鄭會(huì)曉張金張晶郭軍紅

·綜 述·

肌萎縮側(cè)索硬化患者神經(jīng)電生理分析研究進(jìn)展☆

鄭會(huì)曉*張金*張晶△郭軍紅*

肌萎縮側(cè)索硬化 神經(jīng)電生理

臨床神經(jīng)電生理檢查在肌萎縮側(cè)索硬化（amyotrophic lateral sclerosis,ALS）的早期診斷和鑒別診斷中發(fā)揮關(guān)鍵作用，主要包括同心圓針肌電圖(concentric needle electro?myography,CNEMG)和神經(jīng)傳導(dǎo)測(cè)定，而誘發(fā)電位，單纖維肌電圖，巨肌電圖，重復(fù)神經(jīng)刺激技術(shù)，運(yùn)動(dòng)單位數(shù)目估計(jì)，H反射等也有一定輔助診斷作用。本文對(duì)神經(jīng)電生理在ALS中的應(yīng)用及最新研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 同心圓針肌電圖測(cè)定

CNEMG是判定下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（lower motor neuron, LMN）損害的主要檢查方法。在ALS，肌電圖表現(xiàn)為進(jìn)行性失神經(jīng)和慢性失神經(jīng)的特點(diǎn)。進(jìn)行性失神經(jīng)主要包括纖顫電位、正銳波。慢性失神經(jīng)主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)單位電位（MUP）寬時(shí)限高波幅，并伴有多相波增多和募集相的改變。

2008年國(guó)際臨床神經(jīng)電生理聯(lián)盟在新推薦的ALS診斷標(biāo)準(zhǔn)中強(qiáng)調(diào)了束顫電位(fasciculation potentials,FPs)的價(jià)值，認(rèn)為在判定失神經(jīng)方面，它與纖顫電位和正銳波的地位是一樣的。當(dāng)臨床懷疑ALS，且肌電圖上發(fā)現(xiàn)FPs時(shí)，就可以判定受檢肌肉存在失神經(jīng)現(xiàn)象。Sonoo M等[1]通過(guò)對(duì)139例ALS患者連續(xù)5年隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)89%的患者存在FPs，強(qiáng)調(diào)如果上下肢同時(shí)大量存在FPs就提示可能患有ALS。De Carvalho M和Swash M曾按形態(tài)差別把FPs分為簡(jiǎn)單型和復(fù)雜型，前者即良性束顫，表現(xiàn)為形態(tài)規(guī)則，高發(fā)放頻率，后者表現(xiàn)為形態(tài)復(fù)雜，寬時(shí)程，低發(fā)放頻率，并強(qiáng)調(diào)了復(fù)雜型在ALS診斷中具有重要意義。Andrew和Steve Vucic[2]認(rèn)為在ALS早期出現(xiàn)的FPs較良性束顫形態(tài)相對(duì)復(fù)雜，波形發(fā)放頻率不穩(wěn)定，且這些異常在其他電生理異常出現(xiàn)前出現(xiàn)，說(shuō)明復(fù)雜型FPs是早期ALS的標(biāo)志。但目前有觀點(diǎn)認(rèn)為不能僅憑FPs就考慮ALS，因?yàn)榭Х取×疫\(yùn)動(dòng)、應(yīng)激、促甲狀腺激素異常分泌、低磷酸鹽血癥、使用新斯的明、皮質(zhì)類固醇藥物等均可導(dǎo)致出現(xiàn)FPs[3]。有學(xué)者[4]通過(guò)比較所收集的ALS患者的430個(gè)FPs和良性束顫患者的191個(gè)FPs，發(fā)現(xiàn)兩組的基礎(chǔ)波形未見明顯差別，且都可以觀察到高度復(fù)雜的FPs，從而否定了區(qū)分簡(jiǎn)單型和復(fù)雜型的臨床價(jià)值。FPs在ALS診斷中的意義還需進(jìn)一步明確。

