姚慧娟 姚慧敏 李莉霞 李方 卜書紅

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院藥學(xué)部，上海200092；

2.通化師范學(xué)院吉林省長白山藥用植物研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，吉林通化134002

丹參多酚酸鹽對2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能和血清抗氧化酶活性水平的影響

姚慧娟1姚慧敏2李莉霞1李方1卜書紅1

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院藥學(xué)部，上海200092；

2.通化師范學(xué)院吉林省長白山藥用植物研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，吉林通化134002

目的探討丹參多酚酸鹽對2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能和血清抗氧化酶活性水平的影響。方法選擇2013年5～7月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院2型糖尿病患者30例，將其分為常規(guī)治療組和丹參多酚酸鹽給藥組，每組各15例，常規(guī)治療組給予相應(yīng)的糖尿病飲食控制，給藥組在常規(guī)治療組基礎(chǔ)上加用丹參多酚酸鹽注射液治療14 d。分別測定治療前后患者的胰島β細(xì)胞功能如空腹血糖、餐后2 h血糖、C肽、餐后2 h C肽、糖化血紅蛋白等指標(biāo)和血清抗氧化酶如超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性水平和脂質(zhì)代謝產(chǎn)物丙二醛（MDA）含量的變化，并對所測各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行組間和組內(nèi)結(jié)果的比較。結(jié)果組間結(jié)果比較顯示，兩組患者治療前后的胰島β細(xì)胞功能改善不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但治療后給藥組的抗氧化酶SOD、GSH-Px的活性水平較常規(guī)治療組有顯著升高，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），脂質(zhì)代謝產(chǎn)物MDA的含量較常規(guī)治療組低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。組內(nèi)結(jié)果比較顯示，兩組患者給藥后的胰島β細(xì)胞功能較給藥前均有所改善，其中空腹血糖、餐后2 h血糖和糖化血紅蛋白等指標(biāo)水平改善明顯，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），同時(shí)兩組治療前后的抗氧化酶SOD、GSH-Px的活性水平和脂質(zhì)代謝產(chǎn)物MDA的含量差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)論丹參多酚酸鹽對2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能的改善作用不明顯，但可增加患者體內(nèi)血清中的抗氧化酶SOD、GSH-Px活性水平，并降低脂質(zhì)代謝產(chǎn)物MDA的含量，從而發(fā)揮一定的抗氧化作用機(jī)制。

丹參多酚酸鹽；2型糖尿??；胰島β細(xì)胞；抗氧化酶活性

2型糖尿病是一種復(fù)雜的多基因遺傳性疾病，發(fā)病原因與多種因素包括飲食結(jié)構(gòu)、運(yùn)動(dòng)量減少、肥胖和老齡等有關(guān)，但其根本原因在于胰島β細(xì)胞損傷引起的胰島素分泌缺乏和胰島素抵抗等［1］。文獻(xiàn)研究表明當(dāng)體內(nèi)抗氧化防御系統(tǒng)包括超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）等水平較低時(shí)，過剩的活性氧和氧化應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能損傷；同時(shí)氧化應(yīng)激通過激發(fā)細(xì)胞內(nèi)的炎癥信號傳導(dǎo)途徑，干擾胰島素與其受體結(jié)合后的信號傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致胰島素抵抗［2］。有臨床研究證明2型糖尿病患者長期口服維生素C或維生素E等抗氧化劑，可減輕體內(nèi)的氧化應(yīng)激，改善高血糖癥狀，起到改善胰島素抵抗和保護(hù)胰島功能的作用［3-4］。

