劉小曼，陳朝明

(南京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院南京市中醫(yī)院，江蘇 南京210001)

胃食管反流病(Gastroesophageal reflux disease，GERD)系指胃內(nèi)容物反流入食管，引起不適癥狀和(或)并發(fā)癥的一種疾?。?］。其疾病譜廣泛，是臨床上的常見病、多發(fā)病，該病癥狀多，既有消化道癥狀，又有消化道外癥狀。

GERD 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為GERD的發(fā)病機(jī)制主要包括:食管下括約肌(Low esophageal sphincter，LES)壓力降低、一過性食管下括約肌松弛(Transient LES relaxation，TLESR)、食管清除能力下降、膈腳抗反流作用減弱、并發(fā)食管裂孔疝、食管黏膜屏障受損、胃十二指腸功能異常、胃酸、胃蛋白酶和十二指腸反流物的攻擊作用、食管內(nèi)臟高敏感性［2-5］，胃食管反流病的發(fā)病機(jī)制在解剖結(jié)構(gòu)作用、細(xì)胞分子學(xué)水平及基因水平研究都有新進(jìn)展［6］。此外，研究表明年齡、性別、肥胖、吸煙、飲酒、精神心理因素及遺傳因素在GERD 發(fā)病中均有重要作用［7］。目前國內(nèi)外已有報(bào)道證明針刺、電針通過對人體神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)控途徑的調(diào)整達(dá)到治療胃食管反流病的目的。

1 針灸治療GERD 作用機(jī)制

1.1 增加食管LES 靜息壓力

針灸可以通過食管LES 靜息壓力的變化來治療GERD，劉謙等［8］做了針灸對NERD 患者食管動(dòng)力的影響研究，針灸內(nèi)關(guān)、太沖、公孫、中脘、足三里等穴位治療后，食管LES 靜息壓力明顯增加。有文獻(xiàn)研究［9］表明在老鼠身上使用低頻連續(xù)波使其LES 壓力增加。電針足三里穴對LES 有明顯的興奮作用;電針食管炎貓足三里穴后LES 壓力有顯著的升高，并且電針對不同程度的食管炎產(chǎn)生的LESP 影響有明顯差異。為了確定下食道括約肌電刺激是否會(huì)影響LESP，Sanmigue CP 等［10］將雙極電極植入的4 條狗的LES，結(jié)果低頻刺激引起的持續(xù)增加LESP，P ＜0.05，與其他類型的電刺激無顯著變化。而同時(shí)Rodriguez L 等［11］研究結(jié)果與前三者不同，對于GERD 患者，使用高頻的電刺激GERD 可以提高LES 壓力，評估對低頻刺激的效果需要LESP 和GERD 的變量。

有研究顯示GERD 患者的內(nèi)源性膽堿能神經(jīng)往往會(huì)出現(xiàn)功能減弱，并隨著其嚴(yán)重程度而加重，導(dǎo)致了LESP 下降，電針刺大鼠足三里穴可以使LESP 增加，抗GERD 的能力增強(qiáng)，電針刺足三里穴調(diào)節(jié)LESP 的主要傳出途徑可能是迷走神經(jīng)中的膽堿能神經(jīng)，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其作用的發(fā)揮與神經(jīng)-體液因素有關(guān)，發(fā)現(xiàn)大量腦腸肽-激素類物質(zhì)如GAS 和MTL 等參與了LES 壓力的調(diào)節(jié)［12］。

