劉羽，戴德銀，陳路佳，盧海波

（中國(guó)人民解放軍四五二醫(yī)院，四川成都610000）

阿哌沙班防治靜脈血栓栓塞概述

劉羽，戴德銀，陳路佳，盧海波

（中國(guó)人民解放軍四五二醫(yī)院，四川成都610000）

肝素與維生素K拮抗劑一直是防治靜脈血栓栓塞癥（VTE）的中流砥柱。近年來，全新的口服抗凝制劑，如達(dá)比加群、利伐沙班等逐漸開始用于VTE的防治，而口服抗凝制劑也表現(xiàn)出與維生素K拮抗劑、肝素等抗凝藥相似的VTE治療效果?；诂F(xiàn)有文獻(xiàn)資料，探討了阿哌沙班預(yù)防和治療VTE的效果。

阿哌沙班；依諾肝素；靜脈血栓栓塞癥；深靜脈血栓；肺栓塞；髖關(guān)節(jié)置換術(shù)；膝關(guān)節(jié)置換術(shù)

靜脈血栓栓塞癥（VTE）包括深靜脈組栓塞（DVT）和肺栓塞（PE），是誘發(fā)心血管疾病引起死亡的第3大元兇，僅次于心肌梗死和中風(fēng)［1］。及時(shí)、有效的治療能減少由此帶來的并發(fā)癥［2］。目前，關(guān)于VTE安全、有效的防治方法主要包括腸道外給予低分子肝素或磺達(dá)肝葵鈉等藥物，但每天皮下注射給藥會(huì)給患者帶來不便。阿哌沙班為Xa因子抑制劑（FXa-I），是繼達(dá)比加群、利伐沙班后，用于髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后預(yù)防VTE的口服抗凝藥物。

1　預(yù)防

1.1髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)

Mackman等［1］的研究發(fā)現(xiàn)，5 999例行膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者，術(shù)后給予彈力襪者間歇?dú)鈮函煼ê涂寡ㄋ幬铮ǖ头肿痈嗡剽c或華法林），髖關(guān)節(jié)置換術(shù)、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)、雙膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT的發(fā)病率分別為8.9%，25.6%，36.9%。院內(nèi)非致命性肺栓塞發(fā)生率為1.9%，致命性肺栓塞發(fā)生率為0.05%。

《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》《柳葉刀》分別于2009年和2010年收錄了關(guān)于阿哌沙班與依諾肝素用于膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓預(yù)防療效對(duì)比研究ADVANCE-1，ADVANCE-2［3-5］。ADVANCE-1試驗(yàn)中，阿哌沙班組納入1 599例膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者，于術(shù)后12 h，開始給予阿哌沙班2.5mg，每天2次，持續(xù)給藥10～14 d；依諾肝素組納入1 596例膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者，于術(shù)后12 h開始給予依諾肝素30 mg，每天2次，持續(xù)給藥10～14 d。ADVANCE-2試驗(yàn)中，依諾肝素給藥量40mg，每天1次，余者與ADVANCE-1一致。排除標(biāo)準(zhǔn)：血小板計(jì)數(shù)小于100 000/mm3，血紅蛋白低于10 g/dL；過去90 d內(nèi)有顱腦、脊柱、眼科大手術(shù)或創(chuàng)傷；阿司匹林日劑量大于165mg；肌酐清除率小于30mL/min；天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）與丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（ALT）超出正常上限2倍或總膽紅素超過正常上限1.5倍的肝膽疾?。ㄅ懦忍煨苑侨苎渣S疸）。所有患者均進(jìn)行雙側(cè)靜脈造影，主要終點(diǎn)事件有有癥狀和無癥狀的DVT，非致死性PE和死亡。ADVANCE-1中阿哌沙班組的發(fā)生率為9.0%，依諾肝素組的發(fā)生率為8.8%。阿哌沙班組出血事件發(fā)生率為2.9%，依諾肝素組為4.3%。與依諾肝素組相比，阿哌沙班組不滿足預(yù)設(shè)的非劣性標(biāo)準(zhǔn)。ADVANCE-2試驗(yàn)中，阿哌沙班組與依諾肝素組分別納入患者1 528例，1 529例，阿哌沙班組出血事件發(fā)生率為4%，依諾肝素組為5%。

