龐軍、程文立綜述，張鉦審校

泛素蛋白酶體通路及其與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊關(guān)聯(lián)研究進(jìn)展

龐軍、程文立綜述，張鉦審校

泛素蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）是細(xì)胞內(nèi)非溶酶體途徑蛋白降解通路,在生物體內(nèi)負(fù)責(zé)大多數(shù)細(xì)胞周期過程中蛋白降解及異常蛋白降解，可維持蛋白質(zhì)穩(wěn)定狀態(tài)、調(diào)節(jié)細(xì)胞程序性死亡、控制細(xì)胞周期、條件信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、介導(dǎo)受體內(nèi)吞、I型抗原加工呈遞和炎癥反應(yīng)等。當(dāng)前相關(guān)研究顯示，泛素蛋白酶體通路通過炎癥機(jī)制促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展。故本文就UPS的組成及其在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中作用的新進(jìn)展、前景做一綜述。

泛素蛋白酶體通路;動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制

泛素蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）是真核生物細(xì)胞內(nèi)高度保守的多肽，是三磷酸腺苷（ATP）依賴性的，細(xì)胞內(nèi)非溶酶體途徑蛋白降解通路，在生物體內(nèi)負(fù)責(zé)大多數(shù)細(xì)胞周期過程中的蛋白降解，包括凋亡，基因轉(zhuǎn)錄，細(xì)胞信號(hào)通路和溶酶體消化過程等[1]。同時(shí)，UPS可降解異常蛋白，如未折疊蛋白，受損蛋白，變異及錯(cuò)誤轉(zhuǎn)錄蛋白，故UPS對于維持細(xì)胞正常功能發(fā)揮著重要作用。先前研究顯示UPS能促進(jìn)心血管疾病發(fā)展[2]。本文簡短綜述當(dāng)前關(guān)于泛素蛋白酶體結(jié)構(gòu)和功能的研究，闡述泛素蛋白酶在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程中發(fā)揮的作用。

1 泛素蛋白酶體結(jié)構(gòu)及功能

泛素是廣泛分布在真核細(xì)胞中的小分子球狀蛋白質(zhì)體系，為高度保守結(jié)構(gòu)，占細(xì)胞蛋白總量的近1%。單個(gè)泛素分子由76個(gè)氨基酸組成，分子量8.5 KD。泛素分子折疊為球形，由5個(gè)B層形成一個(gè)腔，內(nèi)部a螺旋為對角線結(jié)構(gòu)，為泛素折疊、這個(gè)蛋白質(zhì)含有明顯疏水核心和大量氫鍵，故可維持泛素結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，防止在結(jié)合和降解過程中變性失活。泛素是由76個(gè)氨基酸組成的高度保守多肽，廣泛分布于各類細(xì)胞，與基質(zhì)蛋白酶相關(guān)[3，4]。分子量為8.45 KD，是一種非常小的球形蛋白，也是能量依賴性的泛素蛋白酶體的重要組分，常與其他蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用。泛素廣泛存在于所有真核組織細(xì)胞中，序列相當(dāng)保守，其氨基酸序列從昆蟲到人類基本相同。

泛素體系主要由泛素、泛素激活酶（E1）、泛素綴合酶（E2）、泛素連接酶（E3）及26S蛋白酶體組成[5]，其活性中心在26S蛋白酶體中。泛素降解細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的簡要過程如下：泛素被E1激活并連接到其半胱氨酸殘基上，然后通過轉(zhuǎn)酰基作用進(jìn)一步轉(zhuǎn)移到E2的半胱氨酸殘基上。泛素可以直接從E2轉(zhuǎn)移給底物蛋白形成泛素-蛋白復(fù)合物，或與E3蛋白復(fù)合物結(jié)合，多個(gè)泛素單元可形成多聚泛素鏈[6]。E4（UFD）與E3蛋白復(fù)合物結(jié)合，多個(gè)泛素單元可形成多聚泛素鏈。E4作用可能是與較短的泛素鏈結(jié)合促進(jìn)長泛素鏈的形成。泛素—蛋白復(fù)合物主要被26S蛋白酶識(shí)別降解，同時(shí)由泛素C端水解酶釋放泛素再循環(huán)利用[7]。

