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        中醫(yī)藥聯(lián)合化療對大腸癌根治術(shù)后減毒作用的研究

        2015-01-23 23:06:46王亞叢李
        中國醫(yī)藥科學 2015年8期
        關(guān)鍵詞:中醫(yī)藥

        王亞叢李 琦

        1.上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院,上海 201203;2.上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院腫瘤科,上海 201203

        中醫(yī)藥聯(lián)合化療對大腸癌根治術(shù)后減毒作用的研究

        王亞叢1李 琦2▲

        1.上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院,上海 201203;2.上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院腫瘤科,上海 201203

        大腸癌是常見的消化道惡性腫瘤之一,化療是大腸癌的西醫(yī)治療方法,然而,患者在得到治療的同時也相應(yīng)帶來了一系列的治療相關(guān)癥狀,而這些不良反應(yīng)使患者承受著巨大的痛苦以至于無法完成化療。因此,如何幫助患者減輕痛苦,按期完成治療已成為社會亟待解決的問題。近年來研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥配合化療具有減毒增效作用,本文收集近年來的相關(guān)文獻資料,對中醫(yī)藥在大腸癌根治術(shù)后化療的作用現(xiàn)狀進行分析,探討其所存在的問題和未來的研究發(fā)展成趨勢。

        中醫(yī)藥;大腸癌;化療;綜述

        大腸癌包括結(jié)腸癌與直腸癌,是最常見的消化道腫瘤之一,其流行病學的特點在于明顯的地域分布、發(fā)病率和死亡率一直在飆升、女性比例增加、發(fā)病年齡趨老年化、結(jié)腸癌比例增加且有“右移”傾向、遺傳因素和飲食因素在發(fā)病中尤為突出[1]。我國大腸癌發(fā)病率約為20.6/10萬,居惡性腫瘤第2位[2]。根據(jù)WHO的資料,我國結(jié)直腸癌死亡率年均增加4.71%[3]。而且根據(jù)我國統(tǒng)計資料評估,我國2005年結(jié)直腸癌發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)分別達17.2萬和9.9萬,已超過美國。男女發(fā)病率分別為15.0/10萬和9.7/10萬,死亡率分別為8.6/10萬和5.4/10萬[4]。由此可見,大腸癌已經(jīng)成為一個不可忽視的社會衛(wèi)生問題。

        手術(shù)切除是大腸癌主要的治療手段,也是唯一根治的手段,手術(shù)的切除率可達60%~70%[5]。但調(diào)查發(fā)現(xiàn),術(shù)后約30%的患者會發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是治療失敗的主要原因[6]。單靠手術(shù)治療無法達到最佳效果,但是,配合術(shù)后輔助化療可以顯著提高患者的生存率。相比20世紀70年代,結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者5年生存率已明顯提高[7]。因此,以化學療法和中醫(yī)藥治療為主的術(shù)后輔助治療已成為大腸癌的綜合治療方法。

        1 化學療法

        1.1 化學療法的發(fā)展及應(yīng)用

        大腸癌應(yīng)用化療這一方法始于20世紀50年代,早期主要是以5-氟脲嘧啶(5-Fu)為主的單藥,70年代中期開始了聯(lián)合化療,大腸癌化療的顯著進步是在90年代以后[8]?;?-氟脲嘧啶(5-Fu)/亞葉酸鈣(CF)對晚期大腸癌有效之上,80年代末90年代初NSABP進行的一系列隨機對照臨床試驗比較了5-Fu/CF與MOF、5-Fu/Lev、5-Fu/CF/α-IFN(干擾素)的療效,結(jié)果5-Fu/CF組獲得了更高的5年生存率,從而確立了5-Fu/CF作為Ⅱ、Ⅲ期大腸癌輔助治療的標準化療方案[9-11]。隨著第三代鉑類藥物在化療方案中的聯(lián)合應(yīng)用,化療有效率跟先前相比有所提高。以奧沙利鉑為主的FOLFOX4方案之所以能成為大腸癌的標準輔助治療方案,首屈一指的就是著名的MOSAIC試驗[12]。本實驗在2246例龐大的患者群體中,實驗組第一天用Oxaliplatin 85mg/m2靜脈滴注2h,同時采用CF 200mg/m2,靜脈滴注2h,繼以5-Fu 400mg/m2持續(xù)靜脈滴注22h,連續(xù)2d,每周期14d,共用12個周期;對照組未加用奧沙利鉑,余方案同前。2005年的4年隨訪結(jié)果顯示,中期隨訪48.6個月,對照組和試驗組Ⅱ期試驗組4年無病生存率為82.7%及84.3%,復(fù)發(fā)風險減少20%,Ⅲ期患者4年無病生存率分別為61.0%和69.7%,復(fù)發(fā)危險減少25.0%[13]?;诖私Y(jié)果,F(xiàn)OLFOX4方案成為大腸癌的標準輔助治療方案。

