竇夢(mèng)怡綜述，秦富忠、李保審校

缺氧誘導(dǎo)因子在心臟重構(gòu)和心力衰竭中的作用

竇夢(mèng)怡綜述，秦富忠、李保審校

缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)是參與缺氧轉(zhuǎn)錄反應(yīng)調(diào)控的主要轉(zhuǎn)錄因子。HIF-1在心血管生理和病理過(guò)程中起重要作用。HIF-1在生理或應(yīng)激狀態(tài)下對(duì)心肌細(xì)胞的大小，結(jié)構(gòu)和功能起著保護(hù)作用。在急性心肌缺血、缺血預(yù)適應(yīng)、缺血后適應(yīng)、缺血-再灌注、急性心肌梗死和壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)心肌肥厚中，HIF-1增加起保護(hù)作用；而在慢性心力衰竭過(guò)程中、HIF-1增加起惡化作用。HIF-1對(duì)心肌的作用與不同疾病或疾病的不同階段中HIF-1的激活程度、持續(xù)時(shí)間及靶基因有關(guān)。進(jìn)一步闡明HIF-1在這些疾病過(guò)程中的細(xì)胞和分子機(jī)理將為缺血性心臟病和壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌重構(gòu)和心力衰竭的防治提供新的途徑。

缺氧誘導(dǎo)因子，心肌細(xì)胞自噬，心肌細(xì)胞凋亡，心肌重構(gòu)，心力衰竭

近年來(lái)，心血管疾病已經(jīng)成為主要威脅中老年生命健康的疾病之一。心力衰竭是一種復(fù)雜的臨床癥狀群，是各種心臟病的終末階段。心力衰竭患病率逐年升高，冠心病、高血壓是心力衰竭兩大主要病因。心室重構(gòu)常繼發(fā)于高血壓、冠心病和心肌病等，在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起十分重要的作用。然而，導(dǎo)致心肌重構(gòu)的細(xì)胞和分子機(jī)制尚未完全闡明。研究表明，缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）是參與缺氧轉(zhuǎn)錄反應(yīng)調(diào)控的主要轉(zhuǎn)錄因子。當(dāng)缺氧時(shí)，HIF 的活化在觸發(fā)細(xì)胞保護(hù)和代謝調(diào)節(jié)中起著重要的作用。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，在缺血性心臟病和壓力超負(fù)荷所致心肌重構(gòu)和心力衰竭時(shí)HIF增加。然而，HIF在這些疾病中起保護(hù)還是惡化作用仍有爭(zhēng)議。本文重點(diǎn)闡述HIF在這些疾病病理過(guò)程中的作用及其細(xì)胞和分子機(jī)理。

1 HIF的結(jié)構(gòu)和活性調(diào)節(jié)

HIF是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的介導(dǎo)哺乳動(dòng)物細(xì)胞中缺氧反應(yīng)的一種核轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。根據(jù)結(jié)構(gòu)不同可分為3型，即HIF-1、HIF-2和HIF-3。 HIF-1 是由120 KD 的α亞基和91～94 KD的β 亞基組成的異源二聚體，及亞基在細(xì)胞中呈組成性表達(dá)。HIF-1的生理活性主要取決于α亞基的活性和表達(dá)。HIF-1α受氧含量的調(diào)節(jié)，編碼826個(gè)氨基酸。HIF-1α分子中存在氧依賴降解結(jié)構(gòu)域（ ODDD），是正常氧分壓下HIF-1降解的必要基因[1]。細(xì)胞內(nèi)氧濃度正常時(shí)，氧分壓敏感的脯氨酸羥化酶（ PHD）識(shí)別HIF-1α中ODDD區(qū)402或者564位氨基酸，將其羥化，使得林希氏蛋白（pVHL）結(jié)合識(shí)別，形成功能性E3泛素-蛋白酶鏈接復(fù)合物，進(jìn)行泛素依賴的蛋白酶解。在該降解途徑中，PHD 是起關(guān)鍵作用的酶。另一方面，對(duì)氧濃度敏感的缺氧誘導(dǎo)抑制因子（FIH）羥化HIF-1α，阻斷其介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄共激活因子（P300/CBP）的招募，從而抑制HIF-1活性。在缺氧條件下，PHD和HIF的羥化受阻，HIF-1α穩(wěn)定表達(dá)并活化，招募p300/CBP到缺氧反應(yīng)元件（HRE），誘導(dǎo)靶基因的表達(dá)。除了羥基化, 其他轉(zhuǎn)錄后修飾也影響HIF-1α的穩(wěn)定性。最近研究發(fā)現(xiàn), 在缺氧時(shí)誘導(dǎo)一種蛋白名為“含有RWD sumoylation 增強(qiáng)子”, 增強(qiáng)缺氧時(shí)HIF-1α的SUMO 蛋白質(zhì)修飾化, 促進(jìn)其穩(wěn)定和轉(zhuǎn)錄活性[2]。然而，也有其他的研究小組報(bào)道SUMO 修飾可負(fù)調(diào)控HIF-1α 的蛋白穩(wěn)定性[3]。

