付紅梅

降壓藥物ACEI和CCB的聯(lián)合應(yīng)用

付紅梅

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和鈣通道阻滯劑或鈣離子拮抗劑(CCB) 聯(lián)合應(yīng)用臨床上應(yīng)用最廣泛, 效果可靠。此兩種藥物聯(lián)合時(shí)降壓效力相加或加強(qiáng), 在應(yīng)用較小劑量即不引起血壓下降的劑量時(shí)也出現(xiàn)降壓反應(yīng), 值得臨床推廣應(yīng)用。

降壓藥物；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抵制劑；鈣通道阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用

鈣通道阻滯劑或鈣離子拮抗劑(CCB)這是一類選擇性阻斷鈣通道的藥物, 能降低高血壓患者的血壓。硝苯地平發(fā)明以后使許多頑固性高血壓患者的血壓得以控制。鈣拮抗劑的品種和數(shù)量越來(lái)越多, 研究的方向以長(zhǎng)效、副作用低、降壓平穩(wěn)、服用方便能提供24 h血壓覆蓋為目的［1］。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI) 類藥物的研制越來(lái)越多, 新的品種不斷增加, 除了抗高血壓和治療心力衰竭外, 其新的作用不斷被發(fā)現(xiàn), 臨床應(yīng)用的領(lǐng)域也在不斷地被拓展。

1 臨床應(yīng)用

1.1 CCB的臨床應(yīng)用 自20世紀(jì)80年代開始廣泛用于治療高血壓, 現(xiàn)已作為治療高血壓的主要藥物之一, 可用于輕、中、重以及高血壓危象的治療, 尤其適合用于高血壓合并冠心病的治療。目前已作為頑固性高血壓聯(lián)合降壓藥物治療的主要藥物。因CCB可保護(hù)心肌缺血, CCB最初是作為抗心絞痛藥物進(jìn)入臨床的, 現(xiàn)在心絞痛仍是其應(yīng)用指征, 可治療穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛以及變異性心絞痛。

1.2 ACEI的臨床應(yīng)用 ACEI控制舒張壓的作用不低于收縮壓。單用ACEI對(duì)輕、中、度高血壓能降低舒張壓20%,約70%的患者單用ACEI即可控制血壓。加用利尿藥95%患者有效。對(duì)腎血管性高血壓特別有效。ACEI用于治療心力衰竭是近代心力衰竭治療的一大進(jìn)展。ACEI能改善患者預(yù)后勝過(guò)其他擴(kuò)血管藥和強(qiáng)心藥。與利尿劑合用治療心力衰竭效果更好。高血壓合并心力衰竭時(shí)首選ACEI?？ㄍ衅绽屠酌灼绽芙档托募」Ｋ篮蟮乃劳雎? 對(duì)心肌梗死發(fā)生后24 h內(nèi), 無(wú)心功能不全者6個(gè)月的存活率無(wú)改善。對(duì)輕度與中度腎功能減退的高血壓伴糖尿病患者, ACEI的腎臟保護(hù)作用勝過(guò)利尿劑、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑等其他降壓藥,故其保護(hù)腎臟作用不是降壓的結(jié)果, 其機(jī)制與舒張出球小動(dòng)脈的作用有關(guān)。

2 ACEI和CCB的聯(lián)合

此兩大類降壓藥物聯(lián)合在臨床上應(yīng)用最廣泛, 效果可靠。

2.1 降壓作用 有研究資料證實(shí), ACEI和CCB對(duì)多種動(dòng)物模型(SHR, 腎性高血壓大鼠和犬)都能引起劑量依賴性血壓下降。ACEI對(duì)高腎素型高血壓動(dòng)物(如腎血管狹窄性和腎素轉(zhuǎn)基因高血壓大鼠)的降壓效力比SHR(腎素活性正?；蚱?明顯, 低腎素性高血壓動(dòng)物對(duì)ACEI的敏感性較低。而CCB能降低各種腎素類型動(dòng)物的血壓, 降壓效果呈現(xiàn)劑量依賴性, CCB對(duì)低腎素性高血壓動(dòng)物的降壓作用更明顯。在臨床上也有同樣的現(xiàn)象, 高腎素活性(PRA)(如青年人高血壓等)對(duì)ACEI較敏感, 而低PRA患者(如老年患者)對(duì)CCB較敏感, 若兩者聯(lián)合應(yīng)用則對(duì)不同PRA患者均可起到較好的降壓效果［2］。

此兩種藥物聯(lián)合時(shí)降壓效力相加或加強(qiáng), 在應(yīng)用較小劑量即不引起血壓下降的劑量時(shí)也出現(xiàn)降壓反應(yīng)。有資料觀察, SHR在初次合并應(yīng)用CCB(如維拉帕米)和ACEI(如群多普利)時(shí)降壓作用維持24 h, 在聯(lián)合應(yīng)用兩藥29 d后, 其降壓作用不僅明顯高于單藥作用, 降壓效力可延長(zhǎng)到48 h。卒中型自發(fā)性高血壓大鼠服用低劑量氨氯地平和依那普利后, 動(dòng)物壽命的延長(zhǎng)和卒中發(fā)生率降低也比單藥應(yīng)用明顯。二氫吡啶類鈣通道阻滯劑尤其短效者由于舒張血管作用較強(qiáng), 應(yīng)用后起效快, 反射性興奮交感神經(jīng)和RAS作用較強(qiáng), 會(huì)影響其降壓效果, 但ACEI能削減或清除這種代償性反射而加強(qiáng)降壓療效。由于考慮到藥物代謝動(dòng)力學(xué)的一致性和安全性, 目前以長(zhǎng)效制劑和低劑量聯(lián)合為宜。