E1：為泛素與底物蛋白結(jié)合的第一個(gè)酶，通過其活性位點(diǎn)的半胱氨酸殘基與泛素的C末端形成高能硫酯鍵而激活泛素[8]，是細(xì)胞活性和生存所必須的酶。泛素綴合酶E2：為小分子蛋白質(zhì)，核心區(qū)域內(nèi)含有活性所需的半胱氨酸殘基[9]，可催化泛素與底物蛋白之間形成異肽鍵。E2介導(dǎo)的是泛素分子經(jīng)過轉(zhuǎn)硫醇反應(yīng)從E2半胱氨酸殘基轉(zhuǎn)移給E2活化的半胱氨酸位點(diǎn)。E2同時(shí)與E1及E3S連接，主要發(fā)揮轉(zhuǎn)運(yùn)泛素分子到靶蛋白上的作用[10，11]。泛素連接酶E3：E3決定底物的選擇，可催化泛素與底物結(jié)合，目前主要有3種類型E3s：含有HECT結(jié)構(gòu)域的E3s，含有環(huán)指狀結(jié)構(gòu)域或患有U-box結(jié)構(gòu)域的E3s。E4：一種能通過與較短的泛素鏈結(jié)合，而促進(jìn)長泛素鏈形成的蛋白質(zhì)。

26S蛋白酶體：是降解泛素化底物的一個(gè)ATP依賴型蛋白水解復(fù)合體，由20S核心蛋白酶（CP）和19S調(diào)節(jié)顆粒（RP）結(jié)構(gòu)組成[12]，主要作用是將胞質(zhì)內(nèi)蛋白質(zhì)裂解為短肽片段，此酶體功能可被蛋白酶體抑制劑抑制。20S 蛋白酶體含有類糜蛋白酶活性、類胰蛋白酶活性、谷氨酰水解酶活性、支鏈氨基酸肽酶活性、中性氨基酸切割活性等多種活性，可介導(dǎo)靶蛋白的水解。

泛素再循環(huán)酶：包括泛素C-末端水解酶（UCHs）、同工肽酶、去泛素化酶多種酶，能通過水解多聚泛素鏈和促進(jìn)泛素形成以維持游離泛素的濃度，同時(shí)可以調(diào)整錯(cuò)誤標(biāo)記的泛素，使其去泛素化，同時(shí)可將多聚泛素鏈從26S蛋白酶上分離以保證識(shí)別準(zhǔn)確度。

2 泛素蛋白酶體降解蛋白的步驟

多個(gè)泛素被激活、轉(zhuǎn)運(yùn)，分別通過E1、E2、E3連接于靶蛋白上，形成多聚泛素鏈，然后多聚泛素鏈標(biāo)簽的靶蛋白被26S蛋白酶體復(fù)合物識(shí)別和降解[13，14]。具體步驟如下：第一步：E1、E2、E3共同作用下，將泛肽C端羧基與底物蛋白賴氨酸殘基ε氨基形成異肽鍵[15]，后續(xù)泛肽以類似方式連接成串，完成底物蛋白多肽化標(biāo)記。第二步：26S 蛋白酶體兩

端的19S調(diào)節(jié)亞基識(shí)別、結(jié)合泛素的底物蛋白，在26S 蛋白酶體催化核心20S亞基的催化作用下，將蛋白酶水解為多肽，繼而多聚泛素鏈在泛素再循環(huán)酶作用下釋放出泛素以供重新利用，形成泛素的再循環(huán)途徑。歸納起來，就是：第一步，底物識(shí)別，識(shí)別底物的特殊降解信號(hào)；第二步，泛素與底物的共價(jià)連接，在ATP提供能量的同時(shí)，將多個(gè)泛素連接到底物上形成多聚泛素鏈；第三步，降解底物蛋白，釋放出游離泛素。

3 泛素蛋白酶體的功能及與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)聯(lián)

UPS的功能：對于細(xì)胞的生理功能方面起著非常重要的作用，UPS為細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解的主要途徑，UPS的功能狀態(tài)對于細(xì)胞的存活來說具有決定性作用，可通過泛素連接酶MDM-2抑制細(xì)胞凋亡轉(zhuǎn)錄因子p53的生理活性[16]，下調(diào)細(xì)胞周期抑制因子如周期素依賴激酶受體p21的表達(dá)，從而減少促細(xì)胞凋亡因子Bax的表達(dá)，故在炎癥、增殖和細(xì)胞凋亡等細(xì)胞重要病理生理過程中也可發(fā)揮重要作用。