2 HIF-1在缺血性心臟病和心力衰竭中的作用

在正常氧濃度下，HIF-1α在人體中低表達(dá)，狀態(tài)極不穩(wěn)定，半衰期僅不到5 min，立刻通過(guò)ODDD介導(dǎo)的泛素蛋白酶體降解。在缺氧環(huán)境中，HIF-1α穩(wěn)定性增加，進(jìn)入細(xì)胞核與HIF-1β亞基組成HIF-1而發(fā)揮作用，其機(jī)制為通過(guò)HIF-1α表達(dá)及其促進(jìn)下游相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)來(lái)發(fā)揮效應(yīng)。HIF-1是調(diào)節(jié)缺氧的轉(zhuǎn)錄因子，在細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、生理學(xué)和疾病中起關(guān)鍵作用。HIF-1α介導(dǎo)的適應(yīng)性反應(yīng)包括紅細(xì)胞生成，血管生成和代謝適應(yīng)等。在心肌缺血時(shí)，HIF-1可通過(guò)多方面的途徑保護(hù)心肌細(xì)胞。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，缺血狀態(tài)下，HIF-1表達(dá)明顯增加[4]。在急性心肌缺血患者心肌中發(fā)現(xiàn)，HIF-1 基因表達(dá)顯著增加[5]。心臟特異性PHD基因敲除可誘導(dǎo)HIF表達(dá)，減輕急性心肌缺血損傷[6]。在心肌缺血后，HIF-1通過(guò)調(diào)控血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)而促進(jìn)心肌中血管的生成，對(duì)于心肌組織側(cè)支循環(huán)的建立有重要意義[5]。研究顯示，缺血預(yù)處理能夠增加HIF-1的表達(dá)，保護(hù)梗死后心肌細(xì)胞。同時(shí)，間斷缺氧同樣可以增加HIF-1的表達(dá)，從而增加目的蛋白VEGF的表達(dá)，改善心肌供血供氧，提高梗死區(qū)域心肌細(xì)胞的存活。在缺血后適應(yīng)中，HIF-1α和誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶（iNOS）的表達(dá)顯著上調(diào)，HIF-1α的表達(dá)和梗死面積呈直線負(fù)相關(guān)[1]。應(yīng)用HIF-1的活性誘導(dǎo)劑氯化鈷干預(yù)大鼠，顯示大鼠急性心肌梗死面積可明顯減少，VEGF蛋白表達(dá)明顯增加。PHD 抑制劑二甲氧乙二酰甘氨酸（DMOG）在常氧時(shí)能穩(wěn)定HIF-1α。在缺血前給予DMOG能

