王文銳

（浙江省平湖市中醫(yī)院，浙江 平湖 314200）

·綜 述·

糖尿病心臟自主神經(jīng)病變中醫(yī)研究現(xiàn)狀*

王文銳

（浙江省平湖市中醫(yī)院，浙江 平湖 314200）

糖尿病 心臟自主神經(jīng)病變 中醫(yī)研究 綜述

糖尿病心臟自主神經(jīng)病變（DCAN）是由于支配心臟和血管的自主神經(jīng)纖維受損導(dǎo)致的心率控制和血管動(dòng)力學(xué)異常，是糖尿病常見(jiàn)并發(fā)癥之一，也是糖尿病各項(xiàng)并發(fā)癥中最嚴(yán)重且最容易被臨床忽視的病變。據(jù)估計(jì)約有2.5%～50.0%糖尿病患者伴有心臟自主神經(jīng)病變（CAN）［1］。CAN臨床表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)不耐受（運(yùn)動(dòng)時(shí)心率和血壓下降，冠狀動(dòng)脈輸出減少）、術(shù)間心血管不穩(wěn)定（手術(shù)過(guò)程易發(fā)生意外，部分個(gè)體存在嚴(yán)重低體溫、低血壓）、直立性低血壓、無(wú)痛性心肌缺血和心臟去神經(jīng)綜合征。心率變異性（HRV）即心搏間頻率變異，反映了自主神經(jīng)系統(tǒng)中交感與副交感神經(jīng)對(duì)竇房結(jié)頻率瞬時(shí)變化的調(diào)控，HRV變化是CAN的一個(gè)早期信號(hào)［2］。筆者分習(xí)近年文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，目前有關(guān)DCAN的中醫(yī)藥研究報(bào)道較少，茲就DCAN中醫(yī)研究現(xiàn)狀做一淺述。

1 病證分期研究

有學(xué)者認(rèn)為CAN屬消渴病兼證，稱之“消渴病心悸”。其基本病機(jī)以陰虛燥熱，氣陰不足為本。心陰不足則心陽(yáng)偏勝，虛火內(nèi)生，擾亂心神，故見(jiàn)心悸、怔忡、五心煩熱、失眠盜汗等陰虧內(nèi)熱之象，此證多見(jiàn)于CAN早期迷走神經(jīng)損傷期；隨之病情進(jìn)展，陰津虧耗，無(wú)以載氣，而致氣散氣耗。氣為血之帥，心氣不足，無(wú)以推動(dòng)血液正常運(yùn)行，血行遲滯，百脈失養(yǎng)，清竅失充，故見(jiàn)頭暈、心悸、乏力、自汗、視物發(fā)花，甚則暈倒，此證往往多見(jiàn)于CAN血壓調(diào)節(jié)反射弧損害期。據(jù)此，王小強(qiáng)等［3］將消渴病心悸分為兩型，一則氣陰不足，心陽(yáng)浮越；治宜益氣養(yǎng)陰，潛攝心陽(yáng)，方選生脈散加味。另則氣陽(yáng)不足，血行不暢，治宜益氣升陽(yáng)，行血化瘀，方選補(bǔ)中益氣湯加減。經(jīng)臨床驗(yàn)證辨病分期論治能明顯減輕患者癥狀，改善CAN臨床體征。張傳清等［4］則針對(duì)糖尿病中后期CAN患者臨證多表現(xiàn)出胸陽(yáng)不振，心絡(luò)（痰）瘀阻證型特點(diǎn)，報(bào)道以清熱活絡(luò)、益氣通陽(yáng)之安心方（黨參、淫羊藿、薤白、延胡索、酸棗仁、丹參、檀香、川芎、茯苓、黃連、麥冬）口服治療12周能明顯改善患者HRV頻域及時(shí)域指標(biāo)，改善患者心臟自主神經(jīng)功能狀態(tài)。