UPS與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)聯(lián)：動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥病理過程，是在多種損傷危險(xiǎn)因素作用下導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)。損傷性刺激可在內(nèi)源性氧化應(yīng)激作用下加劇，通過脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、DNA的氧化修飾而引起血管壁結(jié)構(gòu)功能的改變。泛素蛋白酶體廣泛降解異常及短命的蛋白質(zhì)，調(diào)節(jié)機(jī)體穩(wěn)態(tài)，參與動(dòng)脈粥樣硬化多種病因?qū)W說的致病過程。動(dòng)脈粥樣硬化是由損傷刺激對動(dòng)脈壁造成的炎癥增殖反應(yīng)所致，核因子-kB（NF-kB）在核因子κB抑制蛋白（IkB）參與下介導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化—增殖反應(yīng)。從病理病變進(jìn)展角度，動(dòng)脈粥樣硬化分為脂紋期、進(jìn)展期，于動(dòng)脈粥樣硬化病變早期脂紋期，冠狀動(dòng)脈壁有大量泛素化蛋白聚集，蛋白體活性增強(qiáng)，于動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展期，損傷部位炎癥細(xì)胞浸潤，纖維斑塊形成。血管平滑肌細(xì)胞從收縮型向增殖型轉(zhuǎn)化。而這些動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)膜基底部，泛素蛋白酶相關(guān)蛋白表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定性增強(qiáng)，導(dǎo)致心血管事件發(fā)生概率增加。同時(shí)UPS還在巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞聚集方面發(fā)揮作用，可通過聚集的低密度脂蛋白誘導(dǎo)泛素蛋白表達(dá)增多，以降解低密度脂蛋白，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。故泛素蛋白酶與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病過程及進(jìn)展病理過程密切相關(guān)[17]。

動(dòng)脈粥樣硬化是損傷性刺激啟動(dòng)的炎性增殖反應(yīng)。內(nèi)皮細(xì)胞可產(chǎn)生NO，通過提高NF-kB的活性以拮抗動(dòng)脈粥樣硬化啟動(dòng)。研究表明，抑制UPS能上調(diào)NO合酶表達(dá)，促進(jìn)NO合成。在嚴(yán)重氧化應(yīng)激情況下，UPS在NF-kB的激活中起了關(guān)鍵作用。

血管平滑肌細(xì)胞增殖性病變是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展階段的主要特征。UPS可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞發(fā)生功能性改變，使其收縮功能降低[18]。UPS可促進(jìn)損傷區(qū)域新生血管內(nèi)膜形成，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡增加。

不穩(wěn)定性斑塊具有纖維帽薄、脂質(zhì)核心大、膠原產(chǎn)物少、膠原降解增加，與炎性細(xì)胞浸潤、血管細(xì)胞凋亡有關(guān)。T細(xì)胞是動(dòng)脈粥樣硬化的特征性炎癥成分，與斑塊進(jìn)展和破裂相關(guān)。T細(xì)胞激活增加UPS特性，增加腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）釋放，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞凋亡。炎性細(xì)胞因子增加了血管平滑肌細(xì)胞表面死亡受體Fas-CD95表達(dá)，啟動(dòng)外源性細(xì)胞凋亡途徑[19]。另一方面，UPS可降解短壽命促凋亡蛋白p52、Bax、p27，而在不穩(wěn)定的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中，由于氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）作用，導(dǎo)致UPS功能損傷而使促凋亡蛋白增多，使細(xì)胞周期停滯并凋亡。故UPS與不穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成與發(fā)展相關(guān)。

UPS可通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展過程中發(fā)揮作用：轉(zhuǎn)錄因子NF-kB是許多因素促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的共同通路[20]，低密度脂蛋白（LDL）、血管緊張素II（AngII）、長期高血糖、巨噬細(xì)胞、肺炎衣原體感染等都可以激活NF-kB，使下游的IL-1和細(xì)胞間黏附分子（ICAM-1）增加，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生。NF-kB的生物學(xué)效應(yīng)受到IkB的抑制，IkB在被26S降解的過程中釋放NF-kB啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄；蛋白酶體抑制劑MG132處理可抑制IkB的降解，從而抑制其激活和轉(zhuǎn)錄。由此可見，蛋白酶抑制劑可能上調(diào)IkB，阻斷NF-kB的激活及下游的炎癥反應(yīng)[21]。