上調(diào)HIF-1α的表達(dá)。在缺血后適應(yīng)之前給予DMOG，HIF-1α和iNOS 的表達(dá)進(jìn)一步提高，DMOG 和缺血后適應(yīng)在上調(diào)HIF-1α具有疊加效應(yīng)[7]。在心肌缺血-再灌注時(shí)，HIF-1表達(dá)增加。HIF-1 及HIF-1依賴的基因如iNOS、血紅素氧合酶的激活可減輕心肌缺血-再灌注損傷。用RNA干擾技術(shù)敲除PHD使HIF-1激活，減輕缺血再灌注誘導(dǎo)的心肌炎癥反應(yīng)和損傷。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，心肌梗死后心肌組織HIF-1增加。在心肌梗死患者心肌中，HIF-1表達(dá)也增加[5]。PHD抑制劑（誘導(dǎo)HIF-1激活）抑制膠原合成， 減輕非梗死區(qū)心肌組織纖維化，減輕梗死后心肌重構(gòu)。 Bao等[8]在大鼠心肌梗死的研究中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，給予PHD抑制劑GSK360A 28天后，與安慰劑相比，GSK360A可預(yù)防左心室射血分?jǐn)?shù)的進(jìn)行性降低，左心室擴(kuò)大和肺重量的增加。另外，與安慰劑組相比，GSK360A 治療組，微血管密度增加兩倍，存活率也顯著增加。另?yè)?jù)報(bào)道，在心肌梗死后4周，心肌特異性HIF-1α過(guò)表達(dá)能減輕心肌梗死面積和心肌重構(gòu)，改善心功能。

盡管這些研究提示HIF-1表達(dá)增加能保護(hù)梗死后心肌，減輕梗死后心肌重構(gòu)和心功能的降低，但證據(jù)也表明心肌HIF-1的持續(xù)激活加重心肌重構(gòu)和心功能的降低。pVHL蛋白是負(fù)責(zé)含氧量正常時(shí)抑制HIF水平的E3 泛素連接酶的一個(gè)重要組分。Lei等[9]在心臟特異性pVHL基因敲除小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，HIF-1的表達(dá)是穩(wěn)定的，這些小鼠正常出生和成長(zhǎng)，在小鼠出生3個(gè)月，心功能仍然正常，而在5個(gè)月后發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)堆積，心肌纖維化，心肌重構(gòu)和心力衰竭。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，在pVHL基因敲除的小鼠中，HIF-1活性增強(qiáng)，能直接介導(dǎo)心肌收縮功能障礙，導(dǎo)致心肌病的發(fā)生，提示HIF-1的長(zhǎng)期存在對(duì)心臟有損害作用。Bekeredjian等[10]報(bào)道心臟特異性HIF-1過(guò)表達(dá)誘導(dǎo)心肌病，其機(jī)理與肌漿網(wǎng)鈣-ATP酶（SERCA）蛋白降低有關(guān)。最近，Moslehi等[11]的研究表明， 心臟特異性PHD2慢性失活導(dǎo)致擴(kuò)張性心肌病。Holscher等[12]研究也證實(shí)，與正常心肌相比， 在晚期心力衰竭患者心肌中的HIF表達(dá)增加1.5倍。 Holscher等研究還發(fā)現(xiàn)，在主動(dòng)脈縮窄誘導(dǎo)壓力超負(fù)荷小鼠模型上，HIF-1α過(guò)表達(dá)促進(jìn)心肌肥厚和心功能惡化。Bekeredjian等[10]用心臟特異性HIF-1α過(guò)表達(dá)小鼠的研究進(jìn)一步證實(shí)，增加HIF-1α能夠引起心肌收縮功能的降低。持續(xù)增加HIF-1α加重缺血性心臟病時(shí)心功能的降低，在慢性缺氧過(guò)程中，活性氧（ROS）的產(chǎn)生能促進(jìn)HIF-1的穩(wěn)定和表達(dá)增加。而HIF-1的增加，又促進(jìn)ROS的產(chǎn)生。進(jìn)一步提示HIF-1持續(xù)激活可能對(duì)細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生不利影響。