2 病證相關(guān)研究

戴躍龍等［5］通過(guò)觀察冠心病及糖尿病氣陰兩虛證兩組不同疾病相同證候患者自主神經(jīng)功能狀態(tài)間差異。分別收集氣陰兩虛證冠心病組61例和糖尿病組63例，另選同年齡段健康者66例為對(duì)照組，分析各組HRV時(shí)域及頻域指標(biāo)的變化情況，結(jié)果表明異病同證患者HRV時(shí)域指標(biāo)（SDNN、SDANN、rMSSD、HRVindex）、頻域指標(biāo)（總功率、極低頻、低頻、高頻）均低于對(duì)照組；冠心病組與糖尿病組HRV時(shí)域、頻域指標(biāo)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察結(jié)果提示氣陰兩虛證患者心臟自主神經(jīng)功能嚴(yán)重受損，相同證候群的冠心病及糖尿病患者HRV變化一致，符合中醫(yī)學(xué)“異病同治”理論。方朝暉等［6］通過(guò)對(duì)2000~2008年中醫(yī)臨床文獻(xiàn)的檢索，選出與中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合相關(guān)的糖尿病自主神經(jīng)病變的文獻(xiàn)并從證型出現(xiàn)頻率、病例等進(jìn)行整理歸類分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)DCAN與中醫(yī)學(xué)“消渴、心悸、眩暈、胸痹、便秘、泄瀉、痞滿”等諸多疾病相關(guān)，且出現(xiàn)頻率較多的專方如通心絡(luò)膠囊、參苓白術(shù)散合四神丸、消痞湯、復(fù)方參冬丸等可以佐證；而與前述疾病相關(guān)的主要證候依出現(xiàn)頻率依次為陰虛燥熱、氣陰兩虛、濕熱阻滯、脾腎陽(yáng)虛、肝氣郁滯、痰濕阻滯、腎陽(yáng)不足；臨床用藥頻率較高的依次為黃芪、白術(shù)、茯苓、人參、丹參、川芎、薏苡仁、麥冬等前8味藥物，提示中醫(yī)臨床針對(duì)DCAN常以益氣健脾、滋陰活血為主，主要針對(duì)氣陰兩虛血瘀之證。蘇麗雅等［7］應(yīng)用焦慮/抑郁自評(píng)量表，通過(guò)將氣郁質(zhì)亞量表評(píng)分與抑郁量表得分、自主神經(jīng)活性指數(shù)、交感/副交感比值分別做相關(guān)性分析，觀察結(jié)果提示氣郁質(zhì)亞量表評(píng)分與以上3個(gè)指標(biāo)均存在相關(guān)性，提示中醫(yī)氣郁質(zhì)可反映心理狀態(tài)的偏頗失衡，且氣郁體質(zhì)與其情緒狀態(tài)（抑郁狀態(tài)）、自主神經(jīng)系統(tǒng)之間存在相關(guān)性。情緒的改變會(huì)引起自主神經(jīng)系統(tǒng)的不同反應(yīng)。蘇麗雅［8］還進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn)氣郁質(zhì)者心臟自主神經(jīng)活性、交感和副交感神經(jīng)的平衡能力較差。

3 辨證分型研究

