范玉華 姬曉曇 藍(lán)琳芳

國內(nèi)腦卒中臨床試驗療效判斷方法中改良Rankin評分的應(yīng)用現(xiàn)狀

范玉華*姬曉曇*藍(lán)琳芳△

目的分析國內(nèi)腦卒中臨床試驗療效判斷方法中改良Rankin評分應(yīng)用的現(xiàn)狀和存在的問題。方法人工檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普三大中文數(shù)據(jù)庫中2013年9月之前發(fā)表的文獻(xiàn)。納入所有研究腦卒中治療措施、自述為隨機或半隨機臨床對照試驗、療效評價指標(biāo)中使用改良Rankin評分（modified Rankin scale,mRS）的人體研究報告。排除關(guān)于蛛網(wǎng)膜下腔出血和TIA的試驗。對腦卒中類型、mRS分值的統(tǒng)計分析方法、隨訪時間、是否采用盲法判斷療效、干預(yù)類型及陽性結(jié)果率等方面進(jìn)行分析。結(jié)果 共有298個試驗使用mRS，其中缺血性卒中212個（71.14%），出血性卒中64個（21.48%），包含缺血性卒中和出血性卒中的22個（7.38%）。急性腦卒中（發(fā)病時間＜14d）272個（91.28%）。在對mRS分值的統(tǒng)計分析中按連續(xù)性資料進(jìn)行分析并采用t檢驗或方差分析的有149個（50.00%），按等級資料采用秩和檢驗或多分類卡方檢驗進(jìn)行分析的有66個（22.15%），將資料轉(zhuǎn)換為二分類資料進(jìn)行統(tǒng)計分析的有76個（25.50%）。將mRS與其他評分量表一起作為卒中療效判定指標(biāo)的有37個（12.42%）。隨訪時間10d至2年，中位時間90（30,90）d。僅15個試驗（5.03%）描述使用盲法對療效進(jìn)行評價。藥物治療179個（60.07%），康復(fù)治療23個（7.72%），外科治療31個（10.40%%），綜合治療43個（14.43%），管理方式7個（2.35%），護(hù)理2個（0.67%），其他治療方式13個（4.36%）。259個（86.91%）試驗顯示出有統(tǒng)計學(xué)意義的陽性結(jié)果。結(jié)論 國內(nèi)腦卒中臨床試驗療效判斷方法中mRS的應(yīng)用與國外相比，在隨訪時間、盲法判斷療效、mRS的統(tǒng)計分析方法上存在較大差異。

卒中臨床試驗改良Rankin評分國內(nèi)

隨著腦卒中在全球死因中的發(fā)生率日益增加，與卒中相關(guān)的殘疾和功能障礙則帶來更大的公共健康問題，嚴(yán)重影響患者卒中后的生活質(zhì)量。因此，判斷一項特定的腦卒中治療措施的療效，不僅關(guān)注其能否降低患者的死亡率，更重要的是患者的功能預(yù)后和生活質(zhì)量是否得到改善。隨著大型多中心隨機對照臨床試驗的開展，關(guān)于腦卒中的治療措施已經(jīng)取得了長足的進(jìn)步。臨床試驗的主要目的是判斷特定干預(yù)措施的療效，一個好的結(jié)局/療效判斷指標(biāo)對于整個臨床試驗的結(jié)果意義重大。迄今為止，多種功能評估量表已經(jīng)提出，其中被大力推薦作為腦卒中臨床試驗終點指標(biāo)的是改良Rankin評分量表（modified Rankin scale,mRS）[1]。在國外腦卒中臨床試驗中，mRS是現(xiàn)今最常使用的功能結(jié)局評估量表[2]。本研究擬對國內(nèi)腦卒中臨床試驗療效判斷方法中mRS的應(yīng)用情況進(jìn)行分析,了解國內(nèi)腦卒中臨床試驗療效判斷方法中mRS應(yīng)用的現(xiàn)狀和存在的問題,為改進(jìn)我國腦卒中臨床試驗療效判定方法提出參考建議，以期提高國內(nèi)腦卒中臨床試驗的質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 資料來源對三大中文數(shù)據(jù)庫中2013年9月之前發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行人工檢索。三大中文數(shù)據(jù)庫分別是中國知網(wǎng)、萬方、維普。人工檢索方法參照建立中文神經(jīng)疾病臨床對照試驗數(shù)據(jù)庫的方法[3]。檢索關(guān)鍵詞為：腦卒中或腦血管??；臨床試驗；改良Rankin評分。納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究腦卒中治療措施；②自述為隨機或半隨機臨床對照試驗、療效評價指標(biāo)中使用mRS；③所有試驗均為人體研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①蛛網(wǎng)膜下腔出血的臨床試驗；②TIA的臨床試驗。