上述結(jié)果提示，在短暫心肌缺血，缺血預(yù)適應(yīng)，缺血后適應(yīng)，缺血-再灌注和急性心肌梗死中，HIF-1表達(dá)增加對(duì)心肌起保護(hù)作用。而HIF-1長(zhǎng)期穩(wěn)定激活，在慢性心力衰竭中起惡化作用。

3 HIF-1在壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)心肌肥厚和心力衰竭中的作用

Sano等[13]在胸主動(dòng)脈縮窄誘導(dǎo)壓力超負(fù)荷小鼠模型上發(fā)現(xiàn)，術(shù)后3～14 d，HIF-1α表達(dá)和HIF-1活性顯著增加、心肌細(xì)胞橫斷面的面積增加、VEGF表達(dá)增加。持續(xù)壓力超負(fù)荷引起的p53表達(dá)增加，抑制HIF-1的活性，進(jìn)而導(dǎo)致心臟血管生成障礙和心功能的降低，提示抑制HIF-1活性可促進(jìn)壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心功能降低。Fielitz等[14]的研究結(jié)果表明，在壓力超負(fù)荷致心肌肥厚的大鼠模型中，PHD抑制劑可減輕壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌重構(gòu)，改善心功能。Wei等[15]的研究結(jié)果進(jìn)一步表明HIF-1基因敲除加重壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌纖維化、心肌細(xì)胞肥大、心肌毛細(xì)血管密度降低和心肌細(xì)胞凋亡，促進(jìn)心力衰竭發(fā)生，提示HIF-1對(duì)壓力超負(fù)荷小鼠心臟起保護(hù)作用。然而，Holscher等[12]的研究表明心臟特異性HIF-1過(guò)表達(dá)加重壓力超負(fù)荷所致的心肌重構(gòu)和心力衰竭。他們?cè)谕砥谛牧λソ呋颊咝呐K中也發(fā)現(xiàn)HIF-1α表達(dá)增加，提示HIF-1α長(zhǎng)期慢性表達(dá)增加對(duì)心臟起惡化作用。

上述研究結(jié)果提示，預(yù)先誘導(dǎo)HIF過(guò)表達(dá)或主動(dòng)脈縮窄術(shù)后早期給予PHD抑制劑，HIF-1在壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)心肌肥厚中起保護(hù)作用。然而，在壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)心肌肥厚演變?yōu)樾牧λソ吆螅?HIF表達(dá)增加起惡化作用， 其機(jī)理尚未完全闡明。

4 HIF-1的作用機(jī)制

HIF-1的心肌保護(hù)作用機(jī)理：HIF-1對(duì)心肌的保護(hù)作用與其上調(diào)后所誘導(dǎo)的靶基因有關(guān)。HIF-1α在缺血預(yù)適應(yīng)中起的保護(hù)作用與促紅細(xì)胞生成素增加有關(guān)。HIF-1α過(guò)表達(dá)減輕缺血再灌注損傷，改善心功能，其心肌保護(hù)效應(yīng)與誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶增加有關(guān)。在急性心肌缺血再灌注損傷兔模型上，PHD抑制劑預(yù)處理可增加血紅素加氧酶，減少梗死面積，提示血紅素加氧酶作為HIF-1α靶基因介導(dǎo)心臟保護(hù)作用。Natarajan等[16]在糖尿病小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜕希琍HD2基因敲除誘導(dǎo)心臟脂聯(lián)素基因表達(dá)增加，提示HIF-1α的心肌保護(hù)作用與心臟脂聯(lián)素增加有關(guān)。HIF-1α的其它靶基因比如VEGF、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1（GLUT-1）、GLUT-4、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NFκB）和Bcl-2也參與心臟的保護(hù)作用[17]。此外，HIF-1通過(guò)靶基因包括糖酵解酶、乳酸脫氫酶、丙酮酸脫氫酶激酶、線粒體蛋白酶等，調(diào)節(jié)代謝保護(hù)心臟。