2.2 作用機(jī)制 細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加在心血管病發(fā)病機(jī)制中起重要作用。CCB和ACEI均能降低心血管細(xì)胞內(nèi)的鈣水平,這也是兩者有很多藥理作用相似的原因。但它們引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子含量減少的機(jī)制不同。鈣通道阻滯劑根據(jù)藥物核心分子結(jié)構(gòu)和作用于L型鈣通道不同作用位點(diǎn)等特征, 分為二氫吡啶類和非二氫吡啶類。當(dāng)各種有效刺激(生理和藥理的)通過(guò)各自的途徑使膜上的特異性通道開放時(shí), 鈣離子順濃度梯度經(jīng)開放的通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。

ACEI引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度減少是通過(guò)減少細(xì)胞儲(chǔ)存鈣離子的釋放, 對(duì)鈣通道并無(wú)阻滯作用。循環(huán)和局部生成的血管緊張素Ⅱ通過(guò)三磷酸肌醇途徑抑制細(xì)胞內(nèi)三磷酸肌醇受體, 使儲(chǔ)存在線粒體和肌漿網(wǎng)的結(jié)合鈣釋放成游離鈣。ACEI能抑制血管緊張素Ⅱ促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈣釋放的作用, 從而降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度。ACEI在抑制ACE后, 除血管緊張素Ⅱ生成減少外, 緩激肽的降解減少使緩激肽水平增加, 導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞生成NO和前列環(huán)素(PGI2)增多, 其結(jié)果引起血管舒張, 內(nèi)皮依賴性血管舒張功能改善, 血管順應(yīng)性增加。同時(shí)還減少了膽固醇氧化和超氧自由基毒性, 故ACEI對(duì)心血管和腎的保護(hù)作用比CCB強(qiáng)。此外, ACEI還能拮抗血管緊張素Ⅰ和血管緊張素Ⅱ的升壓反應(yīng)、降低血中兒茶酚胺的含量, 降低交感神經(jīng)活性, 這是由于ACEI阻滯了交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素所致。ACEI抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)( RAAS), 使醛固酮分泌減少, 血鉀水平升高［3］。以上均與其降壓作用相關(guān)。

2.3 對(duì)心臟的保護(hù)作用 非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑因具有負(fù)性肌力作用和負(fù)性頻率作用, 可減少心肌耗氧, 同時(shí)對(duì)冠狀動(dòng)脈有選擇性擴(kuò)張作用。ACEI能減弱血管緊張素Ⅱ引起的冠狀動(dòng)脈血管痙攣和心血管重構(gòu), 減少血管緊張素Ⅱ引起的神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素, 又可通過(guò)緩激肽和PGI2增加冠狀動(dòng)脈血流。所以CCB和ACEI能通過(guò)不同的途徑對(duì)心臟起到保護(hù)作用, 兩者均可降低各種原因造成的左室肥厚,改善心功能, 兩者合用時(shí)心臟保護(hù)作用增強(qiáng), 心臟重量減輕。

2.4 對(duì)腎臟的作用 兩者均能改善腎臟的血流動(dòng)力學(xué), 對(duì)腎臟有不同程度的保護(hù)作用。ACEI舒張出球小動(dòng)脈, 增加腎血流, 降低腎血管阻力和腎小球?yàn)V過(guò)率, 能明顯改善腎功能, 使蛋白尿排出減少, 腎小球損傷減少, 對(duì)腎臟有明顯保護(hù)作用。鈣通道阻滯劑舒張人球小動(dòng)脈的作用比出球小動(dòng)脈明顯, 它能增加腎血流量, 降低腎血管阻力, 不改變腎小球?yàn)V過(guò)率, 但減少濾過(guò)分?jǐn)?shù)。鈣通道阻滯劑降低蛋白尿的作用不如ACEI明顯, 鈣通道阻滯劑能加強(qiáng) ACEI舒張出球小動(dòng)脈的效力, 其本身尚有利尿作用。兩者合用時(shí)通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷, 減少自由基生成, 由于兩者對(duì)腎血流動(dòng)力學(xué)作用的差異, 聯(lián)合應(yīng)用時(shí)對(duì)腎臟的保護(hù)作用加強(qiáng)。

2.5 減少副作用方面的互補(bǔ) 鈣通道阻滯劑長(zhǎng)期使用會(huì)引起下肢浮腫, ACEI不僅擴(kuò)張動(dòng)脈也有擴(kuò)張靜脈的作用, 兩者合并使用可減輕單獨(dú)使用CCB致下肢浮腫的副作用。

［1］王吉云.高血壓合理用藥.臨床藥物治療雜志, 2009, 7(4): 26-29.

［2］平文生.ACEI聯(lián)合CCB降壓治療老年高血壓合并糖尿病的臨床研究.中國(guó)醫(yī)藥指南, 2013, 11(36):147-148.

［3］楊海蕓, 陳素英, 牟姍.聯(lián)合應(yīng)用降壓藥物對(duì)防治高血壓及其并發(fā)癥的療效觀察.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生, 2005, 21(20):2738-2739.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.04.177

2014-11-17］

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