臨床診斷過(guò)程中，根據(jù)患者受累的解剖部位，通常分為腦干、頸段、胸段和腰骶段4個(gè)區(qū)域。診斷ALS時(shí)，應(yīng)對(duì)4個(gè)區(qū)域均進(jìn)行肌電圖測(cè)定。腦干區(qū)域可選擇測(cè)定一塊肌肉，如胸鎖乳突肌、舌肌、面肌或咬肌。胸段可選擇T6水平以下的脊旁肌或腹直肌進(jìn)行測(cè)定。在頸段和腰骶段，應(yīng)至少測(cè)定不同神經(jīng)根和不同周圍神經(jīng)支配的2塊肌肉。

因舌肌易出血，且患者不易放松，不能耐受，臨床很少進(jìn)行舌肌肌電圖檢測(cè)。喉肌電圖存在肌肉體積小，電極不易安放的特點(diǎn)，用于評(píng)估ALS的吞咽功能有一定局限性[5]。胸鎖乳突肌肌電圖應(yīng)用較多。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，在ALS，就自發(fā)電位出現(xiàn)率而言，斜方肌肌電圖高于舌肌和胸鎖乳突肌[6]。但國(guó)內(nèi)研究認(rèn)為斜方肌肌電圖和胸鎖乳突肌肌電圖之間的自發(fā)電位出現(xiàn)率差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且延髓部肌肉自發(fā)電位出現(xiàn)率低于肢體和軀體肌肉[7]。

下胸段脊旁肌肌電圖方便易行，臨床常用，在ALS表現(xiàn)為出現(xiàn)自發(fā)電位。其陽(yáng)性率與病程、年齡有關(guān)。劉麗等[8]研究了152例ALS患者的下胸段肌電圖發(fā)現(xiàn)，腹直肌EMG陽(yáng)性率高于脊旁肌。但腹直肌肌腹較薄，鄰近腹主動(dòng)脈等重要器官，對(duì)檢測(cè)者技術(shù)要求高，所以臨床上更多的是選擇脊旁肌。

肛門外括約肌肌電圖可反映骶髓的功能狀況，但因其操作部位特殊，操作困難，ALS患者肛門外括約肌是否受累結(jié)論不一，臨床很少進(jìn)行[9]。

對(duì)ALS患者，無(wú)論臨床有無(wú)受累，CNEMG均可提供受檢部位是否存在LMN病變的證據(jù)。當(dāng)臨床未見明顯異常時(shí)，若CNEMG發(fā)現(xiàn)自發(fā)電位，寬時(shí)限高波幅的MUPS，多相波增多，就提示受檢部位已經(jīng)受累。因此，肌電圖可幫助判斷臨床上尚無(wú)癥狀的部位的受累情況，為診斷提供依據(jù)。需要注意的是，當(dāng)檢測(cè)臨床未受累肌肉時(shí)，不能僅憑借發(fā)現(xiàn)自發(fā)電位這一點(diǎn)就說(shuō)明其存在LMN損害，還需進(jìn)行MUPs分析。

2 神經(jīng)傳導(dǎo)檢測(cè)

2.1 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)檢測(cè)

主要測(cè)定參數(shù)包括運(yùn)動(dòng)神經(jīng)遠(yuǎn)端潛伏期(distal motor latency,DML)、復(fù)合肌肉動(dòng)作電位波幅（compound muscle action potential,CMAP）和傳導(dǎo)速度(motor conductive veloci?ty,MCV)。

MCV和DML通常正常，但由于軸索變性，再生軸突髓鞘的不完整，MCV會(huì)減慢，DML會(huì)延長(zhǎng)。MCV減慢不明顯，在疾病終末期也只是中度減慢。DML延長(zhǎng)與CMAP下降有關(guān)，但有學(xué)者的電生理研究發(fā)現(xiàn)CMAP正常時(shí)也存在DML延長(zhǎng)的可能[10]。