HIF-1與心肌細(xì)胞凋亡 ：心肌細(xì)胞凋亡在缺血性心臟病和壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌重構(gòu)和心力衰竭中起重要作用[18,19]。HIF-1α上調(diào)對(duì)心肌細(xì)胞的存活作用與其所誘導(dǎo)的靶基因有關(guān)。Robador等[20]研究發(fā)現(xiàn)，缺氧16～24 h誘導(dǎo)HIF-1α上調(diào)和心肌營(yíng)養(yǎng)素（ CT-1）表達(dá)增加， HIF-1α介導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)的CT-1表達(dá)增加； CT-1基因敲除加重缺氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡， 提示HIF-1α和CT-1在缺氧誘導(dǎo)的小鼠心肌細(xì)胞凋亡中起保護(hù)作用。HIF-1在缺氧條件下能激活促紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生，促紅細(xì)胞生成素通過(guò)Akt信號(hào)通路減輕缺氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡。促紅細(xì)胞生成素也可減輕多柔比星誘導(dǎo)的心肌病和心功能障礙，同時(shí)能通過(guò)PI3K-Akt途徑，降低含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3（caspase-3）的活性，減少心肌細(xì)胞的凋亡。在缺氧條件下，HIF-1誘導(dǎo)血紅素氧合酶-1表達(dá)[21]，直接參與細(xì)胞的保護(hù)和抗凋亡。HIF-1誘導(dǎo)VEGF增加，血管再生，減少因缺血缺氧引起的心肌細(xì)胞凋亡。

缺氧能引起心肌細(xì)胞凋亡，其程度和缺氧時(shí)間有關(guān)[20]。Malhotra 等[22]報(bào)道，在H9C2心肌細(xì)胞培養(yǎng)模型上，與對(duì)照組相比，HIF-1α基因敲除使缺氧誘導(dǎo)的caspase3活性降低55%和心肌細(xì)胞凋亡降低46%，HIF-1α過(guò)表達(dá)上調(diào)Bax蛋白表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，提示HIF-1α介導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡。Zhou等[23]在新生大鼠心肌細(xì)胞培養(yǎng)模型上的研究發(fā)現(xiàn)慢性缺氧24 h誘導(dǎo)HIF-1α和Bcl-2家族蛋白Bnip3表達(dá)增加和心肌細(xì)胞凋亡，HIF-1抑制劑3-（5’-羥甲基-2’-呋喃基）-1-苯甲基吲唑（YC-1） 減輕這些變化，

提示HIF-1α介導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，Bnip3也參與這個(gè)過(guò)程。Wang等[24]研究也表明，缺氧再給氧誘導(dǎo)HIF-1α和Bnip3基因和蛋白表達(dá)上調(diào)和心肌細(xì)胞凋亡，用RNA干預(yù)技術(shù)敲除HIF-1α減輕這些變化，提示HIF-1α介導(dǎo)缺氧再給氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡。最近，Diebold等[25]在肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞培養(yǎng)模型上發(fā)現(xiàn)HIF-1α過(guò)表達(dá)介導(dǎo)NADPH氧化酶4（Nox4）基因上調(diào)和ROS的形成，然而，在心肌細(xì)胞中，是否HIF-1α介導(dǎo)NOX4和ROS尚不清楚。

HIF-1α誘導(dǎo)或抑制心肌細(xì)胞凋亡仍存在分歧，這與不同疾病或疾病的不同階段中HIF-1α激活的程度，持續(xù)時(shí)間及靶基因有關(guān)。另外，細(xì)胞類(lèi)別和動(dòng)物種系也可能是因素之一。

HIF-1與心肌細(xì)胞自噬：在生理或輕度應(yīng)激狀態(tài)下，心肌細(xì)胞自噬在維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和心肌細(xì)胞大小，心臟結(jié)構(gòu)及功能方面起著重要作用。在心肌梗死后，心肌細(xì)胞自噬增加能改善心肌重構(gòu)和保護(hù)心功能。在壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)心肌肥厚時(shí)，心肌細(xì)胞自噬對(duì)心臟起保護(hù)作用；而在嚴(yán)重壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)心力衰竭或其他病因所致終末期心力衰竭時(shí)，心肌細(xì)胞自噬加重心肌重構(gòu)和惡化心功能[26]。在這些病理過(guò)程中，上調(diào)的HIF-1α與心肌細(xì)胞自噬的關(guān)系尚不清楚。

