衣永梅 徐輝

口服環(huán)孢素在56例腎移植患者中的應(yīng)用分析

衣永梅 徐輝

目的分析口服環(huán)孢素軟膠囊在腎移植患者中的使用效果。方法回顧性分析56例口服環(huán)孢素軟膠囊的腎移植患者的臨床資料。結(jié)果56例腎移植患者中4例出現(xiàn)不典型急性排斥反應(yīng),4例谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)輕度升高 ,14例出現(xiàn)震顫 ,3例出現(xiàn)齒齦增生,10例多毛。結(jié)論環(huán)孢素軟膠囊對腎移植患者具有免疫抑制作用 ,肝毒性較小。

環(huán)孢素；腎移植患者；應(yīng)用分析

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2012～2014年收治的56例腎移植術(shù)后服用環(huán)孢素軟膠囊患者,其中男34例,女22例,平均年齡45歲。服用最長20個月 ,平均觀察隨訪(16±2)個月。

1.2 入選及排除標(biāo)準(zhǔn) 初次腎移植、且術(shù)后腎功能穩(wěn)定的患者；年齡20～62歲,性別不限制；愿意接受臨床試驗,并且一直在本院取藥服用環(huán)孢素的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：有惡性腫瘤病史的患者、慢性進(jìn)展性肝炎患者、乙肝表面抗原陽性的患者；有濫用酒精或成癮藥物的患者、溶血性尿毒癥征候群患者；接受心臟搭橋手術(shù)、支架手術(shù)、安裝起搏器的患者。

1.3 免疫抑制治療方案 環(huán)孢素軟膠囊+嗎替麥考酚酯膠囊+潑尼松三聯(lián)用藥。其中環(huán)孢素軟膠囊(杭州中美華東制藥有限公司,商品名：新賽斯平,規(guī)格：25 mg×50粒)在腎移植術(shù)前1～3 d口服8 mg/(kg·d),術(shù)后小劑量延遲用藥,再結(jié)合環(huán)孢素的血藥濃度、移植腎功能、肝功能情況調(diào)整環(huán)孢素的用量。一般情況下,在移植后2～4 d腎功能恢復(fù)正常后開始口服,起始劑量 8 mg/(kg·d),根據(jù)血藥濃度和臨床癥狀逐漸減量,術(shù)后1～3個月4～5 mg/(kg·d),6個月2.5～3.0 mg/ (kg·d),1年2.5 mg/(kg·d)。嗎替麥考酚酯膠囊的用量1.5～2.0g/d,其中1.5 g/d 24例,2.0 g/d 32例,腎移植術(shù)前1 d及當(dāng)日共口服3次,術(shù)后6～12 h開始服用,延遲恢復(fù)者2.5～3.0 g/d。潑尼松于術(shù)后第3天給予80 mg/d,以后遞減至維持量。所有入選患者使用環(huán)孢素軟膠囊 ,時間最長為 20個月 ,觀察隨訪期 (16±2)個月。

1.4 臨床監(jiān)測 環(huán)孢素血藥濃度、血常規(guī)、尿常規(guī)、生化肝功、生化腎功、消化系統(tǒng)(惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振)及震顫、齒齦增生、多毛等。

2 結(jié)果

56例腎移植患者中 4例出現(xiàn)不典型急性排斥反應(yīng),均發(fā)生在移植術(shù)后2～30 d,臨床上表現(xiàn)為發(fā)熱、全身不適,移植物腫大和疼痛同時伴有移植物功能突然減退。4例患者ALT輕度升高 ,發(fā)生于術(shù)后2～3個月,表現(xiàn)為容易出汗、嗜睡、口渴、失眠多夢。但有14例患者出現(xiàn)不同程度的震顫,老年患者表現(xiàn)為點頭或搖頭,無肌張力增高；多數(shù)患者表現(xiàn)為手指象在搓丸子或數(shù)鈔票一樣的運動。3例出現(xiàn)齒齦增生,在牙根處齒齦肥大、增生。10例多毛,其中女7例,主要是發(fā)生在四肢的伸側(cè)部分,表現(xiàn)為體毛增多,長而濃密,且女性患者表現(xiàn)尤為突出。

3 討論

本院環(huán)孢素軟膠囊為強(qiáng)效免疫抑制劑。環(huán)孢素對體液免疫有抑制作用,是一種新型的淋巴細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑,對吞噬細(xì)胞的功能無影響,能促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的增殖,對輔助T淋巴細(xì)胞的活性有特異性的抑制作用。不抑制骨髓,因為能抑制體內(nèi)抗移植物產(chǎn)生抗體,所以能抗排斥。抑制體液免疫的同時,顯著抑制宿主細(xì)胞免疫。能抑制B淋巴細(xì)胞,并且可以選擇性地抑制T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的白細(xì)胞介素-2、γ-干擾素,對單核、吞噬細(xì)胞所分泌的白細(xì)胞介素-1有抑制。不抑制紅細(xì)胞生成,亦不影響吞噬細(xì)胞功能。影響環(huán)孢素體內(nèi)血藥濃度的因素有性別、年齡、飲食、術(shù)后時間、生理或病理狀態(tài)藥物相互作用等。這使得環(huán)孢素的治療窗窄,體內(nèi)過程存在較大的個體差異。今年有些研究發(fā)現(xiàn),人們所攜帶基因的多態(tài)性,是造成腎移植患者服用環(huán)孢素后吸收和代謝個體差異的原因之一,儲曉曼等［1］研究得出：CYP3A4*4,*5,*6等位基因的存在有可能降低了藥物代謝酶CYP3A4的活性,從而使環(huán)孢素的代謝減慢。

