韋 燕（綜述） 趙善琳（審校）

（廣西醫(yī)科大學(xué)第八附屬醫(yī)院（貴港市人民醫(yī)院）腫瘤科，廣西 貴港 537100）

替莫唑胺應(yīng)用于腦轉(zhuǎn)移瘤的研究進(jìn)展

韋 燕（綜述） 趙善琳（審校）

（廣西醫(yī)科大學(xué)第八附屬醫(yī)院（貴港市人民醫(yī)院）腫瘤科，廣西 貴港 537100）

腦轉(zhuǎn)移性腫瘤是成人最常見(jiàn)的顱內(nèi)惡性腫瘤，治療手段有限，傳統(tǒng)的治療方法主要以放射治療為主。替莫唑胺是新一代的烷化劑，具有透過(guò)血腦屏障起到抗腫瘤的作用，在腦膠質(zhì)瘤的治療上應(yīng)用廣泛，療效確切。近年來(lái)嘗試在腦轉(zhuǎn)移性腫瘤上使用替莫唑胺治療亦得到肯定療效，替莫唑胺與其他化療藥物或放療聯(lián)合可能有助于控制腫瘤，使患者得到生存獲益。本文就國(guó)內(nèi)外使用替莫唑胺治療腦轉(zhuǎn)移瘤的現(xiàn)狀進(jìn)展進(jìn)行綜述。

替莫唑胺；腦轉(zhuǎn)移瘤；療效

腦轉(zhuǎn)移瘤是成人最常見(jiàn)的顱內(nèi)惡性腫瘤，隨著影像技術(shù)及腫瘤治療手段改進(jìn)、新藥不斷研發(fā)，惡性腫瘤的療效提高和生存期的延長(zhǎng)，腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生率也隨之提高。目前腦轉(zhuǎn)移瘤的治療主要根據(jù)顱內(nèi)病灶部位、數(shù)目、組織來(lái)源、原發(fā)灶的控制程度、患者的一般情況決定。患者診斷腦轉(zhuǎn)移瘤時(shí)，原發(fā)腫瘤多數(shù)處于未控狀態(tài)，且腦轉(zhuǎn)移病灶常呈現(xiàn)多發(fā)性，少數(shù)具備手術(shù)指證，治療手段主要以姑息放射治療為主，輔以對(duì)癥支持治療。由于血腦屏障（blood brain barrier，BBB）的存在，許多常用的化療藥物難以在顱內(nèi)血管達(dá)到有效濃度，相對(duì)于顱外的轉(zhuǎn)移病灶，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤對(duì)一般的化療藥物反應(yīng)差，且顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶對(duì)患者的生存質(zhì)量影響更大。替莫唑胺（temozolomide，TMZ）作為新一代烷化劑，有著獨(dú)特的藥理學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，可透過(guò)血腦屏障，作用于顱內(nèi)腫瘤細(xì)胞，對(duì)腦轉(zhuǎn)移病灶有著一定的控制作用。替莫唑胺應(yīng)用于腦轉(zhuǎn)移瘤的治療，成為近年來(lái)研究熱點(diǎn)之一。

1　替莫唑胺的作用機(jī)制及藥代動(dòng)力學(xué)

