朱香淑樸 憲李艷花李艷妍劉 敏▲

1.吉林省琿春市人民醫(yī)院臨床藥學(xué)室，吉林琿春133300；2.吉林省琿春市人民醫(yī)院藥劑科，吉林琿春133300；3.吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)室，長(zhǎng)春130021

1例雙聯(lián)抗血小板藥物治療導(dǎo)致嚴(yán)重消化道出血的藥學(xué)監(jiān)護(hù)分析

朱香淑1樸 憲2李艷花1李艷妍3劉 敏3▲

1.吉林省琿春市人民醫(yī)院臨床藥學(xué)室，吉林琿春133300；2.吉林省琿春市人民醫(yī)院藥劑科，吉林琿春133300；3.吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)室，長(zhǎng)春130021

臨床藥師通過(guò)參與顱內(nèi)動(dòng)脈瘤彈簧圈置入術(shù)后，對(duì)1例雙聯(lián)抗血小板藥物治療導(dǎo)致嚴(yán)重消化道出血患者，抗血栓治療時(shí)抗血小板藥物的選擇及后續(xù)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)分析，制訂和實(shí)施個(gè)體化的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，同時(shí)根據(jù)藥物的臨床療效及時(shí)調(diào)整藥學(xué)監(jiān)護(hù)方案。臨床藥師以雙聯(lián)抗血小板藥物和質(zhì)子泵抑制劑的合理選用作為切入點(diǎn)，開(kāi)展全程的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，并及時(shí)發(fā)現(xiàn)、解決藥物治療時(shí)出現(xiàn)的問(wèn)題，保證患者用藥合理、安全、有效，提高臨床治愈率。臨床藥師在臨床藥物治療實(shí)踐中積累支架置入術(shù)后應(yīng)用抗血小板藥物導(dǎo)致消化道出血患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)經(jīng)驗(yàn)，為臨床合理用藥提供建議，并體現(xiàn)臨床藥師的價(jià)值。

雙聯(lián)抗血小板藥物；消化道出血；質(zhì)子泵抑制劑；臨床藥師；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

抗血小板藥物又稱抗血小板抑制藥物，即具有抑制血小板黏附、聚集以及釋放，阻抑血栓形成等功能的藥物。雙聯(lián)抗血小板藥物——阿司匹林和氯吡格雷在臨床上常用于抗血栓、栓塞等心腦血管疾病的治療，但在治療過(guò)程或治療后極易引發(fā)胃腸黏膜損傷，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重消化道出血。臨床藥師通過(guò)參與雙聯(lián)抗血小板藥物治療導(dǎo)致嚴(yán)重消化道出血患者病例，探討抗血栓再治療中藥物的選擇及后續(xù)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，積累了抗血小板藥物臨床應(yīng)用中預(yù)防消化道出血的藥學(xué)服務(wù)與監(jiān)護(hù)經(jīng)驗(yàn)，為臨床合理、安全用藥提供參考。