1.2 資料收集與分析主要對納入文獻(xiàn)中腦卒中類型（缺血性和出血性）、mRS分值的統(tǒng)計分析方法、隨訪時間、是否采用盲法判斷療效、干預(yù)措施類型及陽性結(jié)果率等方面進(jìn)行分析。同時記錄病死率的使用。分別計算其使用頻率，以百分?jǐn)?shù)表示。

2 結(jié)果

2.1 一般資料在所有研究腦卒中治療措施，自訴為隨機或半隨機對照實驗的人體報告中，共有298個試驗使用mRS，其中缺血性卒中212個（71.14%），出血性卒中64個（21.48%），同時包含缺血性卒中和出血性卒中的試驗22個（7.38%）。急性卒中（發(fā)病時間＜14d）272個（91.28%）。藥物干預(yù)實驗179個（60.07%），康復(fù)治療23個（7.72%），外科治療31個（10.40%），綜合治療43個（14.43%），管理方式7個（2.35%），護(hù)理2個（0.67%），其他治療方式的13個（4.36%）。將mRS評分與其他評分一起作為卒中療效判定指標(biāo)的有37個（12.42%）。67個（22.48%）試驗預(yù)先設(shè)定使用病死率作為療效評價指標(biāo)。

2.2 隨訪時間隨訪時間10d至2年，中位時間90（30,90）d。

2.3 盲法評價療效15個試驗采用盲法（5.03%）對療效進(jìn)行評價，其余（94.97%）均未描述是否采用盲法評價療效。

2.4 mRS分值的統(tǒng)計分析方法在對mRS分值的統(tǒng)計分析中按連續(xù)性資料進(jìn)行分析并采用t檢驗或方差分析的有149個（50.00%），按等級資料采

用秩和檢驗和作為多分類資料采用卡方檢驗進(jìn)行分析的共有66個（22.15%），將資料轉(zhuǎn)換為二分類資料進(jìn)行統(tǒng)計分析的有76個（25.50%）。在二分類資料分析中，mRS≥2分為預(yù)后不良的有23項（30.26%），mRS≥3分為預(yù)后不良的有37項（48.68%），MRS≥4分為預(yù)后不良的有11項（14.47%），MRS≥5分為預(yù)后不良的有2項（2.63%），3篇未注明分界值。

2.5 研究結(jié)果的統(tǒng)計學(xué)意義259個（86.91%）試驗報告為統(tǒng)計學(xué)意義的陽性結(jié)果。39個（1.31%）報告為陰性結(jié)果。

3 討論

本研究主要目的是了解國內(nèi)腦卒中臨床試驗療效判斷方法中mRS的應(yīng)用現(xiàn)狀和存在的問題，主要關(guān)注mRS分值的統(tǒng)計分析方法，是否轉(zhuǎn)換為二分類資料進(jìn)行統(tǒng)計分析，是否盲法評價療效以及隨訪時間等問題，故未對納入的臨床試驗是否為真正的隨機對照試驗進(jìn)行認(rèn)真審核和評價，不排除納入的部分臨床試驗不是隨機對照試驗的可能性。本研究納入的試驗多數(shù)顯示有統(tǒng)計學(xué)意義的陽性結(jié)果可能與此有關(guān)。

世界衛(wèi)生組織關(guān)于功能、殘疾、健康的國際分類法(World Health Organization－International Classification of Functioning,Disability and Health,WHO－ICF)中，采用了一個多維框架圖來描述功能評估的四個水平，分別是病理、病損、殘疾和殘障。在現(xiàn)今國際上的腦卒中臨床研究中，mRS是最常用的結(jié)局評價指標(biāo),它是對WHO－ICF中介于殘疾和殘障之間患者的整體功能進(jìn)行評估[2]。Rankin評分最早由蘇格蘭醫(yī)師John Rankin提出。后來，在1988年的英國TIA阿司匹林研究中，對最初的Rankin評分進(jìn)行了改良。這個1988年版本的改良Rankin評分量表后來成為被普遍接受的標(biāo)準(zhǔn)版本。mRS是一種按順序排列的等級量表，從0分的沒有癥狀到5分的重度殘疾；在臨床試驗中還經(jīng)常會增加額外的6分表示死亡[2]。