ALS患者運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)測(cè)定中最常見的異常是CMAP波幅減低。在ALS，大部分患者存在“分裂手”現(xiàn)象，即同一患者同一肢體的正中神經(jīng)CMAP波幅明顯低于尺神經(jīng)，在臨床上會(huì)觀察到ALS患者大魚際肌萎縮程度明顯于小魚際肌。也有學(xué)者[11]可觀察到“分裂腳”現(xiàn)象，即同一患者同一肢體的腓總神經(jīng)CMAP波幅低于脛后神經(jīng)，其中機(jī)理尚不明確。最大吸氣末壓和經(jīng)鼻吸氣壓與胸鎖乳突肌的CMAP成正比，CMAP波幅會(huì)隨著肌力下降而降低，所以在頸部無(wú)力的ALS患者，可通過(guò)胸鎖乳突肌CMAP波幅下降程度評(píng)估其呼吸功能狀態(tài)[12]。

2.2 感覺神經(jīng)傳導(dǎo)檢測(cè)由于ALS為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病變，感覺神經(jīng)不受影響。但有研究表明，ALS病人可以存在輕度感覺異常，但大多無(wú)進(jìn)展。表現(xiàn)為感覺神經(jīng)動(dòng)作電位潛伏期延長(zhǎng)，波幅下降和傳導(dǎo)速度減慢，其中波幅改變更明顯且更易受累[13]。Hammad M等[14]調(diào)查103例ALS患者，其中有33名有感覺異常，通過(guò)檢測(cè)腓腸神經(jīng)動(dòng)作電位證實(shí)存在感覺異常的有28例。研究者假設(shè)部分ALS患者除存在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變外，還存在脊髓后根神經(jīng)節(jié)的退行性變。這個(gè)假設(shè)的正確性在SOD1-G93A小鼠身上得到了驗(yàn)證[15]。因此，臨床懷疑ALS時(shí)，不能因?yàn)楦杏X傳導(dǎo)異常，而輕易排除ALS。

2.3 F波檢測(cè)在ALS，F(xiàn)波通常正常，當(dāng)肌肉明顯萎縮時(shí)，由于LMN的變性缺失和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元池的興奮性改變，相應(yīng)神經(jīng)可見F波出波率下降。

Arqyriou AA等[16]研究發(fā)現(xiàn)F波的潛伏期延長(zhǎng)，離散度（最短潛伏期和最長(zhǎng)潛伏期之間的差值）顯著增大，波幅顯著升高，并認(rèn)為波幅升高和出現(xiàn)率降低在ALS患者始終存在。在ALS上肢F波測(cè)定時(shí)較易觀察到F波出現(xiàn)率的降低，而下肢F波測(cè)定時(shí)較易觀察到F波平均潛伏期的延長(zhǎng)[17]。

F波可以反映整個(gè)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)通路，包括上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的功能狀態(tài)，LMN損害為主時(shí)，表現(xiàn)為時(shí)限和潛伏期延長(zhǎng)，晚期運(yùn)動(dòng)單元明顯減少，F(xiàn)波出現(xiàn)率降低甚至完全消失；在上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（upper motor neuron,UMN）損害為主時(shí)，波幅因運(yùn)動(dòng)單元興奮性增高而增高，晚期肌肉萎縮明顯時(shí)，波幅下降。

（CMAP波幅/DML）×F波出現(xiàn)率是一種有效客觀的電生理指數(shù)，它能代表失神經(jīng)和神經(jīng)再支配的變化，表明運(yùn)動(dòng)軸索末端的退行性變，發(fā)現(xiàn)脊髓前角細(xì)胞的興奮性變化。因此，神經(jīng)電生理指數(shù)可作為評(píng)價(jià)ALS病情輕重，檢測(cè)病情進(jìn)展和治療效果的敏感指標(biāo)[18-19]。

3 其他臨床神經(jīng)電生理檢測(cè)技術(shù)

一些不常用的神經(jīng)電生理技術(shù)是對(duì)臨床現(xiàn)象進(jìn)一步觀察的手段。

3.1 誘發(fā)電位運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位分為電刺激式和磁刺激式，電刺激運(yùn)動(dòng)神經(jīng)遠(yuǎn)端可引起異位電活動(dòng)，可作為新的輔助診斷指標(biāo)。咀嚼肌經(jīng)顱電刺激運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位可用于評(píng)價(jià)皮質(zhì)腦干束功能受損狀況[20]。改良高壓電刺激方法能比F波和磁刺激更好的評(píng)估馬尾運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)情況，幫助鑒別多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病和ALS[21]。

