王麗麗 綜述 郭紅燕 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100191)

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·文獻(xiàn)綜述·

卵巢上皮性癌多起源學(xué)說的研究進(jìn)展

王麗麗 綜述 郭紅燕*審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100191)

卵巢上皮性癌是致死率最高的婦科惡性腫瘤，缺乏有效的早期診斷及篩查方法是預(yù)后差的主要原因，與卵巢上皮性癌的異質(zhì)性及來源的多樣性存在密切關(guān)系。傳統(tǒng)的上皮性癌來源學(xué)說認(rèn)為上皮性卵巢癌來自卵巢表面生發(fā)上皮，“第二苗勒管系統(tǒng)學(xué)說”對(duì)上述觀點(diǎn)提出質(zhì)疑，“二元論”學(xué)說徹底顛覆了傳統(tǒng)的理論，但上述理論均存在局限性。近年來，卵巢上皮性癌多起源學(xué)說逐漸成為討論熱點(diǎn)。

卵巢上皮性癌； 輸卵管來源； 多起源學(xué)說

卵巢上皮性癌是致死率最高的婦科惡性腫瘤，發(fā)生率低于宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌，但死亡率卻超過二者之和[1]。由于缺乏有效的早期診斷技術(shù)，70%～80%的患者確診時(shí)已是晚期，5年生存率始終徘徊在30%～40%[2]。經(jīng)過多年不斷的研究和探索，人們逐漸認(rèn)識(shí)到卵巢上皮性癌是一種高度異質(zhì)性疾病：相同組織學(xué)類型的卵巢上皮性癌卻存在不同的生物學(xué)行為(即臨床表現(xiàn)不同)、治療效果，預(yù)后也不盡相同。明確腫瘤起源有利于開展有針對(duì)性的早期診斷技術(shù)，并為治療提供靶點(diǎn)。近年來，關(guān)于“卵巢上皮性癌來源”研究提出了新的觀點(diǎn)：即卵巢上皮性癌并非來自卵巢，存在多種來源和不同的發(fā)病模式，不能應(yīng)用單一發(fā)病模式來解釋。關(guān)于卵巢上皮性癌的來源，目前主要有幾種學(xué)說，即傳統(tǒng)的卵巢表面上皮化生學(xué)說、第二苗勒管系統(tǒng)起源學(xué)說、“二元論”[3]及“多起源學(xué)說”。探討卵巢上皮性癌的多起源性，重新審視卵巢上皮性的發(fā)生與發(fā)展，從而尋找新的篩查手段，以期一定程度上延緩甚至阻止疾病進(jìn)展。本文對(duì)卵巢上皮性癌多起源學(xué)說做一綜述。

1 卵巢表面上皮化生學(xué)說

該學(xué)說是卵巢上皮性癌發(fā)生的經(jīng)典學(xué)說，認(rèn)為所有卵巢上皮性腫瘤均起源于卵巢表面上皮(ovarian surface epithelium ，OSE)。OSE可以向其下間質(zhì)內(nèi)陷，形成“卵巢上皮包涵體(ovarian epithelium inclusion OEI)”。這些包涵體在局部因子(可能是甾體類激素)的影響下，可繼發(fā)化生性改變，最終轉(zhuǎn)變成為苗勒上皮，并產(chǎn)生不同的細(xì)胞組織類型(漿液性、子宮內(nèi)膜樣、透明、黏液性和移行細(xì)胞)，在形態(tài)上分別對(duì)應(yīng)輸卵管、子宮內(nèi)膜、胃腸道或?qū)m頸黏膜和膀胱黏膜上皮。這些轉(zhuǎn)變?yōu)槊缋丈掀さ腛EI可以發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，最終形成相應(yīng)類型的上皮性癌(漿液性、子宮內(nèi)膜樣和透明細(xì)胞癌)。該理論直觀描述了腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程，作為最為經(jīng)典的學(xué)說被人們沿用至今。但本理論在以下幾個(gè)方面受到質(zhì)疑：①正常卵巢沒有與卵巢癌相似的細(xì)胞成分，即未發(fā)現(xiàn)原位病變[4]。②從組織學(xué)角度看，襯覆在卵巢表面的單層OSE，在形態(tài)學(xué)上與漿液性、子宮內(nèi)膜樣、黏液性、透明細(xì)胞或Brenner細(xì)胞癌并不相似。③雖然卵巢皮質(zhì)常見OEI，但并沒有確鑿的證據(jù)表明它們可以向癌轉(zhuǎn)化[5]。④從臨床表現(xiàn)上看，若病變起源于卵巢表面生發(fā)上皮，病變逐漸發(fā)展至遠(yuǎn)處播散，則容易采用特定腫瘤標(biāo)記物或聯(lián)合篩查手段早期診斷，但臨床上大多數(shù)是病變廣泛播散至盆腹腔、患者有臨床癥狀就診時(shí)才會(huì)發(fā)現(xiàn)。⑤卵巢上皮性癌和卵巢表面上皮在免疫表型上也有所不同。一些生物學(xué)印跡如PAX8、PAX2在大多數(shù)卵巢癌中表達(dá)，但在卵巢表面上皮中不表達(dá)[6]。