國際腦卒中臨床試驗中mRS評估的標(biāo)準(zhǔn)時間點是首次癥狀發(fā)作后的30或90d，這段時間被認(rèn)為可以反映較長期的臨床結(jié)局[4]。本研究顯示國內(nèi)腦卒中臨床試驗中mRS的隨訪時間為10d至2年，中位時間90（30,90）d。反映了我國腦卒中臨床試驗在mRS評估的時間點方面還沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，與國際通用標(biāo)準(zhǔn)存在較大差異。我們建議制定mRS隨訪時間的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，以提高國內(nèi)腦卒中臨床試驗的質(zhì)量。

國際上對功能結(jié)局指標(biāo)普遍接受的統(tǒng)計分析方法是把資料轉(zhuǎn)換成二分類資料進(jìn)行分析，把患者分為預(yù)后良好和預(yù)后不良兩類結(jié)局，然后對兩類結(jié)局的比例進(jìn)行比較。對于mRS來說，多項腦卒中臨床試驗已經(jīng)采用不同分值來定義預(yù)后良好的結(jié)局。至今還沒有對最能代表患者預(yù)后良好的mRS分值的定義達(dá)成共識，因為這種定義一定程度上依賴于治療措施的預(yù)期效益和研究人群的基線殘疾情況[2]。把結(jié)局資料轉(zhuǎn)換成二分類資料進(jìn)行統(tǒng)計分析，可以容易地定義預(yù)后良好和預(yù)后不良兩類結(jié)局；簡化了統(tǒng)計分析方法和結(jié)果的解釋。本研究顯示，在對mRS分值的統(tǒng)計分析中只有25.50%的試驗將資料轉(zhuǎn)換成二分類資料進(jìn)行分析。這表明，國內(nèi)對于mRS分值的統(tǒng)計分析方法與國際上近年提倡的方法不一致。在二分類資料分析中，國內(nèi)對于區(qū)別預(yù)后良好和預(yù)后不良的分界值的定義比較多，比如2、3、4、5分都曾被使用，這些說明國內(nèi)對于預(yù)后良好的mRS分界值定義還沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。國內(nèi)徐安定等對急性基底動脈閉塞溶栓患者早期預(yù)后的臨床研究是以mRS分值≤2分作為良好預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)[5]。以mRS作為療效判斷指標(biāo)的腦卒中臨床試驗中，預(yù)后良好的標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一可能會導(dǎo)致試驗結(jié)果的完全相反，影響臨床試驗的正確性和可靠性。建議根據(jù)治療措施的類型和預(yù)期效益制定統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，以此規(guī)范改良Rankin評分在今后臨床試驗中的實施。

盲法評價療效是試驗結(jié)果真實可靠的重要保證，本研究顯示，納入的絕大多數(shù)試驗都未描述是否采用盲法評價療效，提示研究者對這方面重視不夠，建議在今后的腦卒中臨床試驗中要加強盲法的采用。

標(biāo)準(zhǔn)的mRS評估方法是評估者與患者之間進(jìn)行直接面談。mRS量表中沒有體格檢查的部分，因此可以實現(xiàn)通過電話或者郵寄問卷等形式的遠(yuǎn)程評估。在某些情形下，比如卒中后患者出現(xiàn)言語或認(rèn)知功能障礙等，無法通過對患者的直接面談來進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的mRS的評估。此時，代理人評估方法可以彌補這種不足。家庭成員、護(hù)理人員、物理治療師等都可以作為代理人。從其他卒中量表推斷出的結(jié)論表明，與陪護(hù)者相比，患者更傾向于自我報告更好的功能結(jié)局[6]。因此，在可能的情況下，建議盡量通過對患者的直接面談進(jìn)行mRS評分。