泛素蛋白酶體可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、脂質(zhì)代謝、氧化損傷影響動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程：對細(xì)胞凋亡的影響：巨噬細(xì)胞脂蛋白誘導(dǎo)基因的mRNA明顯增高，這種細(xì)胞一般經(jīng)LDL處理，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡減少，泡沫化細(xì)胞增多。研究報(bào)道該蛋白類編碼蛋白與泛素結(jié)合酶中一款蛋白同源，加入蛋白酶抑制劑處理則可抑制該蛋白表達(dá)，提示泛素蛋白酶體通路可能在巨噬細(xì)胞凋亡、泡沫細(xì)胞形成中發(fā)揮作用。泛素蛋白酶體對脂質(zhì)代謝的影響：泛素蛋白酶體及蛋白酶體抑制劑可共同調(diào)節(jié)載脂蛋白影響脂質(zhì)代謝。載脂蛋白A（apoA）主要存在于血漿LDL中，可受蛋白酶體抑制劑乳胱素和蛋白酶體抑制劑ALLN調(diào)控，以抑制apoA降解并促進(jìn)它與脂質(zhì)的結(jié)合及分泌，增加血漿apoA的水平。蛋白酶體抑制劑ALLN及MG132都可延長細(xì)胞內(nèi)LDL受體相關(guān)蛋白類的的半衰期，增加其在細(xì)胞表面的表達(dá)，從而促進(jìn)脂質(zhì)清除，降低粥樣斑塊形成[19]。ApoB可組裝乳糜微粒及LDL，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)LDL清除的作用。蛋白酶體抑制劑可能抑制泛素化的apoB降解，上調(diào)apoB的表達(dá)。ApoE與動(dòng)脈粥樣硬化敏感性相關(guān)，泛素蛋白酶體可降解apoE，而蛋白酶體抑制劑如乳胱素可導(dǎo)致apoE聚集，降解速率減慢。泛素蛋白酶體與氧化損傷：氧化損傷可促使細(xì)胞可產(chǎn)生有害物質(zhì)，如NF-kB，若給予蛋白酶體抑制劑可抑制NF-kB活性[22]。

除上述途徑外，泛素蛋白酶體還可以通過其他機(jī)制調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化。用蛋白酶體抑制劑MG132處理牛肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞及人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC），內(nèi)皮型eNOS的mRNA及蛋白質(zhì)表達(dá)呈劑量依賴性增加。將大鼠頸總動(dòng)脈組織環(huán)和MG132共同培養(yǎng)，組織環(huán)呈內(nèi)皮細(xì)胞源性NO依賴式舒張，提示蛋白酶體抑制劑可能通過促進(jìn)eNOS的產(chǎn)生延緩血管重塑。

Versari等[23]對于患者動(dòng)脈硬化斑塊進(jìn)行了泛素的檢測，結(jié)果顯示，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中，當(dāng)泛素蛋白酶的活性受到抑制時(shí)，氧化應(yīng)激反應(yīng)加劇，該反應(yīng)尤其存在于有臨床癥狀的患者中。故提示泛素蛋白酶與斑塊穩(wěn)定性具有關(guān)聯(lián)。提示泛素是動(dòng)脈粥樣硬化過程的保護(hù)因素，可以通過降解氧化的及受損傷蛋白而抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。同時(shí)有報(bào)道稱在感染艾滋病患者中應(yīng)用蛋白酶抑制劑，可提高其動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)率[24]。

Sozen等[25]研究顯示，泛素蛋白酶可通過c-jun氨基末端激酶-1（JNK-1）磷酸化作用及蛋白激酶-1（AP-1）的作

用而調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的表達(dá)，從而減少動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。同時(shí)，相關(guān)研究顯示，高密度脂蛋白（HDL）在動(dòng)脈粥樣硬化中的保護(hù)作用是通過P2Y13受體的作用而完成的，而泛素在該受體的表達(dá)調(diào)節(jié)中發(fā)揮了重要作用[26,27]。

泛素抑制劑的相關(guān)研究也顯示了泛素蛋白酶在動(dòng)脈粥樣硬化方面發(fā)揮的作用。通過泛素抑制劑沉默動(dòng)脈粥樣硬化中NF-kB通路已在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物模型試驗(yàn)方面顯示了其對于相關(guān)疾病的治療前景。當(dāng)前許多新的研究關(guān)注方向不只將泛素蛋白酶抑制劑僅僅作為一種炎癥抑制因子，且將其作為潛在的藥物治療方法。因此，關(guān)于泛素蛋白酶和其抑制劑的研究將會(huì)為心血管疾病的治療提供新思路[28]。

綜上所述，泛素蛋白酶體是細(xì)胞內(nèi)ATP以來的蛋白質(zhì)選擇性降解的主要途徑，是真核細(xì)胞內(nèi)重要蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，除了參與細(xì)胞內(nèi)正常生理過程調(diào)控外，在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病進(jìn)程中也發(fā)揮重要作用。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，泛素蛋白酶體途徑會(huì)進(jìn)一步顯明，從而促進(jìn)人們對于泛素蛋白酶體的認(rèn)識(shí)和對于動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制的進(jìn)一步理解，從而對于疾病防治有著進(jìn)一步指導(dǎo)作用。

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2015-01-28）

（編輯：常文靜）

國家自然科學(xué)基金（81173420）

730000 甘肅省蘭州市，蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 心內(nèi)科（龐軍、張鉦）；中日友好醫(yī)院 心內(nèi)科（程文立）

龐軍 住院醫(yī)師 博士研究生 主要研究方向?yàn)樾难芗膊∨R床及科研 Email: feixudiandian@163.com 通訊作者：程文立 chengwenli2013@163.com

R54

A

1000-3614（2015）09-0913-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.09.021