楊柳清等［9］將所收集的91例DCAN患者根據(jù)辨證分型分屬陰虛熱盛證18例、氣陰兩虛證23例、陰陽(yáng)兩虛證29例、血瘀脈絡(luò)證21例，旨在觀察各證型組臥立位血壓間差異，報(bào)道結(jié)果發(fā)現(xiàn)血瘀脈絡(luò)證組臥立血壓收縮壓差值與陰虛熱盛證組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；陰陽(yáng)兩虛證組臥立位血壓舒張壓差值與氣陰兩虛證及陰虛熱盛證組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；血瘀脈絡(luò)證組臥立血壓舒張壓差值與陰虛熱盛證組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。閻英杰等［10］則通過(guò)對(duì)陰虛內(nèi)熱、氣陰兩虛、氣陰兩虛兼瘀3組DCAN患者各30例及40例健康對(duì)照者的HRV指標(biāo)進(jìn)行了對(duì)比觀察和分析。結(jié)果表明陰虛內(nèi)熱、氣陰兩虛、氣陰兩虛兼瘀3組DAN患者HRV時(shí)域各項(xiàng)指標(biāo)均明顯較健康組低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中陰虛內(nèi)熱組降低最少，氣陰兩虛組次之，氣陰兩虛兼瘀組降低最為明顯，3組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；3組間頻域指標(biāo)比較，陰虛化熱證HF降低最少，LF升高最為明顯；氣陰兩虛證HF降低較陰虛內(nèi)熱明顯，LF升高次之，LF/HF較陰虛內(nèi)熱證增高；氣陰兩虛兼瘀證HF降低最之。提示隨著疾病證型的演變和發(fā)展，心臟自主神經(jīng)功能的受損會(huì)逐步加重。閻英杰［11］等根據(jù)DCAN患者心率快、心煩、口苦等癥狀兼以清熱，應(yīng)用益氣養(yǎng)陰、活血清熱功效之益心膠囊（由太子參30 g，麥冬9 g，五味子10 g，丹參15 g，檀香9 g，砂仁20 g，沙參15 g，葛根20 g，紅花10 g，苦參10 g，琥珀3 g組成，經(jīng)院內(nèi)制劑加工成膠囊，每粒相當(dāng)生藥2.5 g），每次4粒，每日3次，3個(gè)月為1個(gè)療程進(jìn)行療效觀察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)益心膠囊可明顯改善DCAN患者HRV時(shí)域及頻域指標(biāo)，改善7項(xiàng)傳統(tǒng)自主神經(jīng)功能檢查的計(jì)分及臨床癥狀。謝瑜等［12］依據(jù)氣陰兩虛、瘀血阻滯為DCAN的基本病機(jī)，在應(yīng)用西藥的基礎(chǔ)上加用益氣養(yǎng)陰、活血化瘀中藥。研究表明治療組總有效率為87.27%，對(duì)照組為65.45%，治療組總有效率顯著大于對(duì)照組；治療組治療后臥立血壓收縮壓差值、臥立血壓舒張壓差值、握力血壓、VaRI、臥立心率差、30/ 15比值明顯改善。觀察結(jié)果提示益氣養(yǎng)陰，活血化瘀中藥不僅可有效改善氣陰兩虛、血瘀阻滯證的DCAN患者臨床癥狀，而且可以有效改善其心臟自主神經(jīng)功能。王永［13］認(rèn)為糖尿病心臟自主神經(jīng)病變其因消渴病日久不愈，燥熱傷津，汗出傷陽(yáng)，衛(wèi)陽(yáng)不固，心陽(yáng)受損，強(qiáng)調(diào)其治療應(yīng)重視陽(yáng)氣的溫煦、推動(dòng)作用。桂甘龍牡湯出自《傷寒論》，原方具有溫通心陽(yáng)，潛鎮(zhèn)安神之功。王永通過(guò)治療前后心臟自主神經(jīng)積分比較，發(fā)現(xiàn)桂甘龍牡湯可以改善糖尿病心臟自主神經(jīng)的失衡，取得滿意臨床療效。