在現(xiàn)代腦卒中臨床研究中，mRS經(jīng)常被用作發(fā)病前功能的評估來幫助選擇研究對象或者作為結(jié)局療效判斷指標(biāo)[7]。mRS有很多潛在優(yōu)勢，它可以被病人和評估者所接受，只需大概5min時間的非標(biāo)準(zhǔn)化談話便可以完成整個評估過程[8]。與卒中病理水平的測量指標(biāo)（如腦梗死體積）和其他卒中量表的高度相關(guān)性表明mRS具有較好的同時效度[9]。由于mRS量表只有6個等級，其反映患者短時間內(nèi)較小功能改變的敏感性可能較低。目前對mRS的信度問題進(jìn)行了許多研究，但是這些研究在評估信度的方法上存在較大差別，因此對于其結(jié)果和結(jié)論的解釋需要謹(jǐn)慎對待。一項對mRS信度的研究是通過幾個具有不同臨床背景的研究者來試圖模擬現(xiàn)代腦卒中的多中心臨床隨機對照試驗，結(jié)果表明mRS的信度較差（k=0.25）[10]。另外一項關(guān)于mRS觀察者間變異性的綜述和meta分析也同樣表明mRS的信度較差（k=0.46）[11]。mRS量表標(biāo)準(zhǔn)評估過程中的這種不一致性無疑會對臨床試驗結(jié)果和結(jié)論的正確性產(chǎn)生影響；同時會增加犯二類錯誤的可能性。對mRS量表的使用進(jìn)行培訓(xùn)可以改善其信度問題，同時，在線培訓(xùn)資源和其相應(yīng)的資格考試證書也已經(jīng)出現(xiàn)[12]。

綜上所述，mRS是一種簡單、省時、易于被患者和評估者接受的量表。它不僅可以通過直接與患者面談進(jìn)行評估，還可以通過電話隨訪等進(jìn)行遠(yuǎn)程評估，更有利于臨床實踐。在國外腦卒中臨床試驗中，mRS是最常使用的卒中評估量表。因此，我們希望國內(nèi)腦卒中臨床試驗中可以加大改良Rankin評分的應(yīng)用，提高臨床試驗的質(zhì)量。我們對國內(nèi)腦卒中臨床試驗療效判定方法中mRS應(yīng)用的建議是：推廣mRS應(yīng)用的培訓(xùn)和資格認(rèn)證工作；將mRS分值轉(zhuǎn)變成二分類資料進(jìn)行統(tǒng)計分析；制定統(tǒng)一的分界值來定義預(yù)后不良的結(jié)局；盲法評價療效；隨訪時間定義為卒中發(fā)作后的30或90d天。

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The App lication of m RS in the M ethods of Outcom e Assessment in Chinese Stroke Trials.

FAN Yuhua，JI Xiaotan,LAN Linfang.Department of Neurology,the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University,Guangzhou 510080,Guangdong province,China.Tel:020－87755766－8286.

Objective To evaluate the current situation and problems of the application ofmodified Rankin scale(mRS)in the outcome assessment in Chinese stroke trials.MethodsRandomised and quasi－randomised controlled trials on stroke therapy published before September 2013 in 3 Chinese databaseswere included.All clinical trials applied mRS as themethod of outcome assessment.Subarachnoid hemorrhage and transient cerebral ischemia were excluded.Types of stroke,statisticalmethods used for data analysis,duration of follow up,blinding of outcome assessment,types of intervention and the significance of the resultswere evaluated.ResultsTwo hundred and ninety－eight trialswere included in this analysis.71.14%was for ischemic stroke,21.48%for hemorrhagic stroke,7.38%for both ischemic and hemorrhagic stroke and 91.28%was for acute stroke(onset time＜14d).Regarding to statisticalmethods used for data analysis,50.00%of the trials used t－testor variance analysiswhich treated themRS score as continuous data,while 22.15%usedrank sum test or Chi－square testwhich regarded themRS score as ranked data ormultiply variable data.Dichotomous datawas applied in statistical analysis accounts for 25.50%of trials.12.42%trials appliedmRSwith other scales as the methods of outcome assessment.Duration of follow up ranged from 10d to 2 years(median 90 d,interquartile range 30－90 d).Only 5.03%assessed outcome blindly.60.07%of the trialswere drug therapy,7.72%was rehabilitation therapy,10.40%were surgical treatment,14.43%were combined therapy,2.35%were managementmode,0.67%were nursing,and 4.36%other therapy.Resultsin 86.91%of the trialswere favorable to the tested interventions.ConclusionIn aspects of,there is large difference between domestic and foreign clinical stroke trials inmethodology ofmRS including duration of follow up,blinding ofoutcome assessmentand statisticalmethods used for data analysis.

Stroke Clinical trial Modified Rankin Scale Domestic

R743.3

A

10.3969/j.issn.1002－0152.2015.07.006

* 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)科（廣州 510080）

△ 香港中文大學(xué)威爾斯親王醫(yī)院內(nèi)科與藥物治療系

（E－mail：fansusan＠126.com）

2015－04－25）

（責(zé)任編輯:甘章平）