1 病例資料

患者，女，63歲，于2014年9月30日15：30無(wú)明顯誘因突發(fā)頭暈，劇烈頭痛，伴惡心、嘔吐3 h入院。胃潰瘍病史多年，未系統(tǒng)診治，其他無(wú)特殊疾病、家族史、過(guò)敏史。入院后頭CTA示，左側(cè)后交通動(dòng)脈瘤，給予對(duì)癥支持治療，10月4日行顱內(nèi)動(dòng)脈瘤裸鉑金微彈簧圈置入術(shù)，術(shù)后一般狀態(tài)尚可，術(shù)后給予長(zhǎng)期口服阿司匹林腸溶片100 mg/d、療程6個(gè)月的硫酸氫氯吡格雷片75 mg/d。術(shù)后規(guī)律復(fù)查2次（10月4日術(shù)后、10月7日），頭部CT提示患者病情穩(wěn)定，較前好轉(zhuǎn)。雙聯(lián)抗血小板藥物口服15 d時(shí)，10月19日查體見(jiàn)患者面色較前蒼白。急檢血常規(guī)：紅細(xì)胞（RBC）2.83×1012/L，血紅蛋白（Hb）84 g/L。10月20日復(fù)查血常規(guī)：RBC、Hb仍繼續(xù)下降，至21日6：05時(shí)急檢血常規(guī)：RBC 1.83×1012/L，Hb 54 g/L。10月21日12：16時(shí)，患者突然出現(xiàn)血壓降低，心率加快，急查血常規(guī)：RBC 1.61×1012/L，Hb 47 g/L。灌腸后排出大量黑便，結(jié)合患者的病情，考慮存在活動(dòng)性消化道出血，給予止血、抑酸、補(bǔ)液、輸血、對(duì)癥、支持治療。10月22日，于我院行急診胃鏡檢查提示，存在十二指腸球部潰瘍（A2期）、慢性胃炎伴糜爛、胃多發(fā)潰瘍。結(jié)合患者病史、癥狀、體征及各項(xiàng)輔助檢查結(jié)果，考慮上述診斷明確?，F(xiàn)患者Hb持續(xù)下降考慮為消化道出血引起，轉(zhuǎn)入胃腸內(nèi)科繼續(xù)治療。2014年10月21日當(dāng)天停用阿司匹林和硫酸氫氯吡格雷。2014年10月22日開(kāi)始臨床醫(yī)生恢復(fù)氯吡格雷抗血小板治療，聯(lián)合抑酸劑奧美拉唑治療。2014年10月23日奧美拉唑改為注射用泮托拉唑聯(lián)合氯吡格雷治療。2014年10月24日改為阿司匹林腸溶片聯(lián)合注射用泮托拉唑繼續(xù)治療。通過(guò)47 d治療，2014年11月15日患者無(wú)消化道出血癥狀，病情較入院前好轉(zhuǎn)，出院。出院后繼續(xù)口服阿司匹林腸溶片聯(lián)合泮托拉唑口服制劑。出院3個(gè)月后，2015年3月2日臨床藥師隨訪詢問(wèn)，目前患者癥狀平穩(wěn)，保持良好狀態(tài)，恢復(fù)自立行動(dòng)，無(wú)消化不良、出血癥狀，無(wú)血栓形成?；颊呃^續(xù)服用阿司匹林和聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）——泮托拉唑口服制劑維持治療，治療效果明顯好轉(zhuǎn)。2015年5月15日復(fù)查胃鏡示：十二指腸球部、胃黏膜光滑完整，色澤淡紅，未見(jiàn)出血點(diǎn)，潰瘍及新生物?；颊呒凹覍賹?duì)治療滿意?，F(xiàn)尚在定期隨訪中，其遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步觀察。

2 討論

2.1 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

抗血小板藥物治療臨床推薦雙聯(lián)抗血小板藥物治療。阿司匹林與硫酸氫氯吡格雷目前已成為主要雙聯(lián)抗血小板藥物?？寡“逅幬镌陬A(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化血栓事件中起重要作用，然而心腦血管疾病介入治療術(shù)后再抗血栓治療時(shí)抗血小板藥物的長(zhǎng)期應(yīng)用，容易導(dǎo)致患者胃腸黏膜損傷，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的消化道出血［1］。

雙聯(lián)抗血小板藥物發(fā)生消化道出血不良反應(yīng)的機(jī)制是：阿司匹林通過(guò)抑制環(huán)氧化酶，一方面抑制血小板活化和血栓形成；另一方面損傷消化道黏膜，導(dǎo)致潰瘍形成和出血，嚴(yán)重時(shí)可致患者死亡［2-3］。氯吡格雷通過(guò)抑制血小板膜上的二磷酸腺苷（ADP）受體發(fā)揮抗血小板作用［2-3］，雖然其不能直接導(dǎo)致胃腸道損傷，但有人發(fā)現(xiàn)氯吡格雷導(dǎo)致胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)與阿司匹林等同［4］。氯吡格雷抑制血管新生和內(nèi)皮新生有可能導(dǎo)致潰瘍發(fā)生。氯吡格雷抑制血小板聚集，因此不利于血小板釋放與血管新生的各種因子而影響血管新生加重消化道損傷［5］。當(dāng)阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合用藥時(shí)，消化道損傷不良反應(yīng)更為嚴(yán)重并重疊。

2.1.1 抗血小板藥物遴選臨床藥師根據(jù)2013年《抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國(guó)專家共識(shí)》［6］，置入裸金屬支架1個(gè)月內(nèi)，建議避免完全停用抗血小板藥物。當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重消化道出血威脅生命時(shí)，盡可能需要停用所有的抗凝和抗血小板藥物，停藥3～5 d，如出血情況穩(wěn)定，可重新開(kāi)始使用阿司匹林或氯吡格雷。1篇RCT［7］表明，致死性的胃腸道出血通常發(fā)生在最初的3～5 d，故建議抗血小板藥物在停用3 d后可盡早恢復(fù)使用。