替莫唑胺是新一代烷化劑-咪唑四嗪類衍生物，作為前體藥物，不經(jīng)肝臟代謝，在生理PH條件下，自發(fā)地迅速水解為烷基化（甲基化）的活性片段-甲基肼。烷基化主要發(fā)生在DNA鳥(niǎo)嘌呤的O6、N7和N3位點(diǎn)，形成06-meG（5%）、N7-meG（＞70%）、N3-meA（7%）。主要通過(guò)DNA甲基化和錯(cuò)配修復(fù)失敗發(fā)揮細(xì)胞毒性作用。替莫唑胺還能與腫瘤細(xì)胞的核酸、蛋白質(zhì)及肽親核區(qū)發(fā)生作用，殺滅處于各個(gè)分裂周期的腫瘤細(xì)胞。替莫唑胺是小分子脂溶性藥物，口服吸收迅速、完全，易透過(guò)血腦屏障（blood brain barrier，BBB）。臨床研究表明其口服生物利用度達(dá)100%，進(jìn)食可減少近9%。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示［1］靜脈用藥結(jié)束后血漿中藥物濃度和腦脊液中藥物濃度分別在在用藥結(jié)束后0.5 h、2.5 h達(dá)到峰值，腦脊液/血漿濃度比為（0.33±0.06），表明替莫唑胺能快速通過(guò)BBB，在腦內(nèi)可達(dá)到治療腫瘤的有效治療濃度。替莫唑胺在治療劑量范圍內(nèi)呈線性藥代動(dòng)力學(xué)，在體內(nèi)消除迅速，無(wú)劑量限制和累積的血液學(xué)毒性，且與人血漿蛋白結(jié)合率僅為15%左右，因此與其他藥物的相互作用發(fā)生率低。上述藥理學(xué)特性使其成為治療腦轉(zhuǎn)移瘤的理想藥物。

2　替莫唑胺治療腦轉(zhuǎn)移瘤

2.1替莫唑胺單藥治療：幾項(xiàng)臨床隨機(jī)試驗(yàn)曾報(bào)道替莫唑胺用于治療初治或復(fù)發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤的中位生存期可延長(zhǎng)至6個(gè)月左右，有效改善患者的神經(jīng)功能癥狀，但疾病控制率仍較低，治療中出現(xiàn)病變進(jìn)展率高。國(guó)外最新的報(bào)道Siena［2］的一項(xiàng)前瞻性多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)按原發(fā)腫瘤的類別不同，將157例不宜手術(shù)或放射外科治療的腦轉(zhuǎn)移瘤患者分為3組（黑色素瘤53例、非小細(xì)胞肺癌53例、乳腺癌51例），每組患者隨機(jī)采用A或B方案（A：替莫唑胺150 mg/（m2·d），d1～d7，d15～d21/28 d；B：替莫唑胺150 mg/（m2·d），d1～d7，d15～d21/35 d）。結(jié)果顯示：總體疾病控制率26%，其中黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌的疾病控制率分別為32%、26%（2%CR）、20%，黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌中位生存時(shí)間為100 d和172 d，提示腫瘤的病理類型不同對(duì)替莫唑胺化療的敏感性可能存在差異，原因可能與腫瘤的異質(zhì)性有關(guān)，不同類型原發(fā)病灶的腫瘤，其轉(zhuǎn)移瘤的生物特性都有可能與原發(fā)灶存在差異，而顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶相對(duì)于顱外的轉(zhuǎn)移病灶，所呈現(xiàn)出來(lái)的差異程度更為明顯。黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌的腦轉(zhuǎn)移疾病控制率較高，在延長(zhǎng)生存期方面顯現(xiàn)較好的前景?；熤芷诘拈L(zhǎng)短（28 d或35 d）對(duì)這三種疾病的控制率和神經(jīng)系統(tǒng)的中位無(wú)進(jìn)展生存期影響不大。不足之處為該研究中乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者臨床數(shù)據(jù)不詳，不能評(píng)估其中位生存期。