丹參多酚酸鹽是丹參的提取物，其主要成分為丹參乙酸鎂，目前臨床上將該藥物廣泛用于糖尿病患者，但有關(guān)其改善糖尿病的作用機(jī)制尚未見報(bào)道。很多資料已證實(shí)丹參多酚酸鹽具有較強(qiáng)的清除氧自由基和抗氧化應(yīng)激的作用［5-6］，長期給予該藥物可能會(huì)增強(qiáng)糖尿病患者體內(nèi)的抗氧化防御系統(tǒng)，從而改善胰島素抵抗和保護(hù)胰島功能。本研究采用隨機(jī)對照的臨床試驗(yàn)研究方法，通過給予2型糖尿病患者丹參多酚酸鹽治療，觀察患者用藥前后血糖、C肽水平等指標(biāo)的變化，評價(jià)丹參多酚酸鹽對2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能的影響；同時(shí)檢測患者用藥前后血清中抗氧化酶系統(tǒng)SOD、GSH-Px活性水平和脂質(zhì)代謝產(chǎn)物丙二醛（malondialdehyde，MDA）的含量，探討丹參多酚酸與2型糖尿病患者體內(nèi)抗氧化應(yīng)激系統(tǒng)之間的關(guān)系，以期初步闡明丹參多酚酸治療2型糖尿病可能的抗氧化作用機(jī)制，為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年5～7月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院（以下簡稱“我院”）住院的2型糖尿病患者30例，均符合2010年WHO糖尿?。?型）診斷標(biāo)準(zhǔn)及分型。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡35～75歲，已簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重心、肝、腎、腦、血液系統(tǒng)等并發(fā)癥或合并其他嚴(yán)重原發(fā)性疾病、精神病患者、妊娠、準(zhǔn)備妊娠或哺乳期婦女、過敏體質(zhì)者。采用隨機(jī)數(shù)字法將患者分為常規(guī)治療組和丹參多酚酸鹽給藥組。兩組患者一般資料如年齡、性別、體重指數(shù)、病程等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

組別年齡（歲）例數(shù)性別（例）男女體重指數(shù)（kg/m2）常規(guī)治療組給藥組病程（年）15 15 9 7 6 8 61.1±9.6 63.2±10.6 24.34±4.07 24.54±2.86 12.1±10.7 12.1±9.5

1.2 儀器和試劑

UV/Vis 8500雙光束紫外可見分光光度計(jì)（上海天美科學(xué)儀器有限公司）；5804R低溫離心機(jī)（德國eppendorf）；G-560E旋渦混旋器（Scientific industries INC）；W2010數(shù)控恒溫浴鍋（上海申勝生物技術(shù)有限公司）；可調(diào)式移液器；SOD測試盒（100T）、GSH-Px測試盒（100T）、CAT測試盒（100T）和MDA測試盒（100T）均購于南京建成生物工程研究所；其他試劑均購于國藥集團(tuán)有限公司，水為蒸餾水。

1.3 方法

1.3.1 治療方法入選患者均給予相應(yīng)的糖尿病飲食控制，參照最新的糖尿病治療指南控制血糖，給藥組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，同時(shí)給予丹參多酚酸鹽200 mg（上海綠谷制藥有限公司生產(chǎn)，批號：14041111）靜脈滴注，1次/d，連續(xù)給藥14 d。

1.3.2 血樣采集及測定常規(guī)治療組和給藥組患者分別于第1天給藥前和第14天用藥結(jié)束后行空腹血糖、餐后2 h血糖、C肽、餐后2 h C肽、肝功能、腎功能、血脂、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）等生化指標(biāo)檢測，由我院檢驗(yàn)科完成；兩組患者在行上述檢查時(shí)，同時(shí)留取第1天和第14天的空白血樣，由我院實(shí)驗(yàn)室檢測血清中抗氧化酶系統(tǒng)SOD、GSH-Px活性水平和脂質(zhì)代謝產(chǎn)物MDA的含量，按試劑盒說明書進(jìn)行測定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 16.0對實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，治療前后自身比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后一般臨床資料和胰島β細(xì)胞功能結(jié)果比較

組間結(jié)果比較，兩組患者治療前各項(xiàng)指標(biāo)如肝腎功能、血脂、血糖、C肽、HbA1c等指標(biāo)水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者治療后的一般臨床資料如肝腎功能、血脂等指標(biāo)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。給藥組患者胰島β細(xì)胞功能如血糖、C肽和HbA1c等指標(biāo)水平較常規(guī)治療組均有改善，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

組內(nèi)結(jié)果比較，與同組治療前比較，兩組給藥后肝腎功能、三酰甘油等指標(biāo)水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而兩組總膽固醇水平的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組給藥后胰島β細(xì)胞功能較給藥前均有改善，其中空腹血糖、餐后2 h血糖和HbA1c等指標(biāo)水平差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；兩組給藥后C肽和餐后2 h C肽水平較同組給藥前均有升高，其中常規(guī)治療組C肽水平差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），給藥組2 h C肽水平的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后一般臨床資料如肝腎功能、血脂等指標(biāo)和胰島β細(xì)胞功能如空腹血糖、餐后2 h血糖、C肽、餐后2 h C肽、HbA1c等指標(biāo)結(jié)果見表2。

