任麗萍 歐陽(yáng)觀峰 陳武進(jìn)

胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移的治療策略

任麗萍 歐陽(yáng)觀峰 陳武進(jìn)

胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤具惰性生長(zhǎng)特點(diǎn), 易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。對(duì)于神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(NET) G1/G2肝轉(zhuǎn)移(非彌漫型)患者, 首先應(yīng)盡可能切除原發(fā)灶, 再根據(jù)肝轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行個(gè)體化治療。神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC) 及NET G1/G2肝內(nèi)彌漫轉(zhuǎn)移或局部治療后復(fù)發(fā)時(shí), 選擇內(nèi)科治療。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；肝轉(zhuǎn)移；治療

胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(GEP-NENs)起源于胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞, 按臨床表現(xiàn)分為兩類(lèi)：一類(lèi)為功能性, 常有相關(guān)激素引起的癥狀；另一類(lèi)為非功能性, 占GEP-NENs的大部分, 缺乏典型臨床表現(xiàn)[1], 易與其他胃腸道腫瘤混淆。多數(shù)GEP-NENs患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬晚期, 肝臟是最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位, 發(fā)生率高達(dá)44%～73%[2], 預(yù)后較差。

1 分類(lèi)和分級(jí)

GEP-NENs具有高度異質(zhì)性, 臨床上以其分類(lèi)和分級(jí)情況來(lái)判斷預(yù)后、指導(dǎo)治療。

1.1 分類(lèi) 目前采用2010 年WHO分類(lèi)：①NET。②NEC,包括大細(xì)胞NEC 和小細(xì)胞NEC。③混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(MANEC)。④增生性和腫瘤前病變[3]。

1.2 分級(jí) 依據(jù)核分裂像和(或)Ki-67指數(shù)情況進(jìn)行分級(jí)[3]：①G1, 低級(jí)別：核分裂像為1個(gè)/HPF, Ki-67指數(shù)≤2%。②G2, 中級(jí)別：核分裂像為2～20個(gè)/HPF, Ki-67指數(shù)3%～20%。③G3, 高級(jí)別：核分裂像為＞20個(gè)/HPF, Ki-67指數(shù)＞20%。兩者不一致時(shí), 應(yīng)采用分級(jí)更高的結(jié)果。G1和G2屬NET范疇, G3為NEC。文獻(xiàn)報(bào)道[4], G1、G2、G3的5年存活率分別為95.7%,73.4%和27.7%, 級(jí)別越高,預(yù)后越差。

2 治療手段

目前主要治療手段有手術(shù)治療、局部治療以及內(nèi)科治療。

2.1 手術(shù)治療 手術(shù)切除是目前唯一可能根治GEP-NENs原發(fā)灶及肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的方式。目前廣為接受的手術(shù)策略是[5]：①肝轉(zhuǎn)移灶局限在單肝葉、或可一次手術(shù)切除的連續(xù)肝段,盡量同時(shí)切除轉(zhuǎn)移灶及原發(fā)灶。②如左右肝葉同時(shí)轉(zhuǎn)移、一次手術(shù)無(wú)法切除所有病灶, 考慮減瘤術(shù)以減輕腫瘤負(fù)荷, 殘余病灶采用其他局部治療或內(nèi)科治療。③如腫瘤過(guò)大或患者身體狀況欠佳, 考慮分期切除原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶。④對(duì)于彌漫性肝轉(zhuǎn)移且無(wú)肝外轉(zhuǎn)移灶、其他治療方法無(wú)效者, 尤其＜50歲者, 且Ki-67指數(shù)＜10%, 可考慮行肝移植?？偟膩?lái)說(shuō), 手術(shù)切除對(duì)于病理分級(jí)低(NET G1/G2)、轉(zhuǎn)移灶局限、能一次切除的患者, 獲益明確。原發(fā)灶病理分級(jí)高者(NEC)接受根治性手術(shù)或是減瘤手術(shù), 遠(yuǎn)期生存是否依然獲益, 目前尚不明確。此外, NENs的肝移植也存在很大爭(zhēng)議。

2.2 局部治療 針對(duì)肝臟轉(zhuǎn)移灶的局部治療包括射頻消融(RFA)、肝動(dòng)脈介入栓塞(TAE)、肝動(dòng)脈介入化療栓塞(TACE)等。① RFA對(duì)于直徑≤4 cm且不緊貼肝臟大血管的轉(zhuǎn)移灶,可選擇RFA。Strosberg等報(bào)道：97%患者經(jīng)腹腔鏡行RFA后臨床癥狀完全或部分緩解, 無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為術(shù)后1.3年, 總生存期(OS)為術(shù)后6年。RFA不適用于＞5 cm的病灶,對(duì)腫瘤數(shù)目也有限制。②TAE/TACE 適用于肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移灶,無(wú)法手術(shù), 亦不適合做RFA的NET G1/G2患者。肝內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)移的患者原則上不予TAE/TACE[6]。擬行Whipple術(shù)式切除原發(fā)灶的患者應(yīng)避免行TAE/TACE。對(duì)于TACE是否優(yōu)于TAE以及術(shù)中灌注何種藥物可取得更好的抗癌效果, 目前尚缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