2 第二苗勒管系統(tǒng)起源學(xué)說

具有苗勒表型的卵巢腫瘤可能來自卵巢旁的“第二苗勒系統(tǒng)”，而不是OSE。Lauchlan[7]在1972年首次提出這一理論。他將第一苗勒系統(tǒng)(子宮、宮頸和輸卵管)除外的盆腹腔內(nèi)所有苗勒管衍生的、器官外的上皮性結(jié)構(gòu)都?xì)w入“第二苗勒系統(tǒng)”，包括OSE、OEI、卵巢旁和輸卵管旁囊腫、子宮內(nèi)膜異位囊腫等。認(rèn)為這些結(jié)構(gòu)是苗勒上皮退行發(fā)育的殘留物，可以形成與卵巢漿液性、黏液性囊腺瘤和子宮內(nèi)膜異位腫瘤形態(tài)相似的卵巢外大腫瘤，繼而惡變、增大，播散至卵巢組織。該理論表明卵巢上皮性腫瘤和苗勒管衍生來的腫瘤在形態(tài)學(xué)上的相似性，解釋了第二苗勒系統(tǒng)與某些卵巢上皮性腫瘤在發(fā)生上的關(guān)系，對(duì)卵巢表面上皮學(xué)說提出了質(zhì)疑。此理論的局限性在于：①真正具有漿液性、子宮內(nèi)膜樣和透明細(xì)胞形態(tài)學(xué)特點(diǎn)的前驅(qū)病變極少在輸卵管旁和卵巢旁囊腫中出現(xiàn)；②Brenner細(xì)胞腫瘤與尿路上皮相似，而尿路上皮非苗勒上皮起源。

3 輸卵管起源及二元論

2002年Singer等[8]提出卵巢漿液性癌的二級(jí)分級(jí)系統(tǒng)，即卵巢漿液性癌分為低級(jí)別和高級(jí)別漿液性癌。近年研究表明，以往所謂的原發(fā)性卵巢癌中存在不同來源與表現(xiàn)的兩類腫瘤， Shih等[3]將其稱為Ⅰ型癌與Ⅱ型癌。Ⅰ型癌包括低級(jí)別漿液性癌與子宮內(nèi)膜樣癌、透明細(xì)胞癌以及黏液性癌等低級(jí)別惡性腫瘤，它們主要來自卵巢交界性腫瘤、子宮內(nèi)膜異位或移行細(xì)胞巢。這些腫瘤呈惰性進(jìn)展，鏡下常見良性-交界性-癌的過渡。它們的遺傳學(xué)相對(duì)穩(wěn)定，擁有比較特異的基因突變(如k-ras、Braf、HER2和ErbB2)。卵巢低級(jí)別漿液性腺癌屬于Ⅰ型癌，在卵巢漿液性腺癌中約占 10%[9]，約2/3的病例有k-ras、Braf或ErbB2 3種基因之一的突變，其中以k-ras和Braf基因突變更為多見，TP53 突變僅見于8%的病例[10]。Ⅱ型癌主要是高級(jí)別漿液性癌，還包括未分化癌以及癌肉瘤。它們惡性程度高，進(jìn)展迅速，發(fā)現(xiàn)時(shí)多已廣泛擴(kuò)散。Ⅱ型癌不同病理類型間細(xì)胞形態(tài)與分子遺傳學(xué)改變差異不大，具有更多的同質(zhì)性，很難進(jìn)行明確的區(qū)分[11]，80%的Ⅱ型癌有TP53 突變， 但極少有k-ras、Braf或ErbB2 突變。表現(xiàn)高水平的染色體不穩(wěn)定性與高DNA復(fù)制指數(shù)[10]。