2.2替莫唑胺聯(lián)合其他藥物：一些研究者嘗試使用替莫唑胺聯(lián)合其他細(xì)胞毒性藥物以提高治療效果。Christodoulou等［3］觀察了32例替莫唑胺聯(lián)合順鉑［替莫唑胺：150～200mg/（m2·d），d1～d5/28 d，順鉑：75 mg/（m2·d），d1/28 d］治療腦轉(zhuǎn)移瘤療效，結(jié)果顯示：疾病控制率47.2%，疾病進(jìn)展時(shí)間2.9個(gè)月，中位生存期為5.5個(gè)月，3級(jí)以上不良反應(yīng)＜10%。亞組分析提示非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者反應(yīng)率較高。順鉑可能通過(guò)抑制基因轉(zhuǎn)錄降低烷基鳥(niǎo)嘌呤-DNA烷基轉(zhuǎn)移酶（alkylguanine-DNA alkltransferase，AGT）活性，延緩替莫唑胺導(dǎo)致的修復(fù)蛋白失活的恢復(fù)，提高聯(lián)合作用。Fabio等［4］觀察38例長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合大劑量替莫唑胺治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展的腦轉(zhuǎn)移瘤，結(jié)果顯示：無(wú)病進(jìn)展期1.9個(gè)月，中位生存期5個(gè)月，較以往單藥標(biāo)準(zhǔn)劑量替莫唑胺的治療效果無(wú)明顯改善。上述研究顯示替莫唑胺聯(lián)合其他化療藥物治療腦轉(zhuǎn)移瘤安全有效，耐受性較好，但局控率和中位生存期無(wú)明顯改善，對(duì)部分病理類型（如非小細(xì)胞肺癌）患者有潛在獲益，仍需進(jìn)一步深入研究。

2.3替莫唑胺聯(lián)合放療：理論上腦轉(zhuǎn)移瘤和其他部位的惡性轉(zhuǎn)移瘤對(duì)化療有相似的敏感性，而臨床上腦轉(zhuǎn)移瘤表現(xiàn)出對(duì)化療藥物抗拒的原因，除了腫瘤的異質(zhì)性之外，血腦屏障的存在也是重要的原因之一。腦轉(zhuǎn)移瘤在進(jìn)行全腦放療后，50%以上的患者能減輕癥狀，但是，受限于正常腦組織的耐受劑量，特別是當(dāng)腦轉(zhuǎn)移病灶靠近腦干等重要部位時(shí)，考慮到危及器官的放射損傷，實(shí)行放療時(shí)往往達(dá)不到所需劑量，影響了疾病的控制率。腦轉(zhuǎn)移瘤對(duì)血腦屏障有一定破壞，而放射線作用于腦組織時(shí)，可進(jìn)一步導(dǎo)致血腦屏障功能下降甚至喪失，使顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的血藥濃度達(dá)到較高水平。替莫唑胺可有效透過(guò)血腦屏障，因此替莫唑胺聯(lián)合全腦放療有進(jìn)一步提高療效的可能，成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。Gamboa-Vignolle等［5］報(bào)道了28例替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤的療效，隨訪至140 d時(shí)，放療聯(lián)合替莫唑胺組有96.4%的患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀得到改善或消失（單純放療組70.4%，P=0.012），客觀緩解率為78.6%（對(duì)照組為48.1%，P=0.005），表明聯(lián)合治療方案較單純?nèi)X放療，提高了反應(yīng)率，明顯改善患者生存質(zhì)量。Schild等［6］對(duì)比了替莫唑胺聯(lián)合全腦放療與單純放療治療黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的療效，聯(lián)合治療的中位生存期為4.3個(gè)月（單純放療3.8個(gè)月，P=0.5），結(jié)果表明接受替莫唑胺同步放療者有生存獲益趨勢(shì)。在非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤方面，研究顯示替莫唑胺化療同步放療客觀緩解率達(dá)到37.5%，中位生存期為8個(gè)月，患者耐受良好［7］。研究報(bào)道的各項(xiàng)指標(biāo)各異，可能與納入研究的病種不同有關(guān)。Meng［8］就國(guó)外替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了Meta分析，納入9個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共1582例患者，結(jié)果表明替莫唑胺聯(lián)合放療的客觀緩解率較單純放療在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異（P=0.009）；而6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月的生存率以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的病死率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Minniti［9］的一項(xiàng)有關(guān)替莫唑胺聯(lián)合放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤的研究得到聯(lián)合治療能顯著改善患者的神經(jīng)癥狀，且無(wú)嚴(yán)重的毒性反應(yīng)發(fā)生。表明替莫唑胺聯(lián)合全腦放療有較高的客觀緩解率，且可能有助于改善患者的神經(jīng)功能。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)有關(guān)替莫唑胺聯(lián)合放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床研究［10］和薈萃分析［11］亦顯示有助于提高患者近期療效。