2.2 兩組患者治療前后血清中SOD、GSH-Px和MDA含量測定結(jié)果比較

與同組治療前比較，兩組治療后抗氧化酶系統(tǒng)SOD、GSH-Px的活性水平和脂質(zhì)代謝產(chǎn)物MDA的含量差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；與常規(guī)治療組比較，給藥組抗氧化酶系統(tǒng)SOD、GSH-Px的活性水平差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），脂質(zhì)代謝產(chǎn)物MDA的含量較常規(guī)治療組低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示丹參多酚酸鹽可能通過增加2型糖尿病患者血清中抗氧化酶系統(tǒng)的活性來發(fā)揮一定的抗氧化作用。常規(guī)治療組和給藥組治療前后血清中SOD、GSH-Px和MDA含量測定結(jié)果見表3。

表3 兩組患者治療前后血清中SOD堯GSH-Px和MDA含量測定結(jié)果比較

注：與同組治療前比較，**P＜0.01；與常規(guī)治療組治療后比較，△△P＜0.01

組別SOD（U/mL）GSH-Px（U）MDA（nmol/mL）常規(guī)治療組治療前治療后給藥組治療前治療后136.8±15.4 150.8±14.4 193.1±14.1 210.3±14.2 6.11±0.74 5.95±0.72**131.8±18.6 170.7±21.8**△△189.3±14.1 240.6±23.8**△△6.23±0.73 5.55±0.82**

3 討論

糖尿病是一種影響健康、生活質(zhì)量和預(yù)期壽命的慢性代謝性疾病，其發(fā)病的主要原因?yàn)橐葝u素分泌相對不足和胰島素抵抗［7］，目前糖尿病已成為繼心腦血管和腫瘤之后的第三大疾病。2010年全球糖尿病患病人數(shù)約2.3億，預(yù)計(jì)2025年全球糖尿病人數(shù)可達(dá)3.33億，到2030年可增至4.3億人［2］，在未來20年內(nèi)糖尿病仍是危害人類健康的主要疾病。

研究證明氧化應(yīng)激是引起2型糖尿病發(fā)生和發(fā)展的重要因素，氧化應(yīng)激是活性氧和活性氮等物質(zhì)過度產(chǎn)生與機(jī)體內(nèi)的抗氧化防御系統(tǒng)的清除失衡，造成機(jī)體組織細(xì)胞、蛋白和核酸等生物大分子的損傷［8-12］。高血糖狀態(tài)是糖尿病患者氧化應(yīng)激的主要原因，氧化應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致胰島素β細(xì)胞功能損害和胰島素抵抗，從而誘發(fā)或加重糖尿病及并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展［13-14］。文獻(xiàn)資料顯示，維生素C、維生素E、ɑ硫辛酸等抗氧化劑在改善糖尿病導(dǎo)致的體內(nèi)氧化應(yīng)激損傷中發(fā)揮著一定的作用［15-17］。多項(xiàng)研究表明，丹參多酚酸鹽具有較強(qiáng)的清除自由基的作用［18-19］，可改善糖尿病腎病等患者體中的抗氧化酶活性水平［20］。因丹參多酚酸鹽具有顯著的抗心肌缺血和降低心肌耗氧量的作用，并能對抗誘導(dǎo)的血小板聚集和抑制血栓的形成，臨床上已廣泛用于冠心病、心絞痛等疾病治療，而糖尿病患者多數(shù)合并高血壓、心血管等基礎(chǔ)疾病，在臨床上常用于糖尿病患者的輔助治療，但其作用機(jī)制未有報(bào)道。因此，本研究采用隨機(jī)對照的臨床試驗(yàn)研究方法，共納入30例2型糖尿病患者，隨機(jī)分為兩組，通過給予2型糖尿病患者丹參多酚酸鹽治療，觀察患者用藥前后血糖、C肽水平等指標(biāo)的變化和血清中抗氧化酶系統(tǒng)SOD、GSH-Px活性水平和MDA的含量，評價(jià)丹參多酚酸鹽對2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能的影響和可能的抗氧化作用機(jī)制。研究結(jié)果表明，所有納入的2型糖尿病患者經(jīng)過住院控制血糖后，其胰島β細(xì)胞功能較給藥前均有改善，其中空腹血糖、餐后2 h血糖和HbA1c等指標(biāo)水平的改善具有顯著性差異，C肽和餐后2 h C肽水平較本組給藥前也均有升高；同時(shí)兩組患者給藥后的抗氧化酶系統(tǒng)SOD、GSH-Px的活性水平均較給藥前有顯著提高（P＜0.01），脂質(zhì)代謝產(chǎn)物MDA的含量顯著降低，說明血糖的控制有助于改善糖尿病患者的胰島β細(xì)胞功能和降低其體內(nèi)的氧化應(yīng)激。與常規(guī)治療組相比較，丹參多酚酸鹽給藥組患者的胰島β細(xì)胞功能無顯著性變化，而抗氧化酶系統(tǒng)SOD、GSH-Px等活性水平有顯著性提高，說明丹參多酚酸鹽可能通過提高機(jī)體內(nèi)抗氧化酶活性水平，發(fā)揮抗氧化應(yīng)激的作用。