2.3 內(nèi)科治療 NEC及NET G1/G2肝內(nèi)彌漫轉(zhuǎn)移或局部治療后復(fù)發(fā)時(shí), 應(yīng)予以?xún)?nèi)科治療。①生物治療。包括生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物(SMS)和干擾素(IFN)治療。SMS最初應(yīng)用于減輕類(lèi)癌癥狀, 但近年來(lái)越來(lái)越多證據(jù)表明其可能有抗腫瘤生長(zhǎng)、穩(wěn)定腫瘤的作用[6]。IFN臨床上常作為單獨(dú)應(yīng)用SMS治療不敏感時(shí)的二線治療方案[7]。②系統(tǒng)化療。GEP-NENs對(duì)化療客觀有效率偏低, 約0～33%[7]。低分化轉(zhuǎn)移灶(Ki-67≥10%)一線治療可選擇化療, 高分化病灶可在其他治療失敗后選擇化療作為二線治療。在化療藥物選擇上以鏈脲霉素為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案, 可用于分化較好的原發(fā)胰腺的轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌瘤[7]。FCiSt方案(鏈脲霉素+5-FU +順鉑)可用于分化較好的非胰腺來(lái)源的轉(zhuǎn)移性GEP-NENs[5]。此外, 替莫唑胺、卡培他濱、達(dá)卡巴嗪等也被廣泛用于治療分化相對(duì)好的轉(zhuǎn)移性GEP-NENs。NEC對(duì)化療相對(duì)敏感, NCCN建議參考小細(xì)胞肺癌的化療方案。其中順鉑+依托泊苷方案有效率為55%～80%, 中位存活期為8～11個(gè)月[5]。③靶向治療。與生物治療或化療聯(lián)用可提高療效。主要藥物有兩類(lèi), 即：血管生成抑制劑及哺乳動(dòng)物雷帕霉素受體(mTOR)抑制劑。第一類(lèi)藥物有：貝伐單抗以及酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼和索拉非尼；第二類(lèi)藥物有:依維莫司和替西羅莫司。其中, 舒尼替尼、依維莫司已于2011年5月被FDA批準(zhǔn)用于治療進(jìn)展期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。

3 小結(jié)

對(duì)于有肝轉(zhuǎn)移GEP-NENs患者, 應(yīng)根據(jù)原發(fā)灶部位、腫瘤分化程度、肝轉(zhuǎn)移灶侵犯范圍等因素制定個(gè)體化綜合治療策略。臨床上常需多學(xué)科協(xié)作診治, 以制定最佳治療方案?？偟膩?lái)說(shuō), 手術(shù)是病理分級(jí)低(NET G1/G2)、病情局限、可一次切除病灶的主要治療手段；射頻消融及肝動(dòng)脈栓塞等局部治療可用于無(wú)法手術(shù)的病灶。內(nèi)科藥物治療適用于NEC及NET G1/G2肝內(nèi)彌漫轉(zhuǎn)移或局部治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者。

[1] 葛郁平, 孫密芬, 白春梅.晚期胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤化療進(jìn)展.癌癥進(jìn)展,2011,9(5):496-499.

[2] Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A5-decade analysis of13,715 carcinoid tumors. Cancer ,2003,97(4):934-959.

[3] 盛偉琪.胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷共識(shí)與爭(zhēng)議.中國(guó)實(shí)用外科雜志,2014,34(6):493-494.

[4] Page UF, Jann H, Müller-Nordhorn J, et al. Prognostic relevance of a novel TNM classification system for upper gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Cancer,2008,113(2):256-265.

[5]秦環(huán)龍, 賈震易. 轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治策略.中國(guó)實(shí)用外科雜志 ,2014,34(6):566-569.

[6]杜順達(dá), 王孜, 毛一雷.神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移治療的進(jìn)展.世界華人消化雜志,2013,21(36):4069-4074.

[7]魯智豪, 沈琳.胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類(lèi)及藥物治療進(jìn)展.中國(guó)實(shí)用外科雜志,2012,32(4):343-346.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.16.101

2015-04-09]

350004 福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院