綜上所述，HIF-1在生理或應(yīng)激狀態(tài)下對(duì)心肌細(xì)胞的大小，結(jié)構(gòu)和功能起著保護(hù)作用。不同疾病或在疾病的不同階段HIF-1所起的作用存在分歧。在急性心肌缺血，缺血預(yù)適應(yīng)，缺血后適應(yīng)，缺血再灌注，急性心肌梗死和壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)心肌肥厚中HIF-1增加起保護(hù)作用，而在慢性心力衰竭過(guò)程中HIF-1增加起惡化作用。進(jìn)一步闡明HIF-1在這些疾病過(guò)程中的細(xì)胞和分子機(jī)理將為缺血性心臟病和壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌重構(gòu)和心力衰竭的防治提供新的途徑。

[1] Semenza GL. Hypoxia-inducible factor 1 and cardiovascular disease. Annu Rev Physiol, 2014, 76: 39-56 .

[2] Carbia-Nagashima A, Gerez J, Perez-Castro C, et al. RSUME, a small RWD-containing protein, enhances SUMO conjugation and stabilizes HIF-1alpha during hypoxia. Cell, 2007, 131: 309-323 .

[3] Cheng J, Kang X, Zhang S, et al. SUMO-specific protease 1 is essential for stabilization of HIF1alpha during hypoxia. Cell, 2007, 131: 584-595 .

[4] 劉燃, 孫林, 張戈. 人參皂苷 Rg1 對(duì)缺血再灌注損傷的保護(hù)機(jī)制研究進(jìn)展. 中國(guó)循環(huán)雜志, 2014, 29: 77-79.

[5] Lee SH, Wolf PL, Escudero R, et al. Early expression of angiogenesis factors in acute myocardial ischemia and infarction. N Engl J Med, 2000, 342: 626-633 .

[6] Holscher M, Silter M, Krull S, et al. Cardiomyocyte-specific prolyl-4-hydroxylase domain 2 knock out protects from acute myocardial ischemic injury. J Biol Chem, 2011, 286: 11185-11194 .

[7] Zhao HX, Wang XL, Wang YH, et al. Attenuation of myocardial injury by postconditioning: role of hypoxia inducible factor-1alpha. Basic Res Cardiol, 2010, 105: 109-118 .

[8] Bao W, Qin P, Needle S, et al. Chronic inhibition of hypoxia-inducible factor prolyl 4-hydroxylase improves ventricular performance, remodeling, and vascularity after myocardial infarction in the rat. J Cardiovasc Pharmacol, 2010, 56: 147-155 .

[9] Lei L, Mason S, Liu D, et al. Hypoxia-inducible factor-dependent degeneration, failure, and malignant transformation of the heart in the absence of the von Hippel-Lindau protein. Mol Cell Biol, 2008, 28: 3790-3803 .

[10] Bekeredjian R, Walton CB, MacCannell KA, et al. Conditional HIF-1alpha expression produces a reversible cardiomyopathy. PLoS One, 2010, 5: e11693 .

[11] Moslehi J, Minamishima YA, Shi J, et al. Loss of hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase activity in cardiomyocytes phenocopies ischemic cardiomyopathy. Circulation, 2010, 122: 1004-1016 .

[12] Holscher M, Schafer K, Krull S et al. Unfavourable consequences of chronic cardiac HIF-1alpha stabilization. Cardiovasc Res, 2012, 94: 77-86 .

[13] Sano M, Minamino T, Toko H et al. p53-induced inhibition of Hif-1 causes cardiac dysfunction during pressure overload. Nature, 2007, 446: 444-448 .