替莫唑胺聯(lián)合放療同時(shí)也伴隨著輕到中度不良反應(yīng)的發(fā)生。一項(xiàng)替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的薈萃分析顯示，放療聯(lián)合替莫唑胺組的客觀緩解率是放療組的1.55倍（P=0.003），同時(shí)血液學(xué)不良反應(yīng)（3～4度骨髓抑制）的發(fā)生率是單放組的2.47倍（P=0.008），兩組胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)（P=0.14），未觀察到肝腎功能的損傷，骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療后均能得到控制，提示替莫唑胺聯(lián)合全腦放療有效地改善了客觀緩解率，但同時(shí)也增加了血液學(xué)不良反應(yīng)［12］。上述研究表明替莫唑胺聯(lián)合全腦放療在提高客觀緩解率和改善神經(jīng)系統(tǒng)功能方面具有優(yōu)勢(shì)，同時(shí)增加了血液學(xué)不良反應(yīng)，在延長(zhǎng)生存期方面的作用仍存在爭(zhēng)議，在使用替莫唑胺聯(lián)合同步放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤時(shí)，需定時(shí)復(fù)查和防治，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

報(bào)道提出放射線具有增加血腦屏障通透性的作用，全腦照射30 Gy后血腦屏障通透性達(dá)最高，提示全腦常規(guī)照射30 Gy后可能為最佳化療時(shí)機(jī)［13］。此外，增加替莫唑胺治療時(shí)間或累計(jì)劑量有望減少AGT介導(dǎo)的DNA的修復(fù)，從而增強(qiáng)替莫唑胺的抗腫瘤活性。因此替莫唑胺聯(lián)合全腦放療后序貫替莫唑胺輔助化療理論上有進(jìn)一步提高療效的可能。研究表明使用替莫唑胺同步放化療后序貫6周期輔助化療［替莫唑胺：150～200 mg/（m2·d），d1～5/28 d］，中位生存期為12～13個(gè)月，患者生存質(zhì)量可獲得顯著提高（P＜0.0001）［14-15］。同樣，楊妤等［16］報(bào)道替莫唑胺聯(lián)合全腦放療后序貫6周期輔助化療治療肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的近期治療有效率90.6%，其中完全緩解率28.1%（9/32），部分緩解率62.5%（20/32），中位總生存時(shí)間為9.2個(gè)月，中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間為6個(gè)月，1年生存率21%。Tom Mikkelsen等［17］在一項(xiàng)前瞻性研究中，探討了替莫唑胺聯(lián)合全腦放療的最大適宜劑量為95 mg/m2，患者的平均中位生存期僅為4.1個(gè)月，與傳統(tǒng)化療劑量（75 mg/m2）相比，增加用藥劑量未能有效延長(zhǎng)患者生存期。上述研究提示增加用藥劑量或者替莫唑胺聯(lián)合全腦放療后序貫輔助化療可顯著改善生活質(zhì)量且近期有效率高，而是否有效地延長(zhǎng)患者生存時(shí)間仍有待進(jìn)一步的研究。