1.2 抑制一過性食管下段括約肌松弛

Zou 等的研究表明通過穴位電刺激內(nèi)關(guān)穴可以抑制暫時(shí)性食管下段括約肌松弛的頻率，使TLESR 減少約40%［13］。Wang C 等［14］觀察電針內(nèi)關(guān)穴在貓暫時(shí)性食管下端括約肌松弛頻率的機(jī)制，其方法將空氣灌入12 只健康貓的胃內(nèi)使其胃擴(kuò)張，隨后將其隨機(jī)分為兩組:內(nèi)關(guān)組和對照組，內(nèi)關(guān)組為穴位電刺激內(nèi)關(guān)穴，對照組為電刺激臀部假穴位，結(jié)果內(nèi)關(guān)組暫時(shí)性食管下段括約肌松弛的頻率顯著低于對照組。電針內(nèi)關(guān)穴在貓暫時(shí)性食管下端括約肌松弛頻率的機(jī)制可能作用于腦干，并且可以通過一氧化氮(NO)介導(dǎo)的CCK-A受體和μ 阿片受體。目前認(rèn)為NO 可能是一過性LES松弛(TLESR)的始動(dòng)因子。一氧化氮是參與LES 壓力增強(qiáng)和松弛調(diào)節(jié)的重要因子［15］。

近年有研究者［16］觀察電針足三里穴對貓的胃擴(kuò)張引起的暫時(shí)性食管下端括約肌松弛(TLESR)的影響，把40 只貓隨機(jī)分組:電針足三里組、電針內(nèi)關(guān)組、電針足三里和內(nèi)關(guān)組及電針非穴組。其中電針足三里+生理鹽水(2 ml，靜脈注射)組，電針足三里+L-精氨酸(一氧化氮前體，200 mg/kg，靜脈注射和電針足三里+他克林(膽堿酯酶抑制劑，5.6 mg/kg，腹腔內(nèi)注射)組。結(jié)果顯示與電針足三里+生理鹽水組相比，TLESR 的頻率在60 min 時(shí)，電針足三里+他克林組上調(diào)顯著(P ＜0.01)，而不是電針足三里+L-精氨酸組，這表明膽堿能抑制(而不是由一氧化氮)的降低電針足三里的功效。電針足三里可以降低TLESR 的頻率，其可能通過膽堿能途徑介導(dǎo)。

1.3 增加食管酸清除能力

Efendieva MT［17］對針灸治療胃食管反流病的有效性進(jìn)行了研究，證明針灸可對食管下段括約肌的神經(jīng)體液調(diào)節(jié)、減少胃酸分泌的功能狀態(tài)進(jìn)行有利調(diào)節(jié)。針灸能有效地抑制在GERD 患者食道內(nèi)酸、膽汁反流。國內(nèi)有研究者采用電針分別結(jié)合枳術(shù)寬中膠囊［18］及Dalitong 顆粒［19］治療胃食管反流病，其結(jié)果顯示電針結(jié)合中藥治療對抑制食管內(nèi)酸、膽汁反流、減輕胃食管反流癥狀具有重要作用，具有更好的安全性和長期的功效。國外也有研究［20］顯示針灸能有效地抑制在GERD 患者食道內(nèi)酸、膽汁反流，減輕患者的癥狀。Dickman R 等［21］近來對頑固性GERD 患者的治療研究顯示，通過電針足三里穴聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑與雙倍劑量質(zhì)子泵抑制劑治療對比，發(fā)現(xiàn)電針聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑比雙倍劑量質(zhì)子泵抑制劑在治療患者反酸癥狀方面效果更好。許冠蓀等［22］采用電針治療功能性胃腸病，結(jié)果顯示電針能明顯抑制食管內(nèi)酸和膽汁反流，降低內(nèi)鏡評分，緩解反流癥狀，提高生活質(zhì)量;同時(shí)治療結(jié)束后48 周各指標(biāo)顯示電針治療具有較好的遠(yuǎn)期療效。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為針刺是通過神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)控途徑來調(diào)整胃腸功能，當(dāng)針灸信息到達(dá)下丘腦時(shí)，可以進(jìn)一步經(jīng)下丘腦-垂體-腎上腺軸對內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生調(diào)節(jié)，這可能是針灸發(fā)揮持續(xù)效應(yīng)、遠(yuǎn)期療效較好的重要機(jī)制。