[14] Fielitz J, Philipp S, Herda LR et al. Inhibition of prolyl 4-hydroxylase prevents left ventricular remodelling in rats with thoracic aortic banding. Eur J Heart Fail, 2007, 9: 336-342 .

[15] Wei H, Bedja D, Koitabashi N et al. Endothelial expression of hypoxia-inducible factor 1 protects the murine heart and aorta from pressure overload by suppression of TGF-beta signaling. Proc Natl Acad Sci USA, 2012, 109: E841-E850 .

[16] Natarajan R, Salloum FN, Fisher BJ, et al. Hypoxia inducible factor-1 upregulates adiponectin in diabetic mouse hearts and attenuates postischemic injury. J Cardiovasc Pharmacol, 2008, 51: 178-187 .

[17] Adluri RS, Thirunavukkarasu M, Dunna NR et al. Disruption of hypoxia-inducible transcription factor-prolyl hydroxylase domain-1 (PHD-1-/-) attenuates ex vivo myocardial ischemia/reperfusion injury through hypoxia-inducible factor-1alpha transcription factor and its target genes in mice. Antioxid Redox Signal, 2011, 15: 1789-1797 .

[18] Li B, Tian J, Sun Y, et al. Activation of NADPH oxidase mediates increased endoplasmic reticulum stress and left ventricular remodeling after myocardial infarction in rabbits. Biochim Biophys Acta, 2015, 1852: 805-815 .

[19] 馮翔宇, 趙亮, 馮佩明, 李秀華. 曲美他嗪干預(yù)對(duì)心力衰竭大鼠心肌細(xì)胞線粒體超微結(jié)構(gòu)、心肌細(xì)胞凋亡及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3蛋白、細(xì)胞色素C蛋白表達(dá)的影響. 中國(guó)循環(huán)雜志, 2015, 30: 276-279.

[20] Robador PA, San JG, Rodriguez C, et al. HIF-1-mediated upregulation of cardiotrophin-1 is involved in the survival response of cardiomyocytes to hypoxia. Cardiovasc Res, 2011, 92: 247-255 .

[21] Cai Z, Manalo DJ, Wei G, et al. Hearts from rodents exposed to intermittent hypoxia or erythropoietin are protected against ischemiareperfusion injury. Circulation, 2003, 108: 79-85 .

[22] Malhotra R, Tyson DW, Rosevear HM, et al. Hypoxia-inducible factor-1alpha is a critical mediator of hypoxia induced apoptosis in cardiac H9c2 and kidney epithelial HK-2 cells. BMC Cardiovasc Disord, 2008, 8: 9 .

[23] Zhou YF, Zheng XW, Zhang GH, et al. The effect of hypoxia-inducible factor 1-alpha on hypoxia-induced apoptosis in primary neonatal rat ventricular myocytes. Cardiovasc J Afr, 2010, 21: 37-41 .

[24] Wang X, Ma S, Qi G. Effect of hypoxia-inducible factor 1-alpha on hypoxia/reoxygenation-induced apoptosis in primary neonatal rat cardiomyocytes. Biochem Biophys Res Commun, 2012, 417: 1227-1234 .

[25] Diebold I, Petry A, Hess J, et al. The NADPH oxidase subunit NOX4 is a new target gene of the hypoxia-inducible factor-1. Mol Biol Cell, 2010, 21: 2087-2096 .

[26] Lavandero S, Troncoso R, Rothermel BA, et al. Cardiovascular autophagy: concepts, controversies, and perspectives. Autophagy, 2013, 9: 1455-1466 .

2015-03-10）

（編輯：常文靜）

國(guó)家自然科學(xué)基金（81270307）

030001 山西省太原市，山西醫(yī)科大學(xué)（竇夢(mèng)怡），山西省心血管病醫(yī)院（秦富忠、李保）

竇夢(mèng)怡 碩士研究生 主要研究方向?yàn)樾难芗膊〉幕A(chǔ)和臨床 Email：348143371@qq.com 通訊作者：秦富忠 Email：sxcvh13@sina.com

李保 libaoxys@163.com

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