在ALS，LMN功能受損前就發(fā)生了皮層超興奮。經(jīng)顱磁刺激可幫助發(fā)現(xiàn)這種超興奮狀態(tài)，評(píng)估上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)受累情況，表現(xiàn)為中樞段傳導(dǎo)時(shí)間延長(zhǎng)，波幅下降，甚至波形消失。Parvathi Menon等[22]通過(guò)對(duì)333例患者進(jìn)行閾值示蹤經(jīng)顱磁刺激技術(shù)，發(fā)現(xiàn)用該技術(shù)診斷ALS的靈敏度為73.21%，特異度為80.88%，且靈敏度與UMN是否受累無(wú)關(guān)。三重磁刺激技術(shù)可以更為敏感地在疾病早期發(fā)現(xiàn)錐體束通路的異常，對(duì)UMN損害的嚴(yán)重程度進(jìn)行半定量評(píng)價(jià)，但國(guó)內(nèi)開展較少，其價(jià)值也還需要更進(jìn)一步驗(yàn)證[23]。

感覺誘發(fā)電位中，可行軀體感覺誘發(fā)電位、接觸性熱痛誘發(fā)電位和皮膚交感反應(yīng)。

軀體感覺誘發(fā)電位，主要反映深感覺傳導(dǎo)通路的功能，在ALS深感覺通常正常，或可存在體感誘發(fā)電位異常，但潛伏期延長(zhǎng)不應(yīng)超過(guò)20%[24]。當(dāng)懷疑ALS時(shí)，可以根據(jù)上肢皮節(jié)體感誘發(fā)電位和胸鎖乳突肌肌電圖與頸椎脊髓病鑒別[21]。

接觸性熱痛誘發(fā)電位可以評(píng)估有髓Aδ纖維和無(wú)髓C纖維的功能狀態(tài)，用于研究小纖維神經(jīng)病變。Xu YS等[25]的研究表明在ALS，痛覺誘發(fā)電位正常，小纖維不受影響。然而，F(xiàn)errari G等[26]通過(guò)共焦角膜顯微鏡發(fā)現(xiàn)ALS患者存在三叉神經(jīng)感覺小纖維病變。因此，接觸性熱痛誘發(fā)電位的靈敏度有待進(jìn)一步明確。

皮膚交感反應(yīng)可檢測(cè)自主神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)纖維的病變情況。在ALS，皮膚交感反應(yīng)可以表現(xiàn)為潛伏期延長(zhǎng)，提示ALS可累及自主神經(jīng)。

3.2 單纖維肌電圖與巨肌電圖單纖維肌電圖（single fiber electromyography,SFEMG）可確保信號(hào)來(lái)源于一個(gè)運(yùn)動(dòng)單位，用于分析肌纖維密度、顫抖值以及是否伴有阻滯。在ALS，顫抖增寬、阻滯，提示神經(jīng)肌肉接頭不成熟，傳導(dǎo)不穩(wěn)定。在無(wú)力癥狀出現(xiàn)之前健存MU就開始芽生，致使肌纖維密度增高，但也有在疾病的早期階段肌纖維密度下降的情況[27]。SFEMG與病程的長(zhǎng)短和病情波動(dòng)有關(guān)[28]。巨肌電圖是通過(guò)一個(gè)改良單纖維針電極記錄肌肉輕度收縮時(shí)整個(gè)運(yùn)動(dòng)單位所有肌纖維動(dòng)作電位的檢測(cè)方法。它在評(píng)估MU尺寸方面比CNEMG更敏感，可用于監(jiān)測(cè)MU尺寸的變化[29]。但由于兩種方法檢測(cè)時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)檢測(cè)技術(shù)要求高，臨床不常用。