關(guān)于Ⅱ型卵巢上皮性癌的來源，目前認(rèn)為多起源于卵巢外組織，卵巢只是繼發(fā)受累。“大部分高級(jí)別漿液性癌來自輸卵管傘端”，這一觀點(diǎn)是新的卵巢上皮性癌發(fā)病理論的核心內(nèi)容。2001年在遺傳性BRCA突變攜帶者女性預(yù)防性附件切除標(biāo)本中，研究人員從輸卵管黏膜發(fā)現(xiàn)了一些高度近似于卵巢高級(jí)別漿液性腺癌的病變。2007年Lee等[12]首次在BRCA突變攜帶者的良性輸卵管黏膜內(nèi)發(fā)現(xiàn)一些p53免疫組織化學(xué)強(qiáng)陽性病灶——“p53印跡(p53 signature)”，并提出這可能就是起源于輸卵管傘端的卵巢和(或)腹膜(現(xiàn)統(tǒng)稱為盆腔)高級(jí)別漿液性癌的潛在性前驅(qū)病變。2009年Kuo等[13]報(bào)道70%的散發(fā)性(非遺傳性)卵巢和(或)腹膜高級(jí)別漿液性癌伴有輸卵管漿液性上皮內(nèi)癌(serous tubal intraepthelial carcinoma，STIC)和(或)輸卵管上皮異型增生及p53印跡。 Finch等[14]分析159例遺傳性BRCA基因突變攜帶者行預(yù)防性輸卵管和卵巢切除術(shù)的標(biāo)本，7例(4.4%)早期腫瘤，其中6例腫瘤累及輸卵管?？妆比A[15]總結(jié)近10年來文獻(xiàn)中1200多例行預(yù)防性輸卵管和卵巢切除術(shù)患者的資料，結(jié)果顯示，早期腫瘤的檢出率為6%～17%，這些腫瘤中大部分甚至全部定位在輸卵管。Levanon等[16]的研究也證明59%的盆腔高級(jí)別漿液性癌中同時(shí)存在輸卵管上皮內(nèi)癌成分，其中92%存在于輸卵管傘端，印證了輸卵管傘端為卵巢上皮性癌起源之一的觀點(diǎn)。

對(duì)于低級(jí)別漿液性癌，人們多認(rèn)為可能起源于卵巢表面生發(fā)上皮，其發(fā)生可能遵循：OSE-OEI-良性漿液性囊腺瘤-交界性漿液性囊腺瘤-低級(jí)別漿液性癌[5]。最新實(shí)驗(yàn)研究提示卵巢低級(jí)別漿液性腺癌可能來源于輸卵管上皮，原因如下：①OEI免疫表型與輸卵管上皮相同，但不同于OSE；②OEI細(xì)胞成分與輸卵管上皮相同但不同于OSE[4]。

“二元論模型”認(rèn)為大部分高級(jí)別漿液性卵巢癌起源于輸卵管傘端，“低級(jí)別漿液性癌”可能來源于卵巢表面生發(fā)上皮，也可能來自輸卵管表面上皮[17]。這一理論的提出為卵巢癌的篩查和預(yù)防帶來了新的希望。若能證實(shí)大部分卵巢上皮性癌起源于輸卵管，則有卵巢癌家族史的女性預(yù)防性切除雙側(cè)輸卵管即能起到預(yù)防作用，能大大提高生活質(zhì)量；篩查手段也應(yīng)變?yōu)榱⒆阌诨A(chǔ)研究的探討，而不是依賴影像學(xué)手段。但“二元論”最初依據(jù)卵巢漿液性癌提出，對(duì)漿液性癌研究更為透徹，對(duì)于其他類型卵巢癌研究甚少，從而對(duì)其他類型卵巢癌的早期診斷造成困難，且“二元論模型”只是一個(gè)初步框架，該體系仍需要大量臨床試驗(yàn)加以支持。

4 多起源學(xué)說

卵巢上皮性癌存在多種組織學(xué)類型，不同組織學(xué)類型的卵巢上皮性癌起源可能不同，雖然存在較多的爭議，但多起源學(xué)說的觀點(diǎn)已逐漸被人們接受。

4.1 子宮內(nèi)膜樣癌和透明細(xì)胞癌的起源

子宮內(nèi)膜樣癌和透明細(xì)胞癌來源于異位內(nèi)膜學(xué)說的依據(jù)首先是：透明細(xì)胞癌患者合并子宮內(nèi)膜異位癥高達(dá)25%～55%，并且在某些病例還可見到內(nèi)膜異位灶向透明細(xì)胞癌過渡的病理學(xué)改變[18],因此,有學(xué)者認(rèn)為至少有一部分卵巢透明細(xì)胞癌是從異位子宮內(nèi)膜惡變而來[19]。