本研究初步證明，丹參多酚酸鹽能夠提高糖尿病患者體內(nèi)抗氧化酶SOD、GSH-Px等活性水平，發(fā)揮一定的抗氧化作用機(jī)制。丹參多酚酸鹽不能顯著改善胰島β細(xì)胞功能的原因可能與納入的樣本量偏少和用藥療程較短有關(guān)，其對胰島β細(xì)胞功能的影響尚需進(jìn)一步的大樣本試驗(yàn)研究證明。

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Effect of Salvianolate on pancreatic β-cells function and antioxidant enzymes activity in type 2 diabetes mellitus patients

YAO Huijuan1YAO Huimin2LI Lixia1LI Fang1BU Shuhong1
1.Department of Pharmacy,Xinhua Hospital Affiliated to School of Medicine of Shanghai Jiaotong University,Shanghai 200092,China;2.Tonghua Normal University Jilin Key Laboratory of Changbai Mountain Medicinal Plants Research Laboratory,Jilin Province,Tonghua134002,China

ObjectiveTo explore the effect of Salvianolate on pancreatic β-cells function and antioxidant enzymes activity in type 2 diabetes mellitus patients.MethodsThirty patients with type 2 diabetes mellitus in Xinhua Hospital Affiliated to School of Medicine of Shanghai Jiaotong University from May to July in 2013 were randomly divided into routine medicine group(treated with corresponding diabetes diet,n=15)and Salvianolate treatment group(treated with 200 mg/d Salvianolate and routine medicine,n=15).The levels of pancreatic β-cells function such as fasting blood glucose,2-hour postprandial blood sugar,C peptide,2 h-C peptide and glycosylated hemoglobin and the activity of antioxidant enzymes such as superoxide dismutase,glutathione peroxidase and malondialdehyde content in patients with type 2 diabetes mellitus were respectively measured before treatement and end of treatment,and all of indicators measured were compared between groups and within groups.ResultsThe results of between groups showed that the levels of pancreatic β-cells function had no significant difference(P＞0.05)in two groups of patients before and after treatment,but the activity of antioxidant enzymes superoxide dismutase,glutathione peroxidase in Salvianolate treatment group were significantly increased than those in routine medicine group(P＜0.01),and the content of malondialdehyde was lower than that of routine medicine group,but had no significant difference(P＞0.05).The results of within groups showed that the levels of pancreatic β-cells function in two groups of patients after administration were improved significantly,including fasting blood glucose,postprandial blood sugar and glycosylated hemoglobin levels weresignificantly changed(P＜0.01).The activity of antioxidant enzymes superoxide dismutase,glutathione peroxidase within groups were significantly increased(P＜0.01)and the content of malondialdehyde was reduced significantly(P＜0.01).ConclusionThere is no clear evidence for Salvianolate to improve the function of pancreatic β-cells in type 2 diabetes mellitus patients,but it can improve the activity of antioxidant enzymes superoxide dismutase,glutathione peroxidase and to reduce the content of malondialdehyde,thus it may play a role of antioxidation by scavenging free radicals as well as increasing the activity of antioxidant enzymes in the body.

Salvianolate;Type 2 diabetes mellitus;Pancreatic β-cells;Antioxidant enzyme

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2014-12-28本文編輯：衛(wèi)軻）

上海市科委高校青年教師培養(yǎng)基金項(xiàng)目（編號ZZjdyx12090）。

姚慧娟（1983.12-），女，碩士；研究方向：臨床藥理學(xué)。