d, po維持治療。治療8 d后復(fù)查ALT、AST分別為142、64 U/L后出院。囑患者出院后按時(shí)按量服藥,2周復(fù)查HBV-DNA、肝功能、尿常規(guī)等。

2 分析

2.1 HBV再激活的定義及診斷 HBV再激活是指慢性HBV感染患者合并腫瘤或其他疾病時(shí), 因接受細(xì)胞毒性或免疫抑制劑治療期間出現(xiàn)的HBV大量復(fù)制, 反跳增殖, 肝細(xì)胞感染, 停藥后局部免疫恢復(fù), 導(dǎo)致肝細(xì)胞連續(xù)性壞死及肝功能進(jìn)行性下降, 最終產(chǎn)生程度不一的損害, 輕者表現(xiàn)為肝炎癥狀, 重者出現(xiàn)暴發(fā)性肝衰竭死亡［2］。因此, HBV再激活的早期診斷和及時(shí)治療非常重要。免疫抑制劑應(yīng)用期間或之后出現(xiàn)HBV-DNA載量上升為使用前的10倍以上, 或HBV-DNA由使用前的陰性轉(zhuǎn)變?yōu)殛?yáng)性, 或HBV-DNA≥109copy/ml均可診斷為HBV再激活［3］。以HBV-DNA定量為監(jiān)測(cè)指標(biāo)可更早、更準(zhǔn)確的監(jiān)測(cè)到HBV活化。

2.2 HBV再激活的發(fā)生機(jī)制 有研究認(rèn)為, 免疫抑制劑的應(yīng)用可增加肝炎病毒的復(fù)制, HBV基因組中存在糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件, 可與激素受體結(jié)合, 增強(qiáng)HBV基因的轉(zhuǎn)錄水平,以致病毒復(fù)制增強(qiáng), 導(dǎo)致肝功能異常, HBeAg轉(zhuǎn)陽(yáng), HBVDNA滴度增加, 這些異常在糖皮質(zhì)激素治療早期即可發(fā)生。期使用中-大劑量(>7.5mg/d)類(lèi)固醇被認(rèn)為是HBV再激活的高危因素［4］。

2.3 HBV再激活的預(yù)防及治療 《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》中指出, 對(duì)于因其他疾病而接受化療和免疫抑制劑治療的HBsAg陽(yáng)性患者, 即使HBV DNA陰性和ALT水平正常, 也應(yīng)在治療前1周開(kāi)始服用抗病毒藥物, 化療和免疫抑制劑治療停止后應(yīng)根據(jù)患者病情決定抗病毒藥物的用時(shí)間。

3 討論

3.1 病例特點(diǎn) 患者為中年男性,10年前發(fā)現(xiàn)乙型肝炎病毒提示“小三陽(yáng)”, 查HBV-DNA、肝功能均正常, 未治療。1年前患者明確診斷為IgA腎病后服用免疫抑制劑治療, 未予抗病毒治療。治療過(guò)程中, 患者出現(xiàn)乏力、腹脹、納差等癥狀, 復(fù)查肝功能異常, HBV-DNA轉(zhuǎn)陽(yáng), 期間服用拉米夫定抗病毒治療2周后自行停藥, 之后肝功能異常進(jìn)行性加重。入院予以抗病毒、保肝治療后病情好轉(zhuǎn)。因此, 考慮該患者此次肝功能異常原因?yàn)椋孩倩颊呒韧倚透窝撞∈?0年,免疫抑制劑治療前未經(jīng)預(yù)防性抗病毒治療, 誘發(fā)HBV再激活, 損傷肝細(xì)胞；②患者免疫抑制劑減量后, 機(jī)體免疫力逐漸恢復(fù), T淋巴細(xì)胞攻擊被HBV感染的肝細(xì)胞, 造成肝細(xì)胞炎癥、壞死；③患者激素治療過(guò)程中曾服用拉米夫定治療2周, DNA即轉(zhuǎn)為陰性, 后自行停用, 誘發(fā)加重肝損傷。

3.2 治療藥物的選擇 針對(duì)該患者選擇合適的抗病毒藥物：①患者因IgA腎病需長(zhǎng)期服用激素治療(≥12個(gè)月), 拉米夫定在服用半年后易發(fā)生病毒變異而發(fā)生耐藥, 且該患者曾服用拉米夫定治療2周, 自行停藥。為避免治療中出現(xiàn)耐藥,誘發(fā)加重肝功能損傷, 暫不考慮應(yīng)用拉米夫定治療。②阿德福韋酯治療效果較溫和, 起效較慢, 且在大劑量用藥時(shí)腎毒性明顯, 考慮該患者有腎臟基礎(chǔ)疾病, 故不考慮應(yīng)用本品治療。③恩替卡韋首次治療第1年內(nèi)耐藥發(fā)生率為0, 治療效果優(yōu)于拉米夫定, 對(duì)于YMDD變異者將劑量提高至每日1 mg能有效抑制HBV DNA復(fù)制, 且起效迅速, 但本品價(jià)格較高。

與患者溝通后選擇恩替卡韋治療, 同時(shí)囑咐患者不可自行停藥, 待激素停用后, 評(píng)價(jià)患者情況后, 再?zèng)Q定停止抗病毒治療的時(shí)間。

腎炎合并慢性乙肝患者, 應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療風(fēng)險(xiǎn)大, 因此建議：①無(wú)論治療前HBV DNA是否復(fù)制表達(dá), 都應(yīng)邀請(qǐng)專(zhuān)科醫(yī)師進(jìn)行會(huì)診, 評(píng)估患者情況, 選擇合適藥物, 積極進(jìn)行抗病毒治療(建議提前1周開(kāi)始抗病毒治療)；②免疫抑制劑聯(lián)合抗病毒治療過(guò)程中, 嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝腎功能和HBV DNA, 提早發(fā)現(xiàn)HBV再激活, 減少肝臟損傷；③停用免疫抑制劑后, 仍應(yīng)持續(xù)抗病毒治療至少6個(gè)月以上,再根據(jù)患者情況考慮停藥。

［1］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).臨床肝膽病雜志,2011,27(1):1-16.

［2］ 范玲燕, 周智.免疫抑制狀態(tài)乙型肝炎病毒的再激活及預(yù)防.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志,2009,29(1):83-85.

［3］ 王蜀強(qiáng), 江南.免疫抑制劑致乙肝肝炎病毒再激活研究進(jìn)展.實(shí)用醫(yī)院臨床雜志,2010.7(3):106-108.

［4］ 胡俊華, 王朝暉, 沈平雁, 等.腎炎患者糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑應(yīng)用中乙肝病毒感染的處理. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2008, 9(11):984-987.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.11.126

2015-03-24］

450000 河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部