2010年美國TheNewEnglandJournalofMedicine發(fā)表的全基因分析結(jié)果表明，抑癌基因ARID1A基因突變不僅見于卵巢子宮內(nèi)膜樣癌和透明細(xì)胞癌組織，同時(shí)見于鄰近的子宮內(nèi)膜異位癥癌前病灶，這有力地提示了異位子宮內(nèi)膜是卵巢子宮內(nèi)膜樣癌和透明細(xì)胞癌的癌前病灶，是二者的起源。異位內(nèi)膜在生物學(xué)上與正常內(nèi)膜有本質(zhì)不同，它們具有單克隆性，與伴隨的癌具有相同的遺傳學(xué)異常(即ARID1A突變和BAF250a蛋白的表達(dá))[20]。

Higashiura等[21]將內(nèi)異癥惡變分為以下幾種：①卵巢上皮性癌，以卵巢透明細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜樣癌為主；②其他苗勒管腫瘤，如移行細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌和未分化癌；③肉瘤，以ESS(子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤)、腺肉瘤為主。內(nèi)異癥惡變受累部位散在盆腔各處，有79%內(nèi)異癥惡變發(fā)生在卵巢，21%發(fā)生于生殖系統(tǒng)以外部位(如乙狀結(jié)腸、直腸、小腸，少見部位包括肝臟、后腹膜、坐骨神經(jīng)等)[18]。Somigliana等[22]報(bào)道發(fā)生在卵巢的內(nèi)異癥惡變腫瘤中卵巢透明細(xì)胞癌中最常見(35%)，其次為卵巢子宮內(nèi)膜樣腫瘤(21%)，提示我們卵巢透明細(xì)胞癌和卵巢子宮內(nèi)膜樣癌發(fā)生可能與異位子宮內(nèi)膜有關(guān)。

子宮內(nèi)膜樣癌發(fā)生模式可能不止一種。van der Horst等[23]研究顯示：Wnt/β-catenin 這一信號(hào)通路的激活與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生密切相關(guān)。在小鼠中敲除APC基因以激活Wnt/β-catenin 這一信號(hào)通路，觀察該類小鼠：約87.2%的小鼠在輸卵管遠(yuǎn)端發(fā)現(xiàn)了信號(hào)通路被激活的表現(xiàn)，但是卵巢表面上皮細(xì)胞(OSEs)卻未發(fā)現(xiàn)相應(yīng)表現(xiàn)，其中62.5%的小鼠在輸卵管遠(yuǎn)端及傘端發(fā)生子宮內(nèi)膜樣癌，16.3%形成卵巢單純上皮囊腫，后發(fā)展為子宮內(nèi)膜樣癌，和人類子宮內(nèi)膜樣卵巢癌的發(fā)生率是相似的。一定程度上提示“子宮內(nèi)膜樣卵巢癌起源于輸卵管傘端”這一假設(shè)。

4.2 卵巢黏液性癌和移行細(xì)胞癌的起源

不同于漿液性腫瘤，卵巢黏液性腫瘤和移行細(xì)胞腫瘤不具有苗勒表型，而且卵巢黏液性腫瘤往往與胃腸道黏膜相似(胃腸道黏膜為非苗勒管來源)，因此，很難用“第二苗勒系統(tǒng)學(xué)說 ”解釋。卵巢黏液性腫瘤和移行細(xì)胞腫瘤存在密切相關(guān)性，約l/5的卵巢黏液性囊腺瘤中可見良性移行細(xì)胞巢(Walthard細(xì)胞巢)成分，而很多移行細(xì)胞癌中同樣含有黏液分化[24]，該研究認(rèn)為卵巢黏液性癌和移行細(xì)胞腫瘤有一定聯(lián)系，并可能起源于同一組織，即輸卵管旁的非苗勒表型的Walthard細(xì)胞巢，但此方面的研究甚少，目前尚無定論。

卵巢黏液性癌的起源可能不止一種，大量臨床病理學(xué)的深入研究顯示：絕大多數(shù)(>90%)的卵巢黏液性癌為繼發(fā)性，真正原發(fā)的卵巢黏液性癌所占比例<10%[3],約86%的Ⅲ期和Ⅳ期卵巢黏液性癌都伴有腹膜假黏液瘤，而幾乎所有的伴有腹膜假黏液瘤的卵巢腫瘤都為胃腸道特別是闌尾來源而不是卵巢原發(fā)的，其他常見的卵巢繼發(fā)性黏液性癌包括來自結(jié)腸、胃、膽道和宮頸黏液性癌等[25]。對(duì)于卵巢黏液性癌和移行細(xì)胞癌的起源還需要進(jìn)一步研究。

