方秀梅

河北省張家口市地方病防治所，河北張家口075000

血清抑制素B對非阻塞性無精子癥睪丸精子抽吸成功預(yù)測價(jià)值的系統(tǒng)評價(jià)

方秀梅

河北省張家口市地方病防治所，河北張家口075000

目的探討血清抑制素B（INHB）對非阻塞性無精子癥睪丸精子抽吸術(shù)（TESE）成功的預(yù)測價(jià)值。方法計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫、中國優(yōu)秀碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)，收集相關(guān)的診斷實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)，由2名研究者根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料，然后采用QUADAS條目評價(jià)納入研究的質(zhì)量，采用Meta-DiSc1.4軟件對其敏感性、特異性、診斷優(yōu)勢比進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)和合并分析，繪制受試者工作特征曲線，計(jì)算曲線下面積。結(jié)果最終納入9項(xiàng)研究，943例研究對象。Meta分析結(jié)果顯示：INHB對TESE成功獲取精子預(yù)測的敏感性為0.69（95%CI：0.64～0.73），特異性為0.78（95%CI：0.75～0.82），診斷優(yōu)勢比為10.66（95%CI：3.90～29.11），受試者工作特征曲線下面積為0.8057。結(jié)論現(xiàn)有研究提示，INHB不能獨(dú)立作為TESE成功獲取精子的預(yù)測指標(biāo)，多個(gè)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測是今后研究的方向。

血清抑制素B；非阻塞性無精子癥；睪丸精子抽吸；Meta分析

目前，通過睪丸精子抽吸術(shù)（testicular sperm extraction，TESE）獲取精子進(jìn)行卵細(xì)胞漿內(nèi)單精子注射是治療非阻塞性無精子癥的主要方法，由于睪丸生精功能不均衡，部分患者因受活檢部位限制而失去治療機(jī)會。因此，如何提高TESE成功率，保證女性促排卵后及時(shí)提供精子、減少睪丸活檢后并發(fā)癥的發(fā)生，是目前輔助生殖技術(shù)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)［1］。抑制素B（INHB）是由睪丸支持細(xì)胞合成的糖蛋白激素，其水平可以直接反映睪丸組織功能和生精上皮的狀態(tài)，是評價(jià)睪丸精子發(fā)生的主要血清標(biāo)志物。INHB能選擇性地抑制腺垂體合成和分泌卵泡刺激素，阻斷下丘腦刺激引起的垂體卵泡刺激素分泌，對卵泡刺激素的分泌起著負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用［2-3］。應(yīng)用INHB預(yù)測非阻塞性無精子癥TESE成功與否的文獻(xiàn)較多，但尚缺乏系統(tǒng)評價(jià)。為此，本研究采用Meta分析的方法對國內(nèi)外公開發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，以期得出INHB預(yù)測非阻塞性無精子癥患者TESE成功與否的預(yù)測價(jià)值，為此類患者的治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究對象為接受TESE治療的非阻塞性無精子癥患者。②文獻(xiàn)中至少報(bào)道了一個(gè)本研究涉及的結(jié)局指標(biāo)，能從中提取或計(jì)算獲得INHB對TESE結(jié)果的真陽性值、假陽性值、真陰性值和假陰性值等原始測量數(shù)據(jù)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①資料質(zhì)量較差或重復(fù)發(fā)表。②綜述、評論等體裁，動物實(shí)驗(yàn)。③只有摘 要而缺乏全文，或者有全文未提供充分原始數(shù)據(jù)且索要無果。④文獻(xiàn)研究樣本量小于10。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

①敏感性；②特異性；③診斷優(yōu)勢比（OR）；④匯總受試者工作特征曲線下面積（AUC）。

1.4 檢索策略

檢索策略采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，以“Non-obstructive azoospermia”、“Spermatozoa”、“Spermatids”、“Inhibin”、“FSH”“Inhibin-beta Subunits”、“Sperm Retrieval”、“Testicular sperm extraction”為英文檢索詞，以“非梗阻性無精子癥”、“睪丸精子抽吸”、“抑制素B”、“卵泡刺激素”為中文檢索詞，計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、EMBASE、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang data）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫、中國優(yōu)秀碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)，手工檢索相關(guān)資料及各論文參考文獻(xiàn)目錄，收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，文獻(xiàn)檢索起止時(shí)間均為從建庫至2014年11月。

1.5 質(zhì)量評價(jià)

由兩名評價(jià)員根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，提取研究資料并互相核對數(shù)據(jù)。提取內(nèi)容包括試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法、期刊名稱、第一作者、研究年份、國別、研究類型、例數(shù)、年齡、INHB閾值、真陽性值、假陽性值、真陰性值和假陰性值等評價(jià)指標(biāo)，對有分歧而難以確定是否納入的研究通過討論或由第三方協(xié)助確定。采用QUADAS工具對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)［4］。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Meta-DiSc1.4軟件［5］對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。通過計(jì)算敏感性和特異性的Spearman相關(guān)系數(shù)判斷各研究間是否存在閾值效應(yīng)；通過I2評估各研究間異質(zhì)性的大小，I2＞50%提示存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，反之則提示不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。匯總受試者工作特征曲線，計(jì)算AUC，AUC越接近1，診斷價(jià)值越高［6］。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本特征