Lassen等［6］對(duì)阿哌沙班與依諾肝素用于髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓預(yù)防療效進(jìn)行了對(duì)比研究。5 407例患者隨機(jī)分為阿哌沙班組和依諾肝素組，阿哌沙班組于術(shù)后12～24 h開始，給予2.5mg阿哌沙班；依諾肝素組與術(shù)前12 h開始，給予40mg依諾肝素，兩組給藥時(shí)間均持續(xù)35 d。排除標(biāo)準(zhǔn)與ADVANCE-1相似。VTE發(fā)生率阿哌沙班組為1.5%，依諾肝素組為3.9%。重大出血和臨床相關(guān)性非重大出血事件兩組的發(fā)生率分別為4.8%和5.0%?？梢?，阿哌沙班在預(yù)防髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE方面，優(yōu)于依諾肝素，且便利性更好。

基于以上研究，阿哌沙班可用于髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)術(shù)后VTE的預(yù)防，且具有出血事件發(fā)生率小的優(yōu)勢(shì)。

1.2急癥入院者

急性發(fā)作需入院救治的主要有心肌梗死、中風(fēng)、肺炎、失代償性心衰、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）急性加重、敗血癥等，這些疾病入院的患者通常均未獲得VTE防治［7］。

Goldhaber等［8］對(duì)因急癥入院的患者進(jìn)行了研究，納入標(biāo)準(zhǔn)：因充血性心力衰竭、呼吸衰竭或其他內(nèi)科疾病；并同時(shí)具備至少1種VTE高危因素；住院時(shí)間大于3 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：有活動(dòng)性肝??；血紅蛋白小于9.0的貧血；肌酐清除率小于30mL/min；過去30 d內(nèi)手術(shù)；血小板計(jì)數(shù)小于100 000/mm3；阿司匹林每日服用量超過165mg。通過口服給予阿哌沙班2.5mg，每天2次，持續(xù)給藥30 d，或通過皮下注射給予依諾肝素40mg，每天1次，持續(xù)給藥6～14 d。主要療效終點(diǎn)事件：因VTE，PE及有癥狀的DVT等引起的死亡；第30天的雙側(cè)加壓超聲成像檢查結(jié)果，以出血作為安全性的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。隨機(jī)分為阿哌沙班組2 211例，依諾肝素組2 284例。阿哌沙班組VTE和VTE引起的死亡發(fā)生率為2.71%，依諾肝素組為3.60%。阿哌沙班組出血發(fā)生率為0.47%，依諾肝素組為0.18%?？梢姡⑦呱嘲嘣陬A(yù)防VTE和VTE引起的死亡方面優(yōu)于依諾肝素，同時(shí)也具有較高的出血風(fēng)險(xiǎn)。由于該研究所設(shè)計(jì)的阿哌沙班服用時(shí)間是依諾肝素的2倍，其療效與出血風(fēng)險(xiǎn)是否與給藥時(shí)間有關(guān)，有待進(jìn)一步研究。

1.3腫瘤患者

VTE是腫瘤患者重要的并發(fā)癥，據(jù)報(bào)道，白種腫瘤患者VTE的發(fā)病率約為4%～20%，是正常白種人的4～7倍［9］。Chew等［10］的研究顯示，通過2種算法所得的臺(tái)灣腫瘤患者VTE發(fā)生率為9.9‰和3.4‰，均遠(yuǎn)低于白種腫瘤患者。肝癌、胰腺癌、肺癌患者的VTE發(fā)生率顯著高于其他腫瘤患者。而諸如腫瘤的部位、VTE既往史、化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱口脈、大型手術(shù)等都是發(fā)生VTE的高危因素。

Vedovati等［11］對(duì)阿哌沙班、利伐沙班、達(dá)比加群等口服抗凝藥治療腫瘤患者VTE的療效進(jìn)行了研究，通過檢索Medline，Embase，Central等數(shù)據(jù)庫，最終納入6篇研究，其中有1篇關(guān)于阿哌沙班的研究。Meta分析結(jié)果顯示，口服抗凝藥與傳統(tǒng)抗凝藥治療后，VTE的復(fù)發(fā)率分別為3.9%和6.0%，差異有顯著性［OR= 0.63，95%（CI），0.37～1.10］，出血發(fā)生率分別為3.2%和4.2%［OR=0.77，95%（CI），0.41～1.44］。