        1.2 化學療法的毒副反應(yīng)

        然而,患者在得到治療的同時也相應(yīng)帶來了一系列的治療相關(guān)癥狀和反應(yīng),而這些不良反應(yīng)使患者承受著巨大的痛苦以至于無法完成化療。在以奧沙利鉑為主的FOLFOX4治療方案中,首先出現(xiàn)的不良反應(yīng)就是消化道反應(yīng),包括惡心、嘔吐、口干、腹痛腹瀉等。而奧沙利鉑最具特征的不良反應(yīng)就是神經(jīng)毒性反應(yīng),這種外周神經(jīng)毒性反應(yīng)高達90.0%,呈劑量限制型,長期的手腳麻木、疼痛、甚至功能障礙影響患者的生活質(zhì)量及藥物劑量的正常使用,加之首當其沖的消化道反應(yīng),真實的不良感受打擊了患者治療的信心,容易導(dǎo)致患者精神狀態(tài)的低迷。除此之外,此藥物引起的造血系統(tǒng)毒性會使白細胞、血小板、紅細胞、血紅蛋白等下降,以及骨髓抑制后相應(yīng)引起的發(fā)熱、乏力、抵抗力下降、易感染、出血等臨床表現(xiàn)。楊玲等[14]對250例結(jié)直腸癌根治術(shù)后接受含奧沙利鉑(LOHP)輔助化療患者的耐受性進行評價。方法:250例結(jié)直腸癌患者均行根治術(shù),術(shù)后3~8周內(nèi)開始輔助化療。包括三種化療方案:LOHP聯(lián)合持續(xù)灌注5-氟尿嘧啶(5-Fu)和甲酰四氫葉酸鈣(LV)的兩周方案(FOLFOX4)、LOHP聯(lián)合快速輸注5-Fu和LV的三周方案(LOHP/Fu/LV)、LOHP聯(lián)合口服卡培他濱的三周方案(XELOX)。結(jié)果:三種方案LOHP的相對劑量強度分別為99.4%、93.3%、100.5%。中位完成治療周期數(shù)分別為8、6、6周期。惡心(88.8%)、嘔吐(45.6%)和外周神經(jīng)毒性(71.2%)、中性粒細胞下降(38.0%)和血小板下降(55.6%)是最常見的不良反應(yīng)。70.0%左右患者因為不能耐受化療的不良反應(yīng)而提前終止化療??梢姡熕幬锏亩靖狈磻?yīng)已經(jīng)成為影響患者疾病治療的重要因素。