阿司匹林導(dǎo)致的嚴(yán)重消化道出血在經(jīng)過(guò)PPIs治療和（或）內(nèi)鏡下止血后，至少嚴(yán)密觀察24 h，如未發(fā)生再出血，可重新開(kāi)始抗血小板治療，但需與PPIs聯(lián)合用藥［8］。對(duì)于潰瘍出血復(fù)發(fā)危險(xiǎn)較高的患者，不推薦氯吡格雷替代阿司匹林，而應(yīng)該給予阿司匹林和PPIs聯(lián)合治療。有2篇RCT［9-10］也表明，早期恢復(fù)抗血小板藥物治療對(duì)心腦血管系統(tǒng)的益處大于其胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)于心血管風(fēng)險(xiǎn)大于消化道出血風(fēng)險(xiǎn)的患者可不停用抗血小板藥物，而對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者才考慮暫時(shí)停止使用抗血小板藥物，而停用的時(shí)間應(yīng)控制在5～7 d。

本例患者顱內(nèi)動(dòng)脈瘤裸鉑金微彈簧圈置入術(shù)后，雙聯(lián)抗血小板治療15 d后發(fā)生嚴(yán)重消化道出血，存在消化道出血和再血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。血栓風(fēng)險(xiǎn)大于出血風(fēng)險(xiǎn)，因此臨床藥師建議患者10月21日停用1 d阿司匹林后未再停用阿司匹林，之后一直口服阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用PPIs口服制劑。

臨床藥師建議臨床醫(yī)生遴選抗血小板藥物治療時(shí)特別關(guān)注易發(fā)生消化道損傷的高危人群，如65歲以上老年人，既往有消化道出血、胃和十二指腸潰瘍病史者，使用雙聯(lián)抗血小板藥物和（或）抗凝藥物治療者，根據(jù)患者的危險(xiǎn)因素及并存的疾病狀態(tài)對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和篩選。雙聯(lián)抗血小板治療前，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行消化系統(tǒng)耐受性評(píng)估，適當(dāng)采用以抗血小板藥物聯(lián)合PPIs為主的胃腸道保護(hù)性治療，以降低消化道出血的發(fā)生率［11］。

2.1.2 PPIs遴選PPIs和抗血小板藥物氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，因與細(xì)胞色素P450同工酶代謝有相互影響，對(duì)個(gè)體患者可能降低氯吡格雷的抗血小板效應(yīng)，同時(shí)減弱PPIs的作用。

PPIs與氯吡格雷相互作用機(jī)制是氯吡格雷為無(wú)活性的前體藥，需經(jīng)過(guò)CYP2C19和CYP3A4同工酶轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物，而PPIs也主要通過(guò)CYP2C19在肝臟代謝，故兩者合用時(shí)可能會(huì)共同競(jìng)爭(zhēng)CYP2C19的同一結(jié)合位點(diǎn)而產(chǎn)生藥物之間的相互作用［12］。

PPIs對(duì)氯吡格雷的藥動(dòng)學(xué)影響研究顯示不同，PPIs對(duì)CYP2C19的抑制強(qiáng)度不一樣：蘭索拉唑＞奧美拉唑＞埃索美拉唑＞泮托拉唑＞雷貝拉唑。其中泮托拉唑在代謝過(guò)程中有另一個(gè)轉(zhuǎn)硫基過(guò)程，對(duì)CYP2C19抑制作用遠(yuǎn)低于其他PPIs，對(duì)氯吡格雷及其活性代謝產(chǎn)物的影響最?。?3-14］，因此臨床上建議氯吡格雷聯(lián)合泮托拉唑應(yīng)用。

本例患者選用奧美拉唑聯(lián)合氯吡格雷使用時(shí)，臨床藥師應(yīng)及時(shí)建議醫(yī)生，氯吡格雷聯(lián)合PPIs時(shí)應(yīng)選擇相互作用較小的泮托拉唑。

2.1.3 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)本例患者在阿司匹林應(yīng)用過(guò)程中，主要不良反應(yīng)是引起消化道出血，因此告知患者及家屬密切觀察糞便顏色變化情況和其他消化道不適癥狀。