1.4 保護(hù)胃食管粘膜屏障

孫大勇等［23］觀察電針對狗胃粘膜血流量、血漿胃腸激素水平的影響及兩者間變化的關(guān)系，通過電針健康狗雙側(cè)足三里穴后，電針通過調(diào)節(jié)血漿促胃液素(GT)、生長抑素(SS)，使胃粘膜血流量增加，二者協(xié)同作用可保護(hù)胃粘膜完整性，同時(shí)通過調(diào)節(jié)對血管作用相反的兩種活性物質(zhì)(內(nèi)皮素ET、一氧化氮NO)的含量而達(dá)到增加胃粘膜血流量的作用，這種作用具有一定的經(jīng)絡(luò)和穴位特異性。黎喜平等［24］從神經(jīng)機(jī)制的調(diào)節(jié)、胃腸激素、胃粘膜血流量、體液因子、氧自由基、胃壁屏障等方面闡釋了針灸對胃粘膜損傷保護(hù)作用的可能機(jī)理。

1.5 增強(qiáng)胃腸動(dòng)力

張曉艷等［25］通過電針足三里穴觀察對健康貓和外源酸制備的食管炎貓的食管動(dòng)力的影響，結(jié)果顯示電針足三里穴可引起食管體部遠(yuǎn)段蠕動(dòng)收縮波幅顯著增加。方正清等［26］觀察電針對大鼠胃腸電圖的影響，其電針參數(shù)波形為疏密波，頻率為20/100 Hz，電壓4 ～6 V，持續(xù)電針20 min，結(jié)果可改善胃腸動(dòng)力、協(xié)調(diào)胃腸運(yùn)動(dòng)。其機(jī)制可能是電針足三里穴后，針感傳入到下丘腦特定結(jié)構(gòu)中的胃動(dòng)素能神經(jīng)元以及相關(guān)肽能神經(jīng)和神經(jīng)遞質(zhì)，再激活外周腸神經(jīng)系統(tǒng)胃動(dòng)素能神經(jīng)元，啟動(dòng)胃腸運(yùn)動(dòng)，改善協(xié)調(diào)胃腸運(yùn)動(dòng)。

Shuai X 等［27］研究表明針刺足三里對胃腸運(yùn)動(dòng)具有調(diào)節(jié)作用，可以增加食管蠕動(dòng)峰值，同時(shí)也可以明顯的改善胃腸動(dòng)力，加速胃排空，電針對貓反流性食管炎食管蠕動(dòng)和血清激素有不同的影響，高頻電針增強(qiáng)食管運(yùn)動(dòng)，電針的效果存在穴位特異性，并且這種效果可能是通過血清胃泌素(GAS)、胃動(dòng)素(MTL)和血管活性腸肽(VIP)介導(dǎo)的。高頻神經(jīng)刺激(NES)能誘導(dǎo)腸道平滑肌收縮。盧岱靜［28］觀察針?biāo)幉⒂脤ERD 患者血漿胃泌素和胃動(dòng)素水平的影響，結(jié)果顯示針?biāo)幉⒂每娠@著提高GERD 患者血漿胃動(dòng)素和胃泌素水平，調(diào)節(jié)胃食管運(yùn)動(dòng)，并可改善反流癥狀。

王述菊等［29］研究結(jié)果表明，針刺足三里、內(nèi)關(guān)、中脘、氣海引起孤束核相關(guān)神經(jīng)元放電增加幅度不受周圍膽堿能受體阻滯劑阿托品的影響，針刺對胃運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)作用可能是通過激活延髓內(nèi)與內(nèi)臟傳入信息相關(guān)的中樞核團(tuán)神經(jīng)元而實(shí)現(xiàn)的。