Levine等［12］對(duì)阿哌沙班（Ⅱ期臨床試驗(yàn)）用于腫瘤患者血栓栓塞的治療效果進(jìn)行了研究，納入標(biāo)準(zhǔn)：正在進(jìn)行一線或二線化療的晚期或伴轉(zhuǎn)移的肺癌、乳腺癌、胃腸道腫瘤、膀胱癌、卵巢癌、膀胱癌。隨機(jī)分為5mg組，10mg組，20mg組，安慰劑組，于化療開始4周內(nèi)開始給藥，每天給藥1次，持續(xù)給藥12周。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：大出血事件；臨床非大出血事件。VTE：Ⅲ級(jí)及以上藥品相關(guān)性不良事件。5mg組，10mg組，20mg組，安慰劑組的大出血發(fā)生率分別為0，0，6.06%，3.33%；臨床非大出血事件發(fā)生率分別為3.12%，3.33%，6.06%，0。93例阿哌沙班組患者大出血事件發(fā)生率為2.2%，無致命性出血。阿哌沙班組與安慰劑組VTE發(fā)生率分別為1.1%和13.8%?？梢?，阿哌沙班耐受性良好，鑒于Ⅱ期臨床試驗(yàn)樣本量較少，關(guān)于阿哌沙班對(duì)于腫瘤化療患者VTE的防治效果需大樣本量的Ⅲ期臨床試驗(yàn)予以證實(shí)。

2　治療

阿哌沙班在預(yù)防VTE方面療效較好，更多患者是在未能進(jìn)行有效防范的情況下發(fā)生VTE。

Agnelli等［13］對(duì)阿哌沙班用于發(fā)生急性VTE患者的治療效果進(jìn)行了研究，共納入5 395例患者，該研究為隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)。主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)包括有癥狀VTE的復(fù)發(fā)率及VTE相關(guān)性死亡，而安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)則包括大出血發(fā)生率和臨床非大出血事件發(fā)生率。納入標(biāo)準(zhǔn)：大于18歲；有癥狀的近端DVT；PE。排除標(biāo)準(zhǔn)：有活動(dòng)性出血或有出血傾向；有依諾肝素或華法林的禁忌證，長(zhǎng)期給予低分子肝素或華法林的腫瘤患者；缺乏復(fù)發(fā)因素的情況下DVT或PE復(fù)發(fā)者；口服抗凝藥療程低于6個(gè)月；有其他指征需聯(lián)合抗血小板治療，且阿司匹林劑量大于165mg/d；正在使用強(qiáng)效CYP3A4抑制劑。阿哌沙班組有2.3%的患者VTE復(fù)發(fā)或VTE引起死亡，采用傳統(tǒng)華法林、依諾肝素序貫治療組則為2.7%，具有等效性。阿哌沙班組與傳統(tǒng)治療組大出血的發(fā)生率分別為0.6%和1.8%，有顯著性差異（P<0.01）。作為安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)的大出血與臨床非大出血事件發(fā)生率分別為4.3%和9.7%，有顯著性差異（P<0.01）。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率相似。

Nakamura等［14］則對(duì)阿哌沙班用于具有急性有癥狀PE/DVT患者的療效，進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、活性對(duì)照、非盲研究。納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)與Agnelli等［13］的研究類似。以普通肝素/華法林作為對(duì)照，試驗(yàn)組第1周給予阿哌沙班10mg每天2次，1周后將每次給藥量降低至5mg，整個(gè)給藥時(shí)間持續(xù)24周，共納入80例患者。試驗(yàn)組和對(duì)照組的大出血/臨床非大出血事件比例分別為7.5%和28.2%。僅對(duì)照組有1例患者VTE復(fù)發(fā)。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率相似。

3　結(jié)語

阿哌沙班防治大型手術(shù)后、腫瘤、急癥患者并發(fā)VTE，以及VTE發(fā)生以后的治療方面，具有與傳統(tǒng)治療方法相似甚至更優(yōu)的療效。同時(shí)，出血事件發(fā)生率遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)治療方法，不良反應(yīng)發(fā)生率與傳統(tǒng)治療方法相似。

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