本研究共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)945篇，通過閱讀文題及摘 要排除重復(fù)文獻(xiàn)及符合排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)904篇，進(jìn)一步閱讀剩余的41篇文獻(xiàn)全文，排除不符合入選標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)32篇，最終納入9項(xiàng)研究，943例患者。納入的9項(xiàng)研究中有7項(xiàng)為前瞻性研究；各個(gè)研究間INHB閾值不同，INHB波動為6.25～53.00 ng/L。納入研究的質(zhì)量評價(jià)得分為5～8分，文獻(xiàn)質(zhì)量較高。各試驗(yàn)的基本特征見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

敏感性與特異性呈負(fù)相關(guān)（r=-0.133，P=0.732），各研究間不存在閾值效應(yīng)。敏感性異質(zhì)性檢驗(yàn)I2= 84.3%、特異性I2=90.3%、診斷優(yōu)勢比I2=86.7%，I2均大于50%，提示各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。分析結(jié)果顯示：合并后的敏感性為0.69（95%CI：0.64～0.73），特異性為0.78（95%CI：0.75～0.82），診斷OR為10.66（95%CI：3.90～29.11），AUC為0.8057。見圖1～4。

3 討論

無精子癥是是男性不育的原因之一，分為梗阻性無精子癥和非梗阻性無精子癥。梗阻性無精子癥是指睪丸有生精功能但不能通過輸精管道排出，如附睪梗阻、輸精管梗阻和射精管梗阻。非梗阻性無精子癥是由于各種原因引起的睪丸生精功能障礙導(dǎo)致的無精子癥，通過常規(guī)方法很難找到精子。因此，無法采用丈夫的精子來自然受孕或進(jìn)行輔助生殖。非梗阻性無精子癥占無精子癥的60%左右，比梗阻性無精子癥更多見，但治療起來卻更困難。引起非梗阻性無精子癥的原因很多：下丘腦垂體病變，常見的有先天性性腺功能低下；遺傳性原因，如克氏綜合征、Y染色體微缺失；睪丸病變，如隱睪、腮腺炎致睪丸炎、放化療后睪丸功能衰竭、生精停滯、唯支持細(xì)胞綜合征等。

圖2 血清抑制素B預(yù)測睪丸精子抽吸術(shù)精子成功獲取特異性的Meta分析

診斷非梗阻性無精子癥的方法較多，常用的有體格檢查、性激素檢測、染色體檢查、INHB檢測、睪丸活檢等。體檢發(fā)現(xiàn)睪丸體積偏小、質(zhì)地軟，一般都提示睪丸生精功能異常。性激素中INHB水平低下提示睪丸生精功能低下，卵泡刺激素（FSH）異常升高提示睪丸生精功能障礙。染色體檢查可以發(fā)現(xiàn)一些遺傳性疾病。睪丸活檢是了解睪丸生精功能最直接、最準(zhǔn)確的方法，但有創(chuàng)傷。隨著顯微外科技術(shù)的發(fā)展，如今可以通過TESE使部分患者獲得精子，進(jìn)行輔助生殖，得到生物學(xué)上屬于夫妻雙方的孩子。

非阻塞性無精子癥患者通過TESE獲取精子進(jìn)行卵細(xì)胞漿內(nèi)單精子注射是治療非阻塞性無精子癥的主要方法，但通過TESE獲取精子的成功率只有40%～60%，還有可能帶來副作用，如睪丸缺血性萎縮、繼發(fā)性血清睪酮水平低下等，甚至精神傷害，篩選試驗(yàn)清楚地表明FSH不能再作為輔助生殖領(lǐng)域中無精子癥患者TESE選擇的指引［17］。非梗阻性無精子癥患者在睪丸中可能保留著某些生精功能的區(qū)域，但盡管如此，一些與精子恢復(fù)率相關(guān)聯(lián)的臨床和組織病理參數(shù)仍無法準(zhǔn)確地預(yù)測每個(gè)患者的TESE結(jié)果。即使在一側(cè)睪丸活檢中精子缺乏，也并不能代表睪丸中精子的完全缺乏，重復(fù)多次活檢可獲得精子，提示存在局灶性睪丸精子生成不足。非阻塞性無精子癥患者使用TESE獲取精子配合卵細(xì)胞漿內(nèi)單精子注射術(shù)治療，涉及夫婦雙方的治療，丈夫要接受手術(shù)進(jìn)行睪丸精子恢復(fù)治療，妻子要進(jìn)行卵巢刺激取卵治療。這就更強(qiáng)調(diào)了預(yù)測TESE成功因素的重要性。