        2 中醫(yī)中藥治療

        2.1 關(guān)于大腸癌的病因病機

        中醫(yī)古籍文獻并沒有大腸癌這一病名,但據(jù)其癥狀表現(xiàn),可歸屬于“臟毒”“腸覃”“鎖肛痔”“積聚”等范疇。如《靈樞·水脹》中記載:腸覃者,寒氣客于腸外,與衛(wèi)氣相搏,氣不得營,因有所系,癖而內(nèi)著,惡氣乃起,息肉乃生。其始也,大如雞卵,稍以益大,至其成如杯子狀,久者離歲,按之則堅,推之則移,月事以時下,此其候也。”《醫(yī)宗必讀》云:“積之成也,正氣不足,而后邪氣踞之。”由此可見,大腸癌的發(fā)生與外邪侵犯及正氣虧虛均有一定的關(guān)系。反觀現(xiàn)代醫(yī)家的認識,與古籍大體一致。郁仁存等[15]認為,由于素體不足加之后天失養(yǎng)或長期慢性腸道疾病,病情遷延,久治不愈,損傷脾胃,運化失司,加之火毒、瘀血、濕邪、氣滯等邪氣交互錯雜,留而不化,日久變生腸癌。周岱翰認為飲食不節(jié),嗜食生冷導(dǎo)致中陽阻遏從而寒滯胃腸,或者過食肥甘厚膩引發(fā)濕熱留滯蘊蒸,兩者均可致脾失健運,熱傷腸腑,濕熱蘊毒下迫大腸,毒聚壅滯,腑氣不通而成大腸癌,其發(fā)生發(fā)展與脾胃密切相關(guān),病機與“壅塞”相聯(lián),病位與大腸相伴[16]。

        大多數(shù)中國居民存在這樣一個意識:大病傷元氣。手術(shù)及化療藥物的沖擊致使正氣虧虛,脾胃受損,《靈樞·決氣》言:“中焦受氣取汁,變化為赤,是為血,”脾為后天之本,脾胃虛弱,氣血生化不足,加之癌癥從發(fā)病到確診是一個漫長的過程,久病及腎,腎主骨藏精生髓,精血可互相轉(zhuǎn)化,腎虛則藏精生髓不足,亦可導(dǎo)致血虛,從而導(dǎo)致類似造血系統(tǒng)毒性的表現(xiàn)。氣虛則血停,血停則瘀滯,氣血不足又加重血液流通不暢,進而出現(xiàn)麻木、疼痛的神經(jīng)毒性表現(xiàn)??傊静〉陌l(fā)病部位在大腸,病變臟腑和脾胃密切相關(guān),正氣虧虛為本,瘀毒和痰濕為標,二者互為因果,互相起作用,是一種全身屬虛,局部屬實的疾病。

        2.2 關(guān)于大腸癌化療期的中醫(yī)證候

        證候是在四診合參的基礎(chǔ)上得出的疾病某個階段的本質(zhì)性特征的概括,帶有醫(yī)師個人知識及經(jīng)驗的主觀認識,就大腸癌患者術(shù)后化療期的證候呈現(xiàn)出百家爭鳴的狀態(tài),分型情況雜亂,標準不一。

        王蕭蕭等[17]為研究大腸癌中醫(yī)證侯分類特征,明確化療對中醫(yī)證侯演變規(guī)律的影響,對780例大腸癌患者的中醫(yī)證型進行歸類。結(jié)果:化療后大腸癌陰虛證及脾虛證病例明顯增加(P<0.05),血虛證及氣虛證例數(shù)減少(P>0.05),其他證型基本相仿;化療2次發(fā)生證型變化例數(shù)最多,占53.2%;就其縱向比較來看,接受化療的病例與未接受化療的病例,發(fā)生中醫(yī)證型變化的概率相比有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)論:化療后應(yīng)著重對脾虛證和陰虛證加以干預(yù),因此,中醫(yī)藥介入大腸癌治療需要考慮化療對證型的影響。

        屠德敬[18]為觀察化療前后中醫(yī)證侯的變化,對75例大腸癌化療患者施以臨床觀察。結(jié)果:化療后比化療前增多的證型有脾虛濕阻證、肝腎陰虛證、氣血虧虛證,其中脾虛濕阻證化療前后比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)論:大腸癌化療前后證侯會發(fā)生變化,主要是化療藥物損傷脾腎兩臟,引起正氣虧虛。