4.3 某些特殊類型的卵巢上皮性癌起源

對(duì)于Ⅱ型卵巢上皮性癌中的未分化癌和癌肉瘤，目前有證據(jù)提示可能來源于卵巢表面生發(fā)上皮：Bosincu等[26]提出約半數(shù)的卵巢原發(fā)性間質(zhì)肉瘤(primary ovarian stromal sarcoma)伴隨子宮內(nèi)膜異位或類似內(nèi)膜間質(zhì)的肉瘤樣病變，或同時(shí)伴有前2項(xiàng)。其可能來源于卵巢子宮內(nèi)膜異位，亦有可能是卵巢生發(fā)上皮向子宮內(nèi)膜樣上皮及間質(zhì)分化。

“單克隆源學(xué)說”是卵巢癌肉瘤起源于卵巢表面上皮的依據(jù)。該學(xué)說認(rèn)為癌與肉瘤成分間存在組織學(xué)過渡性表達(dá)及二者遺傳學(xué)的重疊改變，體外培養(yǎng)癌細(xì)胞在特異性生長因子、基質(zhì)、TGF-β等信號(hào)作用下，可由上皮轉(zhuǎn)變?yōu)殚g葉組織表型。實(shí)驗(yàn)研究表明小鼠實(shí)性癌肉瘤來源于上皮，在人體癌肉瘤也可觀察到間葉組織表型[27]。這幾點(diǎn)表明癌肉瘤是上皮癌變時(shí)，上皮向間葉轉(zhuǎn)變所致，同時(shí)提示卵巢癌肉瘤為卵巢上皮向間葉轉(zhuǎn)變所致，為卵巢原發(fā)。

綜上所述，高級(jí)別卵巢漿液性癌和低級(jí)別卵巢漿液性癌均可能來自輸卵管。卵巢子宮內(nèi)膜樣癌和透明細(xì)胞癌起源于異位的子宮內(nèi)膜；卵巢黏液性癌和移行細(xì)胞癌可能來自于卵巢旁的Wathard細(xì)胞巢，卵巢未分化癌和癌肉瘤可能來源于卵巢表面生發(fā)上皮，但相關(guān)研究甚少。卵巢上皮性癌的多起源學(xué)說可以一定程度上解釋卵巢上皮性癌的異質(zhì)性：不同起源的卵巢上皮性癌生物學(xué)行為不同、治療效果及預(yù)后不同。

在臨床工作中，“卵巢上皮性癌多來源于卵巢表面生發(fā)上皮”這一觀點(diǎn)不能完全解釋其轉(zhuǎn)移特點(diǎn)：有的晚期卵巢上皮性癌患者局部卵巢很小病變或很表淺，卻存在廣泛轉(zhuǎn)移和播散；Ⅱ型癌中“高級(jí)別漿液性癌來源于輸卵管傘端”學(xué)說卻可以對(duì)上述轉(zhuǎn)移特點(diǎn)加以解釋。因而采用影像學(xué)檢查具有局限性，這也是早期篩查難度大的主要原因，提示我們應(yīng)從其他途徑尋找篩查手段。因此，臨床上需要重新審視卵巢上皮性癌的發(fā)生和發(fā)展。

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(修回日期：2015-09-16)

(責(zé)任編輯：李賀瓊)

Research Progress on Multiple Origins Theory of Epithelial Ovarian Carcinoma

WangLili,GuoHongyan.

DepartmentofObstetricsandGynecology,PekingUniversityThirdHospital,Beijing100191,China

GuoHongyan,E-mail:bysyghy@163.com

Epithelial ovarian carcinoma; Fallopian tube origin; Multiple origins theory

R737.31

A

1009-6604(2015)12-1117-04

10.3969/j.issn.1009-6604.2015.12.018

2015-06-28)

*通訊作者，E-mail: bysyghy@163.com

【Summary】 Epithelial ovarian carcinoma has the highest fatality rate among gynecologic malignant tumors. Lacking of effective early diagnosis and screening method are the main reasons for its poor prognosis. There is a close relationship between the heterogeneity of epithelial ovarian carcinoma and the diversity of cancerous origins. According to the traditional theory, epithelial ovarian carcinoma derives from germinal epithelium at ovarian surface. The “secondary Mullerian system” theory has challenged above view. This “dualism” theory completely subverts the traditional one. However, both of the theories have their limitations. In recent years, the multiple origins theory of epithelial ovarian carcinoma has gradually become a hot point of discussion.