本例患者阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用PPIs——泮托拉唑后未再出現(xiàn)消化道出血，未發(fā)生阿司匹林相關(guān)的其他不良反應(yīng)。

泮托拉唑可引起少數(shù)患者出現(xiàn)惡心、腹瀉、便秘、上腹痛、腹脹、頭痛、頭暈；蕁麻疹、皮疹、皮膚瘙癢及變態(tài)反應(yīng)（包括過(guò)敏性休克）；個(gè)別病例出現(xiàn)周圍性水腫、發(fā)熱、抑郁或肌痛，在治療結(jié)束時(shí)自然消失。極個(gè)別病例出現(xiàn)血栓性靜脈炎，一過(guò)性視物模糊；告知患者如出現(xiàn)以上或其他癥狀時(shí)，及時(shí)告訴醫(yī)生并立即采取必要措施。

本例患者使用阿司匹林及泮托拉唑針劑和口服制劑時(shí)，未出現(xiàn)以上或上述以外的其他不適癥狀，病情平穩(wěn)。

2.1.4 對(duì)患者的用藥教育和監(jiān)護(hù)用藥教育和監(jiān)護(hù)［15］：告知本患者抗血小板藥物的重要作用，消除患者恐懼、緊張、焦慮的心理，按照醫(yī)囑服藥，不要擅自停藥。如果漏服及時(shí)補(bǔ)上，或第2天繼續(xù)正常服用，不可一次補(bǔ)服或加倍劑量。

PPIs口服時(shí)必須整片吞服，不可咀嚼或壓碎，一般飯前30 min頓服。

本例患者選擇拜阿司匹林腸溶片100 mg/（次·d）建議早晨空腹服用，泮托拉唑腸溶片40 mg/（次·d），飯前30 min頓服。

此患者11月15日出院后按醫(yī)囑繼續(xù)口服阿司匹林和PPIs——泮托拉唑聯(lián)合應(yīng)用。出院后3個(gè)月時(shí)，到醫(yī)院復(fù)查血常規(guī)、大便隱血，各指標(biāo)恢復(fù)正常，無(wú)異常指標(biāo)。出院后4個(gè)月時(shí)，行全腦血管造影術(shù)，術(shù)中見(jiàn)左側(cè)后交通動(dòng)脈瘤栓塞良好?，F(xiàn)患者病情平穩(wěn)，未出現(xiàn)消化道不適癥狀、出血和血栓形成。

2.2 小結(jié)

本例患者為行顱內(nèi)動(dòng)脈瘤裸鉑金微彈簧圈置入術(shù)后，雙聯(lián)抗血小板藥物治療導(dǎo)致的嚴(yán)重消化道出血，病情急、比較重。藥師根據(jù)相關(guān)臨床指南、專家共識(shí)等循證醫(yī)學(xué)證據(jù)參與抗血小板藥物、PPIs等藥物治療，同時(shí)，結(jié)合患者實(shí)際情況遴選最適合的抗血小板藥物及PPIs，針對(duì)抗血小板藥物導(dǎo)致的上消化道出血提出合理的藥物治療方法，使出血及時(shí)得到控制，提高了用藥的有效性、合理性、安全性。

臨床藥師通過(guò)對(duì)患者進(jìn)行用藥教育和監(jiān)護(hù)，提高藥物治療效果和患者用藥依從性，促進(jìn)臨床合理用藥，提升臨床藥師在治療團(tuán)隊(duì)中的地位和作用。

臨床藥師建議將此類患者列入長(zhǎng)期慢病管理監(jiān)護(hù)對(duì)象，讓臨床藥師在漫長(zhǎng)的慢病管理藥學(xué)監(jiān)護(hù)里程中起到關(guān)鍵性的作用。

［1］王溶.抗血小板藥物相關(guān)上消化道出血臨床特點(diǎn)研究［J］.臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)雜志，2014，1（9）：723，725.

［2］鄧小堅(jiān).氯吡格雷和阿司匹林預(yù)防腦缺血事件復(fù)發(fā)的療效比較［J］.中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2014，4（11）：80-82.

［3］趙麗娟，郭強(qiáng).抗血小板藥物治療致上消化道出血的臨床研究進(jìn)展［J］.四川解剖學(xué)雜志，2011，19（4）：53-54.

［4］王燕慧，張灝.抗血小板治療相關(guān)消化道損傷的研究現(xiàn)狀［J］.臨床薈萃，2013，10（28）：1198-1200.