        徐嬋媛等[19]對559例進展期大腸癌化療患者采用病例回顧性研究方法,探討中醫(yī)證候與進展期大腸癌化療后不良反應(yīng)的關(guān)系,初步得出進展期大腸癌患者重度不良反應(yīng)的發(fā)生證候主要為脾腎陽虛型和氣血兩虛型的結(jié)論。由上述結(jié)果可知,化療后的大腸癌證型以脾虛為主。

        以上研究表明大腸癌化療后主要還是以虛證為主,其中脾腎虧虛是根本。大腸癌的治療手段以手術(shù)治療為主,手術(shù)作為一種有創(chuàng)治療,耗傷人體的氣血,化療藥物本身就為外來藥毒,其毒性無可置疑會對機體的五臟六腑功能產(chǎn)生損害,其毒可進一步阻滯氣血、壅滯脈絡(luò),耗傷脾腎、攻伐正氣,最終正虛血瘀。固有之癌毒與藥毒、瘀血、濕熱互結(jié),損害機體,耗竭正氣,危害生命。故大腸癌術(shù)后化療期的患者表現(xiàn)比較明顯的證候是脾虛濕滯,瘀毒不盡。

        2.3 關(guān)于大腸癌化療的中醫(yī)減毒作用

        中醫(yī)的特色就是整體觀念和辨證論治,基于大腸癌化療期間脾虛濕滯、瘀毒不盡的病機特點,中醫(yī)采用健脾降逆、滲濕止瀉的方法調(diào)節(jié)機體,針對于消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、造血系統(tǒng)及肝腎功能損害等方面的毒副反應(yīng),相應(yīng)以補益脾胃、益氣活血、化濕減毒等治療方法。

        2.3.1 減輕消化道毒性的中醫(yī)藥治療 李國棟教授認為,由于現(xiàn)代醫(yī)學在治療腫瘤的同時也會進一步損傷脾胃之氣,因此脾胃虛弱是貫穿腫瘤發(fā)生發(fā)展的一個重要原因[20]。所以,治療應(yīng)重視補益脾胃,充養(yǎng)脾胃之氣,方可穩(wěn)固后天之本,從而漸緩得效。曹波[21]用隨機研究方法,將85例結(jié)腸癌術(shù)后患者分為治療組(41例)和對照組(44例),兩組均采用FOLFOX4方案化療,療程均為6個月,治療組在此相同治療方案上加用益氣健脾湯,觀察其化療不良反應(yīng)等。結(jié)果,治療組消化道不良反應(yīng)(包括惡心嘔吐、納差、腹瀉、腹脹等)明顯輕于治療組,兩組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。徐艷霞等[22]將121例晚期大腸癌患者隨機分為兩組,觀察降逆靈聯(lián)合化療治療晚期大腸癌的療效及毒副作用。對照組60例,單純采用FOLFOX4方案化療,治療組61例,除使用上述化療方案,同時于化療前1天開始服用降逆靈(黨參、白術(shù)、茯苓等)。結(jié)果:對照組總有效率為40.0%,TTP 10.2個月,生活質(zhì)量改善率為41.7%。治療組總有效率為54.1%,TTP 16.5個月,生活質(zhì)量改善率為77.0%。結(jié)論:降逆靈可明顯減輕化療藥物所致惡心嘔吐等消化道反應(yīng)。可見,運用益氣健脾和胃的方法可以明顯降低大腸癌根治術(shù)后化療患者的消化道不良反應(yīng)。

        2.3.2 減輕周圍神經(jīng)毒性的中醫(yī)藥治療 化療導(dǎo)致的周圍神經(jīng)毒性癥狀屬于中醫(yī)的“血痹”“痹癥”“麻木”范疇。中醫(yī)認為“麻為血虛,木為氣虛,既麻又木為氣血兩虛”,益氣活血法[23]對周圍神經(jīng)毒性有治療作用。因此,本病的治療應(yīng)益氣活血、溫經(jīng)通脈。