INHB是由睪丸支持細(xì)胞及精曲小管內(nèi)生精細(xì)胞共同分泌的由α和β兩個(gè)亞基組成異質(zhì)二聚體多肽激素，F(xiàn)SH是由垂體分泌并唯一作用于睪丸支持細(xì)胞的性激素，能選擇性正反饋刺激支持細(xì)胞分泌INHB，同時(shí)INHB對FSH分泌起著負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，有研究認(rèn)為在此反饋環(huán)中負(fù)反饋?zhàn)饔脧?qiáng)于正反饋?zhàn)饔茫?6］。張鋒等［17］認(rèn)為INHB是一個(gè)反映支持細(xì)胞和精子生成能力的更為直接的血清標(biāo)志物，可以區(qū)分非梗阻性無精子癥患者TESE的成功與失敗。Goulis等［18］認(rèn)為在區(qū)分基于睪丸活檢的精子生成完全受損或部分受損方面，INHB比FSH更具有意義。Von Eckardstein等［19］認(rèn)為與INHB或FSH單獨(dú)使用相比，兩者一起使用是評估非阻塞性無精子癥患者生精狀態(tài)更為敏感的預(yù)測指標(biāo)，INHB單獨(dú)或與FSH聯(lián)合使用對于考慮做TESE的男性來說具有一定的臨床意義。本研究結(jié)果顯示，INHB對TESE成功獲取精子預(yù)測的敏感性為69%，特異性78%，說明漏診率為31%，誤診率為22%。匯總受試者工作特征AUC及診斷OR是衡量診斷方法準(zhǔn)確性的綜合指標(biāo)，AUC為0.8057，診斷OR為10.66，說明INHB對預(yù)測TESE獲取精子的成功率有一定的預(yù)測能力。

睪丸活檢顯示非阻塞性無精子癥可表現(xiàn)為三種病理類型：生精功能低下、成熟阻滯和唯支持細(xì)胞綜合征，其中唯支持細(xì)胞綜合征是較為嚴(yán)重的生精功能異常，TESE取精成功率低。鄧永鍵等［20］認(rèn)為INHB不適合評價(jià)非阻塞性無精子癥患者中的生精功能低下、精子成熟阻滯狀態(tài)，但對于唯支持細(xì)胞綜合征，血清INHB具有較高的診斷準(zhǔn)確性（敏感性97%，特異性85%，臨界值為28.55 pg/mL）［21］。Mitchell等［7］研究INHB對TESE成功獲取精子預(yù)測能力敏感性和特異性分別為60%及83%，與本Meta分析結(jié)果一致，可能是納入研究的病例中除唯支持細(xì)胞綜合征還包含其他病理類型患者。由于受試人群存在地域、人種等差異，故血清INHB的正常參考值范圍波動較大，本Meta分析納入文獻(xiàn)的閾值波動范圍在6.25～53.00 ng/L之間，存在一定的異質(zhì)性，降低了本研究的可信度。此外，本研究選擇的文獻(xiàn)涵蓋不夠全面，存在一定的選擇偏倚；各個(gè)研究納入患者的病因構(gòu)成存在差異，由此可能存在疾病譜偏倚。

綜上所述，INHB對TESE成功獲取精子有一定的預(yù)測作用，其敏感性和特異性不高，但尚需結(jié)合其他指標(biāo)來綜合判斷，多個(gè)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測可能是今后研究的方向［21］。

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Systematic review of predictive value of serum inhibin B for successful testicular sperm extraction in patients with non-obstructive azoospermia

FANG Xiumei
Institute of Endemic Diseases of Zhangjiakou City,Hebei Province,Zhangjiakou075000,China

ObjectiveTo investigate the predictive value of serum inhibin B(INHB)for successful testicular sperm extraction(TESE)in patients with non-obstructive azoospermia.MethodsCochrane Library,PubMed,Embase,China National Knowledge,Wanfang Data,Chinese Biomedical Literature Database,China Doctoral Dissertations Full-text Database,and China Masters'Theses Full-text Database were searched by computer,relevant diagnostic test literatures were collected and screened by two investigators independently according to inclusion criteria as well as the information,quality of the studies included were reviewed by QUADAS,heterogeneity test and pooled analysis of their sensitivity,specificity and diagnostic odds ratio were proceed using Meta-DiSc1.4 software,operating characteristic curve of subject was drew,area under the curve was calculated.Results9 studies and 943 cases were included in the study ultimately.Meta-analysis showed:the sensitivity of INHB forecast for TESE successfully obtaining a sperm was 0.69(95%CI: 0.64-0.73),the specificity was 0.78(95%CI:0.75-0.82),the diagnostic odds ratio was 10.66(95%CI:3.90-29.11),and the area under the subject operating characteristic curve was 0.8057.ConclusionExisting studies have confirmed INHB cannot be the independent predictor of successful TESE,and that multiple markers are used together to predict successful TESE is the direction of future research.

Serum inhibin B;Non-obstructive azoospermia;Testicular sperm extraction;Meta analysis

R979.5［

］A［

］1673-7210（2015）04（a）-0090-05

2014-11-05本文編輯：任念）