3　替莫唑胺耐藥性研究及解決策略

腫瘤細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥是造成腦轉(zhuǎn)移瘤化療失敗的主要原因之一。目前研究替莫唑胺耐藥機(jī)制主要為甲基鳥(niǎo)嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（methyl guanine methyl transferase，MGMT）的表達(dá)。MGMT作為一種DNA修復(fù)蛋白，能將06-meG上的烷基加合物移除到AGT活性部位，即第145位的半胱氨酸殘基上，使細(xì)胞DNA得到修復(fù)，成為腫瘤耐受烷化劑藥物的主要原因。另外，錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair，MMR）和堿基切除修復(fù)（base excision repair，BER）亦是腫瘤細(xì)胞對(duì)替莫唑胺耐藥的機(jī)制。MMR蛋白具有識(shí)別DNA損傷并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的功能，一方面能消除突變細(xì)胞繼續(xù)生長(zhǎng)形成癌細(xì)胞，另一方面，細(xì)胞MMR的功能完整性影響著細(xì)胞對(duì)一些抗腫瘤藥物的敏感性，MMR蛋白缺失的腫瘤細(xì)胞易出現(xiàn)對(duì)替莫唑胺耐受性。BER途徑是去除氧化，甲基化堿基和修復(fù)DNA單鏈斷裂的最主要途徑，對(duì)維持基因組的穩(wěn)定及抑制腫瘤發(fā)生等生理過(guò)程有重要作用。目前研究和應(yīng)用降低替莫唑胺耐藥性的方法主要有：①改進(jìn)替莫唑胺治療方案或應(yīng)用AGT抑制劑以消耗AGT［14，15，18］；②聯(lián)合應(yīng)用MGMT抑制劑06-（4-bromothenyl）guanine （Lomeguatrib，PaTrin-2），除直接抑制MGMT蛋白的活性外，還可作為06-meG的替代物消耗MGMT［19-20］；③開(kāi)發(fā)不被MGMT修復(fù)的替莫唑胺類似物，Stevens等［17］已合成相關(guān)的類似物并證實(shí)了此類化合物不被MGMT修復(fù)，這類化合物在進(jìn)一步的臨床前研究；④聯(lián)合應(yīng)用BER抑制劑。大量的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)［21-22］報(bào)道抑制BER通路中的關(guān)鍵酶PARP可以增加替莫唑胺的細(xì)胞毒作用，特別對(duì)06-meG被MGMT修復(fù)或MMR耐受的腫瘤細(xì)胞作用更強(qiáng)。

4　展 望

替莫唑胺單藥、聯(lián)合用藥或聯(lián)合放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤已逐漸廣泛應(yīng)用于臨床，有較高的客觀緩解率，改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，在一定程度上延長(zhǎng)患者生存期和提高生存質(zhì)量，無(wú)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，患者多大可以耐受。腦轉(zhuǎn)移瘤異質(zhì)性大，不同原發(fā)灶的轉(zhuǎn)移瘤對(duì)各種治療的反應(yīng)存在差異，另外，患者的年齡，KPS評(píng)分，轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目以及是否存在顱外轉(zhuǎn)移，均影響的患者的治療效果，個(gè)體化綜合治療尤為重要。臨床中慎重選擇可能的獲益人群，以確保患者在疾病狀態(tài)、功能狀態(tài)中獲得最佳治療效果。優(yōu)化替莫唑胺的劑量時(shí)間表、與放射治療聯(lián)合治療模式、尋找更多有效地減少耐藥或解決耐藥問(wèn)題的策略，延長(zhǎng)腦轉(zhuǎn)移瘤患者的生存期，改善生活質(zhì)量，有可能成為今后研究熱點(diǎn)之一。

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Research-progression of Temozolomide in Brain Metastasis

WEI Yan， ZHAO Shan-lin
（Department of Medical Oncology， the Eighth Affiliated Hospital of Guangxi Medical University， Guangxi Guigang People′s Hospital， Guigang 537100， China）

Brain metastases are most common intracranial malignant tumors in adults， with the progress of tumor treatment means， the better curative effect of malignant tumor and the longer survival time， the incidence of brain metastases increase. That will be serious impact on quality of life. Treatment of brain metastases is limited， radiation therapy is the traditional one. As a new generation of alkylating agent temozolomide， which show antitumor effects by through the blood-brain barrier， widely used in the treatment of glioma. In recent years attempts to using temozolomide therapy metastatic cancer also effective. This paper summarize using temozolomide in the treatment of brain metastases.

Temozolomide； Brain metastasis； Efficacy

R739.41

A

1671-8194（2015）26-0041-03

廣西貴港市科學(xué)研究與技術(shù)開(kāi)發(fā)計(jì)劃（合同項(xiàng)目：貴科攻1305016）