［5］孫沂，樊宏偉，張振玉．氯吡格雷對(duì)胃腸道的損害及其防治［J］.世界華人消化雜志，2009，17（18）：1849-1854.

［6］抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國(guó)專家共識(shí)組.抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國(guó)專家共識(shí)（2012年更新版）［J］.中華內(nèi)科雜志，2013，52（3）：264-268.［7］Sung JJY，Lau JYW，Ching JYL，et al．Continuation of lowdose aspirin therapy in peptic ulcer bleeding：A randomized trial［J］．Ann Int Med，2010，152（1）：1-9.

［8］Sung JJ，Chan FK，Chen M，et al．Asia-Pacific Working Group consensus on non-variceal upper gastrointestinal bleeding［J］．Gut，2011，60（9）：1170-1177．

［9］Sung J，lau J，Ching J，et al．Early reintroduction of aspirin with proton pump inhibitor after endoscopic hemostasis for peptic ulcer bleeding：final results of a double blinded randomized study［J］．Gut，2007，56（3）：A27.

［10］Ng FH，Wong BC，Wong SY，et al．Clopidogrel plus omeprazole compared with aspirin plus omeprazole for aspirininduced symptomatic peptic ulcers/erosions with low to moderate bleeding/re-bleeding risk a single-blind，randomized controlled study［J］．Aliment Pharmacol Ther，2004，19（3）：359-365.

［11］錢懿軼，張峻.抗血小板藥物致消化道出血1例用藥分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù)［J］.臨床合理用藥，2012，5（1 A）：84-85.

［12］張勇，余長(zhǎng)永，鄒建軍，燕翔，賀春暉，馬海濤，倪斌，陳紹良.質(zhì)子泵抑制劑對(duì)氯吡格雷作用機(jī)制及臨床研究進(jìn)展［J］.世界華人消化雜志，2010，18（1）：75-80.

［13］Siriswangvat S，Sansanayudh N，Nathisuwan S，et al．Com parison between the effect of omeprazole and rabeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel［J］．Circ J，2010，74（10）：2187-2192.

［14］Stockl KM，Le L，Zakharyan A，et al．Risk of rehospitalization for patients using clopidogrel with a protonpump inhibitor［J］．Arch Intern Med，2010，170（8）：704-710.

［15］中國(guó)醫(yī)院協(xié)會(huì)藥事管理專業(yè)委員會(huì).質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用的藥學(xué)監(jiān)護(hù)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：98.

Pharmaceutical care analysis in one case of severe alimentary tract hemorrhage caused by dual antiplatelet therapy

ZHU Xiang-shu1PIAO Xian2LI Yan-hua1LI Yan-yan3LIU Min3▲
1.Clinical Pharmaceutics Room，Huichun People′s Hospital in Jilin Province，Huichun 133300，China；2.Department of Pharmacy，Huichun People′s Hospital in Jilin Province，Huichun 133300，China；3.Clinical Pharmaceutics Room of Department of Pharmacy，the First Hospital of Jilin University，Changchun 130021，China

By antiplatelet drug selection in antithrombotic therapy and subsequent pharmaceutical care analysis in one case of severe alimentary tract hemorrhage caused by dual antiplatelet therapy after intracranial aneurysm spring ring implantation，clinical pharmacists formulated and implemented individualized pharmaceutical care to the patients and adjusted the pharmaceutical care scheme in time according to the clinical effects of drugs.The clinical pharmacists took reasonable selection of dual antiplatelet drugs and proton pump inhibitor as the entry point to carry out full-course pharmaceutical care，and to discover and solve problems during treatment to ensure the rationality，safety，and effectiveness of medication and improve the clinical cure rate.The clinical pharmacists also accumulated experience in the pharmaceutical care of alimentary tract hemorrhage patients caused by antiplatelet therapy after stent implantation，which would be helpful to provide advice to clinical rational drug use and to exemplify the values of clinical pharmacists.

Dual antiplatelet medicine；Alimentary tract hemorrhage；Proton pump inhibitor；Clinical pharmacist；Pharmaceutical care

R573.2

A

1674-4721（2015）12（b）-0163-04

2015-06-17 本文編輯：許俊琴）

朱香淑（1976-），女，朝鮮族，學(xué)士，主管藥師，消化內(nèi)科臨床藥師

▲通訊作者：劉敏，學(xué)士，主管藥師，主要研究方向：消化內(nèi)科合理用藥