1.6 降低內(nèi)臟高敏感性

多數(shù)GERD 患者存在食管內(nèi)臟感覺過敏狀態(tài)，對機(jī)械擴(kuò)張刺激的初始感覺閾值和最大耐受疼痛閾值均明顯下降，對酸感知過敏，甚至低閾值刺激或不被正常人感知的生理性刺激就足以導(dǎo)致NERD 的發(fā)生、發(fā)展。其機(jī)制可能有肥大細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)本身具有直接致痛作用和改變C 纖維神經(jīng)膜電位，肥大細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)外周傷害性C 感覺纖維的敏感性，C 纖維致敏后外周釋放CGRP 和SP 物質(zhì)等，又反過來作用于肥大細(xì)胞，形成正反饋調(diào)節(jié)，使C 纖維的興奮性持續(xù)存在;C 纖維致敏后其中樞端釋放CGRP、SP，易化次級神經(jīng)釋放SP 及谷氨酸，使中樞繼發(fā)致敏，從而導(dǎo)致內(nèi)臟感覺過敏的形成［30］。針灸可能通過調(diào)整P 物質(zhì)的表達(dá)及局部降鈣素基因相關(guān)肽陽性神經(jīng)纖維達(dá)到降低食管內(nèi)臟高敏感性［31-32］。

2 討論

2.1 針灸治療胃食管反流病的優(yōu)勢

胃食管反流病作為臨床常見疾病，其發(fā)病率呈上升趨勢，目前西醫(yī)治療以H2受體拮抗劑、促胃動(dòng)力藥和PPI 制劑為首選藥，配合抗抑郁及焦慮藥，但GERD的臨床特點(diǎn)是反復(fù)發(fā)作，需維持用藥，臨床上一部分患者對PPI 不敏感，因此癥狀并沒有得到改善。中醫(yī)方法治療具有多角度、整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢，針灸作為中醫(yī)治療方法，通過辨證取穴行氣和胃降逆，達(dá)到氣機(jī)升降調(diào)暢、脾胃功能恢復(fù)的狀態(tài)，對于控制癥狀、減少復(fù)發(fā)、提高患者生活質(zhì)量有較好效果。

2.2 針灸、電針治療GERD 的機(jī)制小結(jié)

針刺、電針通過對人體神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)控途徑的調(diào)整，增加食管LES 靜息壓力、抑制一過性食管下段括約肌松弛、增加食管酸清除能力、保護(hù)胃食管粘膜屏障、增強(qiáng)胃腸動(dòng)力、促進(jìn)胃腸排空、降低內(nèi)臟高敏感性等途徑對GERD 進(jìn)行有效的治療。通過對以上GERD 發(fā)病機(jī)制等方面的研究，針灸通過對神經(jīng)、血清胃泌素(GAS)、胃動(dòng)素(MTL)等胃腸激素、血管活性腸肽(VIP)和下丘腦、垂體等及相互作用的調(diào)節(jié)作用于食管下端括約肌、胃腸動(dòng)力等，達(dá)到治療目的，可以看出針灸的作用是一個(gè)雙向調(diào)節(jié)的過程，各種因素共同作用，以達(dá)到平衡的狀態(tài)。

2.3 現(xiàn)階段對GERD 臨床治療及研究的不足和展望

目前國內(nèi)外關(guān)于針灸治療GERD 的臨床報(bào)道存在樣本量小、評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、隨機(jī)系統(tǒng)不明確等缺陷，關(guān)于癥狀評分量表的選擇缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床尚需大樣本隨機(jī)多中心的臨床療效觀察。對于其治療機(jī)制的研究尚少，主要是針對GERD 可能發(fā)病機(jī)制，從神經(jīng)-體液、下丘腦-垂體-腎上腺軸、神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)控途徑等的調(diào)節(jié)，其確切機(jī)制有待進(jìn)一步深入，如對解剖結(jié)構(gòu)、細(xì)胞分子學(xué)水平及基因水平等的研究。同時(shí)，關(guān)于電針對GERD 的治療，不同波形、頻率、強(qiáng)度的調(diào)節(jié)作用及其機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

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