4 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

李曉等［14］通過(guò)注射鏈脲佐菌素（STZ）制作糖尿病大鼠模型成功后4周，經(jīng)隨機(jī)分組并予相應(yīng)藥物灌胃4周。采用Elisa法檢測(cè)右心房中酪氨酸羥化酶（TH）、乙酰膽堿酶轉(zhuǎn)移酶（CHAT）、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、生長(zhǎng)相關(guān)蛋白（GAP-43）、睫狀神經(jīng)生長(zhǎng)因子（CNTF）的含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)模型組右心房TH、TH/CHAT升高、CHAT下降，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子GAP-43、NGF升高、CNTF降低。桂枝湯灌胃組TH下降，CHAT升高，且TH/ CHAT降低，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子CNTF和GAP-43升高，NGF降低，且桂枝湯灌胃組升高CNTF和抑制NGF方面優(yōu)于彌可保組，提示桂枝湯有抑制糖尿病大鼠交感神經(jīng)的異常重構(gòu)、促進(jìn)心臟迷走神經(jīng)恢復(fù)的作用。

5 成藥干預(yù)研究

陳勇等［15］將69例DCAN患者隨機(jī)分為觀察組35例和對(duì)照組34例作隨機(jī)對(duì)照研究，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)治療的同時(shí)加服復(fù)方丹參滴丸，結(jié)果報(bào)道觀察組自主神經(jīng)癥狀有明顯改善且HRV各項(xiàng)指標(biāo)均較治療前顯著提高，提示復(fù)方丹參滴丸有助于改善DCAN患者臨床癥狀及HRV指標(biāo)的功能。姚紅衛(wèi)等［16］將48例DCAN患者予通心絡(luò)膠囊4粒，每日3次，聯(lián)合甲鈷胺片500 mg/次，每日3次，口服，療程2個(gè)月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組患者多汗、腹瀉、便秘、排尿障礙、直立性低血壓癥狀積分明顯減輕，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；HRV各指標(biāo)中LF及LF/HF降低，其余指標(biāo)均增高，觀察結(jié)果提示通心絡(luò)膠囊聯(lián)合甲鈷胺片可改善DCAN患者交感、迷走神經(jīng)的平衡失調(diào)。覃東紅等［17］對(duì)66例DCAN患者隨機(jī)分為治療和對(duì)照組各33例，治療組患者給予中藥針劑銀杏達(dá)莫聯(lián)合甲鈷胺靜注，每日1次，對(duì)照組則給予維生素B1針和維生素B12針肌注，每日1次，觀察周期為3周。結(jié)果報(bào)道治療組自主神經(jīng)病變癥狀明顯好轉(zhuǎn)，HRV各指標(biāo)較前改善，效果優(yōu)于對(duì)照組，故認(rèn)為銀杏達(dá)莫聯(lián)合甲鈷胺治療可以改善DCAN患者HRV的指標(biāo)。劉靜芹等［18］研究報(bào)道穩(wěn)心顆粒（主要由黨參、黃精、三七、琥珀、甘松等組成）提高HRV的作用與彌可保相同，且交感及迷走神經(jīng)張力有不同程度的提高，兩者平衡關(guān)系有明顯改善，提示穩(wěn)心顆粒具有較好的改善糖尿病自主神經(jīng)病變的作用，并且無(wú)明顯副反應(yīng)。李華波［19］通過(guò)在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用參松養(yǎng)心膠囊4粒，每日3次，口服，療程8周，觀察發(fā)現(xiàn)糖尿病性心肌?。―CM）患者服用參松養(yǎng)心膠囊治療后PNN50、rMSSD明顯改善，兩組患者治療后SDNN、SDANN、PNN50、rMSSD及QTd的變化值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示參松養(yǎng)心膠囊可明顯恢復(fù)心臟自主神經(jīng)功能紊亂，改善患者預(yù)后。韓文生等［20］根據(jù)糖尿病患者不僅存在氣陰兩虛的癥狀，并有心率快、心煩、口苦等表現(xiàn)，制定益氣養(yǎng)陰、清熱活血治法，精選主要由太子參、麥冬、五味子、丹參、檀香、砂仁、北沙參、葛根、紅花、苦參、琥珀等中藥加工成粉末組成益心膠囊，觀察結(jié)果發(fā)現(xiàn)益心膠囊能夠明顯改善患者臨床癥狀，降低血液黏稠度，改善微循環(huán)，進(jìn)而改善心臟自主神經(jīng)功能，調(diào)節(jié)交感、迷走神經(jīng)活性。

6 結(jié) 語(yǔ)

以往認(rèn)為，自主神經(jīng)病變是糖尿病晚期并發(fā)癥。隨著新技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，現(xiàn)已證實(shí)，在糖尿病早期甚至在糖尿病癥狀及體征出現(xiàn)之前患者已有心血管及其他系統(tǒng)的自主神經(jīng)功能異常［21］。由于DCAN早、中期階段患者癥狀多為隱匿，臨床診治重視不足，漏診或誤診率高，導(dǎo)致DCAN患者猝死危險(xiǎn)及實(shí)際病死率增加。DCAN屬消渴病兼證之一，由于患者主訴的癥狀及體征多變，中醫(yī)臨床辨病辨證時(shí)歸屬分類則多有不一。筆者通過(guò)分析近10余年國(guó)內(nèi)外有關(guān)DCAN的研究報(bào)道，盡管有涉及DCAN流行病的病證相關(guān)及具體疾病分期和辨證分型的研究，但報(bào)道大都樣本量太小，缺乏客觀性的中醫(yī)辨病辨證標(biāo)準(zhǔn)，具體有關(guān)DCAN的中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)化及演變規(guī)律的研究鮮有涉及，既有的相關(guān)研究亦有待進(jìn)一步規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)計(jì)及評(píng)價(jià)。而標(biāo)準(zhǔn)化的中醫(yī)證候，應(yīng)該由經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范且量化研究的癥狀、體征和客觀指標(biāo)構(gòu)成。癥狀體征量化和客觀指標(biāo)共同參與的綜合證候研究是證候?qū)嵸|(zhì)研究以及臨床療效評(píng)價(jià)的關(guān)鍵。基于前述，中醫(yī)臨床如何準(zhǔn)確把握DCAN證治規(guī)律，客觀識(shí)別具體病證特點(diǎn)，早期預(yù)知危重證候并實(shí)施具體干預(yù)措施，有效評(píng)價(jià)療程療效及防范醫(yī)療安全隱患是當(dāng)前亟需破解的難題，而通過(guò)應(yīng)用以術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化的相關(guān)要求制定DCAN患者證候采集及癥狀量化評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)DCAN對(duì)象進(jìn)行大樣本調(diào)查及臨床病史的采集，從中醫(yī)病、證、癥等證候要素入手，客觀標(biāo)準(zhǔn)量化分析DCAN患者不同階段中醫(yī)證候要素變化情況，初步掌握DCAN患者不同階段中醫(yī)證候演變規(guī)律是目前DCAN中醫(yī)證候?qū)W研究的方向。

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浙江省中醫(yī)藥科學(xué)研究項(xiàng)目（2014ZA109）