        黃芪桂枝五物湯具有益氣溫經(jīng),和血通痹的功效。黃芪甘溫補氣,補在表之衛(wèi)氣;桂枝散風寒而溫經(jīng)通痹;芍藥養(yǎng)血和營而通血痹;生姜、大棗益氣養(yǎng)血、疏風散邪。胡廣銀[24]將42例腸道腫瘤術(shù)后患者隨機分為對照組19例和治療組23例,兩組患者均采用FOLFOX4方案化療,治療組在使用奧沙利鉑當天同時服用黃芪桂枝五物湯加減:黃芪40g、桂枝10g、白芍10g、雞血藤15g、川芎5g、牛膝10g、桑枝10g、紅花6g,每日1劑,早晚分服,連用5d,每周期服藥10d。以上方案每兩次重復(fù)1次,兩次為1個周期,化療4個周期后評價兩組的神經(jīng)毒性反應(yīng)。感覺神經(jīng)毒性分級標準按奧沙利鉑Levi專用感覺神經(jīng)毒性分級標準[25]評定。結(jié)果:對照組發(fā)生感覺神經(jīng)毒性1級6例,2級2例,3級2例,總發(fā)生率53%,治療組發(fā)生感覺神經(jīng)毒性1級3例,2級1例,總發(fā)生率為17%。兩組在感覺神經(jīng)毒性發(fā)生率方面有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。

        卡培他濱最常見的劑量限制性毒性就是手足綜合征。趙江寧等[26]認為,本病病位外因皮毛,內(nèi)咎脾腎;病機則以脾腎陽虛為本,瘀毒凝滯為標。由黃芪、黨參、雞血藤各20g,徐長卿、炒白術(shù)、桃仁、熟地黃、山藥各15g,茯苓、紅花、當歸、附子、鹿角霜、桂枝、山茱萸、牡丹皮、澤瀉各10g,甘草5g等組成的內(nèi)服方是由黃芪桂枝五物湯、金匱腎氣丸、四君子湯加減組成。即可活血化瘀,又可清熱解毒,顯著改善82例手足綜合征患者的生活質(zhì)量,提高患者對卡培他濱耐受性和化療完成率。

        2.3.3 減輕骨髓系統(tǒng)毒性的中醫(yī)藥治療 早期的骨髓抑制主要表現(xiàn)為白細胞尤其是粒細胞減少,嚴重時紅細胞、血小板、血紅蛋白均可下降,患者還伴隨抵抗力下降、易感染、疲乏無力、發(fā)熱等表現(xiàn)。西醫(yī)可采用輸血、促紅細胞生成素等方法提升外周血象,但是存在合并感染、免疫抑制、價格昂貴、療程長、促進腫瘤生長等諸多的缺陷。古代文獻將骨髓抑制多歸屬于中醫(yī)學的“血虛”“虛勞”等范疇。骨髓抑制的病機有論五臟皆有所虛,論氣血俱虛者,有重肺、脾、腎者,也有僅重脾胃,然不離“精氣奪則虛”,“虛”為其本是公認的。治療上補虛為其根本。但化療藥物作為外侵毒邪,在其“以毒攻毒”治療惡性腫瘤的同時,無疑進一步加重了瘀毒互結(jié)的病理過程,僅用常藥難以取效,非攻不可。因此,補虛與攻毒并舉,根據(jù)患者實際情況權(quán)衡用藥。

        劉麗等[27]將60例結(jié)腸癌根治術(shù)后患者隨機分為A、B兩組。兩組均采用FOLFOX-6方案化療。B組單純化療,A組在此基礎(chǔ)上輔以中醫(yī)藥辯證施治三部曲聯(lián)合治療。第一部曲(化療第1周)。治法:和胃降逆,健脾止吐,方藥:六君連蘇湯;第二部曲(化療第2周)。治法:健脾益腎,方藥:芪君補菟湯;第三部曲(化療第3周)。出現(xiàn)感冒、發(fā)熱時應(yīng)用,馬上停用補藥以防引邪入里,及時換用銀翹桑菊湯。觀察其骨髓抑制情況。結(jié)果:骨髓抑制A組發(fā)生率38.5%,B組發(fā)生率55.0%,A組明顯少于B組;B組中性粒細胞減少發(fā)生率為80.0%,A組為45.2%,B組中性粒細胞減少發(fā)生率明顯多于A組。結(jié)論:在大腸癌根治術(shù)后患者中,中醫(yī)藥辯證施治聯(lián)合FOLFOX-6在提高化療完成率,增加化療療效,減輕化療毒副反應(yīng)方面作用顯著。