霉酚酸酯是20世紀(jì)九十年代問世的一種新型免疫抑制劑,是霉酚酸的酯類衍生物,具有獨特的免疫抑制作用和較高的安全性。腎移植術(shù)后可顯著降低排斥反應(yīng),并且神經(jīng)系統(tǒng)和肝腎毒性較少,臨床上常與嗎替麥考酚酯、氫化潑尼松聯(lián)合用藥,形成新的器官移植三聯(lián)免疫抑制方案,使環(huán)孢素用量明顯減少,避免或減少了環(huán)孢素腎中毒的發(fā)生,對腎移植后腎功能的恢復(fù)和穩(wěn)定起到了積極作用［2］。腎移植中調(diào)整環(huán)孢素目標(biāo)血藥濃度的依據(jù)分別是：依據(jù)患者的不同情況進(jìn)行個體化調(diào)整；依據(jù)移植時間的推移而逐漸降低。

環(huán)孢素的生物轉(zhuǎn)化形式廣泛,其中15種代謝物主要由肝臟代謝轉(zhuǎn)化,所有代謝物均含有活性成分的完整肽結(jié)構(gòu),有些具有極弱的免疫抑制作用。經(jīng)膽汁排泄的占90％。所以,肝功能與環(huán)孢素的代謝和排泄及代謝產(chǎn)物的體內(nèi)蓄積密切相關(guān)。肝功能異常能使環(huán)孢素的代謝和排泄減慢,引起體內(nèi)蓄積,導(dǎo)致環(huán)孢素血藥濃度明顯升高。并且,環(huán)孢素能損害肝臟,引起膽紅素和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高。肝功能損壞又直接導(dǎo)致環(huán)孢素的代謝和排泄減慢,血藥濃度升高,產(chǎn)生惡性循環(huán)。所以,監(jiān)測環(huán)孢素血藥濃度和檢查患者肝臟功能必須同時進(jìn)行,隨時調(diào)整藥物用量并加服護(hù)肝藥物。經(jīng)尿排出＜6％,由于腎功能衰竭患者高密度脂蛋白和血細(xì)胞比容值都低于正常值,故環(huán)孢素的蛋白結(jié)合率減少,血漿中藥物濃度升高,增加腎損傷。

腎移植受者術(shù)后早期環(huán)孢素用量較大,而且血藥濃度不穩(wěn)定,劑量的調(diào)整頻繁且棘手,但早期的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率仍然接近20％,環(huán)孢素的腎毒性也較常見,除受配型、免疫抑制劑的用法及用量等因素影響外,還與腎移植受者的環(huán)孢素的藥物代謝動力學(xué)個體差異有關(guān)［3］。劑量,術(shù)后時間,胃腸、肝腎功能,膽汁排泄,食物及合并用藥等因素可以影響環(huán)孢素的吸收、代謝和排泄,因此,環(huán)孢素的個體差異較大,同一時間段內(nèi)環(huán)孢素血藥濃度可相差1～5倍。本文中56例中出現(xiàn)不典型急性排斥反應(yīng)占7.14％,ALT輕度升高占7.14％,出現(xiàn)震顫占25.00％,齒齦增生占5.36％,多毛患者占17.86％。防止環(huán)孢素不良反應(yīng)的方法是定期監(jiān)測血藥濃度,因為嚴(yán)重不良反應(yīng)多數(shù)與用藥劑量有關(guān),并調(diào)整全血血藥濃度,保證在臨床起到免疫抑制作用而不至于產(chǎn)生不良反應(yīng)。據(jù)資料顯示,若下次服藥前環(huán)孢素全血谷濃度約為100～200 ng/L,就能夠達(dá)到上述效應(yīng)。一旦出現(xiàn)不良反應(yīng),應(yīng)立即采取對癥治療的方案,或者環(huán)孢素軟膠囊減量或停用。

環(huán)孢素軟膠囊為強(qiáng)力而有效的免疫抑制劑,有需要的患者在相關(guān)醫(yī)生的指導(dǎo)下正確使用效果更佳。環(huán)孢素軟膠囊的治療總則應(yīng)遵循以下原則：總體原則是處方醫(yī)師要熟練掌握免疫抑制療法,并且擁有患者完整的病歷資料,能對患者定期體檢、測血壓以及檢查肝腎功能等。移植受者接受治療的醫(yī)院應(yīng)該設(shè)備良好,實驗室條件完善。用藥原則：①環(huán)孢素軟膠囊嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥,必須在?？漆t(yī)師指導(dǎo)下用藥。②調(diào)節(jié)環(huán)孢素的用藥劑量,并且定期化驗肝功能和腎功能,監(jiān)測血藥濃度。如有必要加用保肝藥物,比如口服肌苷片、護(hù)肝片或者益肝靈等。③注意藥物相互作用和飲食,禁用保鉀利尿藥、高鉀藥品以及有腎毒性的藥物,比如氨基糖苷類抗生素、甲氧芐氨嘧啶、兩性霉素B等,避免食用含鉀豐富的食物,比如口蘑、花茶、香蕉、西瓜等。

［1］儲曉曼,曹文,閔佩清,等. 腎移植病人中CYP3A4基因多態(tài)性對環(huán)孢素A代謝的影響.中國臨床藥理學(xué)雜志,2003,19(6): 421-425.

［2］高潔,李義鑫 ,孫秀穎. 腎移植術(shù)后環(huán)孢素A治療窗濃度的臨床研究.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2002(5):156-157.

［3］李香鐵 ,李滇勤,劉少鴿,等 .腎移植術(shù)后1053例總結(jié). 中華器官移植雜志,2003,24(3):136-138.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.24.105

2015-08-24］

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