3.3 重復(fù)神經(jīng)刺激技術(shù)ALS患者神經(jīng)肌肉接頭處的不穩(wěn)定性可通過(guò)低頻刺激得到驗(yàn)證，有超過(guò)一半的患者波幅遞減，與神經(jīng)再生支配時(shí)運(yùn)動(dòng)終板結(jié)構(gòu)不成熟有關(guān)。在ALS，功能紊亂可發(fā)生在神經(jīng)肌肉接頭各區(qū)域，具體機(jī)制尚不明確。波幅減低通常小于10%，類似重癥肌無(wú)力：刺激3～5次后波幅下降最大，很難區(qū)分ALS患者是否合并有重癥肌無(wú)力。Baumann F等[30]通過(guò)長(zhǎng)時(shí)程最大刺激強(qiáng)度重復(fù)刺激正中神經(jīng)、尺神經(jīng)和腓神經(jīng)，發(fā)現(xiàn)腓神經(jīng)CMAP波幅下降程度最大。

3.4 運(yùn)動(dòng)單位數(shù)目估計(jì)運(yùn)動(dòng)單位數(shù)目評(píng)估包括方法很多，各有利弊，盡管缺乏特異的一種方法，在評(píng)估ALS患者運(yùn)動(dòng)軸索丟失方面仍有很大的臨床價(jià)值。它能直接評(píng)估有功能的MU的丟失情況，對(duì)病情進(jìn)展敏感，但需要測(cè)量超大刺激激發(fā)的動(dòng)作電位大小，并根據(jù)一個(gè)運(yùn)動(dòng)單位平均尺寸來(lái)劃分，后者不易獲得，故臨床不常用。

3.5 H反射H反射是一個(gè)通過(guò)脊髓的單突觸或少突觸反射，在正常人群，UMN對(duì)脊髓前角細(xì)胞存在抑制作用。ALS病變由于去抑制現(xiàn)象，H反射潛伏期縮短，波幅增高。晚期MU大量丟失，再生失代償，波幅降低或不能引出。Vivian ED等[31]研究發(fā)現(xiàn)，在臨床考慮ALS時(shí)，F(xiàn)/M波幅比值，振動(dòng)波刺激所得最大H波波幅/最大H波波幅，間歇最大強(qiáng)度刺激所得H波波幅/持續(xù)增強(qiáng)的強(qiáng)度刺激所得H波波幅，三個(gè)比值升高均提示存在UMN病變。

3.6 大腦認(rèn)知事件相關(guān)電位聽覺事件相關(guān)電位P300可幫助發(fā)現(xiàn)ALS患者合并有早期認(rèn)知功能損害，表現(xiàn)為潛伏期和反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)延長(zhǎng)。

3.7 腦磁圖腦磁圖是一種通過(guò)記錄神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)電流產(chǎn)生的磁場(chǎng)，進(jìn)而對(duì)腦功能區(qū)進(jìn)行定位和評(píng)價(jià)的無(wú)創(chuàng)靈敏的檢測(cè)技術(shù)。以往認(rèn)為，ALS患者肢體強(qiáng)直狀態(tài)的原因是上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累所致，但無(wú)確切的證據(jù)。對(duì)單側(cè)肢體癱瘓的ALS患者行腦磁圖，可發(fā)現(xiàn)在對(duì)側(cè)對(duì)應(yīng)的運(yùn)動(dòng)皮層產(chǎn)生有意義的慢波，這提供了一個(gè)皮層水平的解釋[32]。但因腦磁圖技術(shù)的不成熟，目前尚未普及。

3.8 三叉神經(jīng)－頸反射檢測(cè)目前較多的用于頭痛、頸段脊髓損傷和肌張力障礙的檢測(cè)和研究。徐迎勝和樊東升等[20,33]人首次將其用于發(fā)現(xiàn)上頸段及延髓區(qū)腦干的亞臨床損害。

本文對(duì)ALS電生理檢查的不同項(xiàng)目的最新研究進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)和分析，常規(guī)肌電圖仍為診斷ALS不可缺少的檢查，可結(jié)合神經(jīng)傳導(dǎo)、F波及誘發(fā)電位等綜合判斷，以早期診斷ALS。

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2015-01-06）

A（責(zé)任編輯:李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2015.07.014

☆ 山西省自然科學(xué)基金項(xiàng)目；2011年高校院基金項(xiàng)目

* 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（太原030001）

△ 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科肌電圖室