        秦偉夫等[28]將49例大腸癌術(shù)后患者分為對照組25例,治療組24例,兩組均用FOLFOX4方案化療,治療組加用益氣復(fù)元湯(雞肉200g,黃芪30g,薏苡仁30g,香菇30g,山藥20g,枸杞20g,龍眼肉15g,陳皮15g,升麻15g,生姜5g,大棗5枚),以觀察益氣復(fù)元湯對大腸癌患者術(shù)后化療減毒增效的臨床作用。結(jié)果:治療組在不良反應(yīng)方面(紅細胞、白細胞、血小板減少,ALT、AST、Cr、BUN升高)明顯優(yōu)于對照組,結(jié)論:益氣復(fù)元湯可改善大腸癌術(shù)后化療患者的骨髓抑制,有積極的減毒增效作用。

        3 結(jié)論

        以中醫(yī)藥參與的綜合治療已經(jīng)成為大腸癌根治術(shù)后的普遍治療方法,而化療的毒副反應(yīng)成為這條道路上公認的難題,如何解決這一問題從而幫助患者完成化療,祖國醫(yī)學無可厚非的優(yōu)勢令其再度受人矚目。但目前中醫(yī)藥干預(yù)化療不良反應(yīng)仍存在一些問題:(1)就研究方法來說,缺少大樣本、多中心、隨機對照的臨床研究,中藥所取得的療效大多是在小樣本的基礎(chǔ)上獲得的;隨機方法和確切P值都未說明,統(tǒng)計方法的嚴謹性不夠。(2)就研究內(nèi)容來說,中藥方中每一味單藥其實也是一個復(fù)方,不應(yīng)只考慮單藥單一成分的作用,也要多考慮許多成分間的協(xié)同作用。(3) 缺乏機制的深入研究,基于中醫(yī)理論的辨證分型不統(tǒng)一,立法方藥多種多樣,可信服依據(jù)不夠充分。誠然,這些問題的改良需要在制度方面多加重視和完善,但就研究者本身來說,應(yīng)加強合作,多方考慮,繼續(xù)鍥而不舍的追求科學嚴謹。我相信,在可以預(yù)見的未來,中醫(yī)藥聯(lián)合化療減輕大腸癌根治術(shù)后毒副反應(yīng)的作用將會在國際舞臺上呈現(xiàn)另一種欣欣向榮的景象。

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        Attenuation of research on Chinese medicine combined with chemotherapy after surgery for colorectal cancer

        WANG Yacong1LI Qi2
        1.Affiliated Shuguang Hospital of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 201203,China; 2.Department of Oncology, Affiliated Shuguang Hospital of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 201203,China

        Colorectal cancer is one of the common gastrointestinal cancer,chemotherapy is a western medicine treatment of colorectal cancer,however,when the patients were treated at the same time brings a corresponding series of treatmentrelated symptoms,these adverse reactions so that patients suffer great pain that can not be completed chemotherapy. So,how to help patients relieve pain,and fulfill the therapy has become a social problem to be solved.In recent years,the studies have found that Chinese medicine combined with chemotherapy toxicity and synergistic effects.This collection of relevant literature in recent years,the role of current situation of Chinese medicine in colorectal cancer patients receiving chemotherapy were analyzed,discuss their problems and future research and development into a trend.

        Traditional Chinese medicine;Colorectal cancer;Chemotherapy;Summary

        R751

        B

        2095-0616(2015)08-20-05

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        國家自然科學基金資助項目(81473478)?!?/p>

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