鄧 博，賈立群

（中日友好醫(yī)院 中醫(yī)腫瘤科，北京 100029）

惡性腫瘤發(fā)病率逐年升高，新化療藥物在腫瘤臨床的應(yīng)用日益廣泛，提高了抗腫瘤療效的同時(shí)也出現(xiàn)了許多新的化療不良反應(yīng)，成為腫瘤臨床難治的并發(fā)癥。 化療藥物引起的手足綜合征（hand-foot syndrome，HFS）是目前腫瘤臨床常見的不良反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)影響肢體功能、導(dǎo)致痛性殘疾，降低患者生活質(zhì)量，還可能使有效的治療被迫中斷，間接影響患者的治療獲益[1，2]。

1 阿霉素脂質(zhì)體（doxorubicin liposome）

脂質(zhì)體（liposome）是一種具有類似生物膜結(jié)構(gòu)的磷脂雙分子層小囊泡。 脂質(zhì)體作為載體，使藥物水溶性大大增加，有利于藥物的吸收。 另外脂質(zhì)體主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，使其包裹的藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中積蓄，從而提高了藥物的器官靶向性，達(dá)到減毒增效的作用。第一代傳統(tǒng)脂質(zhì)體單純由磷脂、膽固醇組成，如多柔比星檸檬酸鹽脂質(zhì)體注射液Myocet （Evacet），主要用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌。 第二代為長循環(huán)脂質(zhì)體，是在脂質(zhì)體中摻入一定比例的糖脂（如單唾液酰神經(jīng)節(jié)苷脂）或在磷脂分子上聯(lián)接多羥基的物質(zhì) （如聚乙二醇，polyethylene glycol，PEG），如Doxil 和Caelyx，和我國生產(chǎn)的里葆多。 主要用于治療HIV-Kapasi 肉瘤晚期或轉(zhuǎn)移性卵巢癌。 第三代是連有單克隆抗體的脂質(zhì)體，即在脂質(zhì)體表面連接上特殊的歸巢裝置（homing devices），賦予脂質(zhì)體主動(dòng)靶向性，目前處于臨床試驗(yàn)階段。

2 HFS

HFS 又稱為掌跖感覺喪失性紅斑 （palmoplantar erythrodysesthesia，PPE） 或肢端紅斑 （acral erythema）。 早在1984 年由哈佛醫(yī)學(xué)院英格蘭戴肯尼斯醫(yī)院的Jacob Lokich 和Chery Moore 進(jìn)行了報(bào)道，在長期反復(fù)接受5 氟尿嘧啶（5-fluorouacil，5-Fu）或阿霉素脂質(zhì)體化療的患者中發(fā)生這種特異性的皮膚綜合征[1]。 阿霉素脂質(zhì)體心臟毒性的發(fā)生率降低，但發(fā)生HFS 風(fēng)險(xiǎn)性增高[1～3]，HFS 發(fā)生率為40%～50%[2]，3 度HFS 發(fā)生率約為20%[4，5]。 HFS 是阿霉素脂質(zhì)體主要的劑量限制性毒性反應(yīng)。

臨床表現(xiàn)： 阿霉素脂質(zhì)體導(dǎo)致的HFS 典型臨床表現(xiàn)為掌跖感覺喪失和刺痛，多發(fā)生于化療開始后2～12d。 隨著病情進(jìn)展，3～4d 后患者痛溫度覺下降，但壓力覺、輕觸覺，本體覺保留。類似小神經(jīng)纖維病變。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)后，伴發(fā)掌跖紅斑水腫，邊界明顯，伴有紫色水腫。 在手指?jìng)?cè)面和遠(yuǎn)端脂肪墊最為顯著[6～8]。 1～2 周后，紅斑可進(jìn)展為水皰，而后出現(xiàn)脫皮、結(jié)痂、糜爛、潰瘍和表皮壞死。

3 分級(jí)與生活質(zhì)量評(píng)價(jià)

世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）和美國國立癌癥研究所不良事件常見的術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTCAE） 對(duì)化療藥物引起的HFS 定義了明確的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[1]。 WHO 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)共4 級(jí)：1 級(jí)為手足感覺遲鈍、麻刺感；2 級(jí)為握物、行走不舒服，無痛感的隆起或紅斑；3 級(jí)為掌、足底出現(xiàn)疼痛的隆起和紅斑，甲周紅斑和隆起；4 級(jí)為脫皮、潰瘍、發(fā)皰、重度疼痛。NCI-CTCAE 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)共3 級(jí)：1 級(jí)為膚色改變或皮炎，但不疼痛（如：紅斑、脫皮）；2 級(jí)為膚色改變且疼痛，但不影響功能；3 級(jí)為膚色改變且疼痛，影響功能。 另外Lorusso[9]報(bào)道了阿霉素脂質(zhì)體誘導(dǎo)的HFS 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。

生活質(zhì)量評(píng)分常采用卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分、東部腫瘤協(xié)作組織（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG） 評(píng)分和美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）疼痛影響評(píng)估。 此外，Sibaud[2]報(bào)道了HFS 專用的生活質(zhì)量分級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，問卷對(duì)患者疼痛情況、用鑰匙開門、做飯、化妝/刮胡子、穿緊身內(nèi)衣/襪、穿鞋、穿衣時(shí)間、坐臥時(shí)間、站立、行走、入睡、工作、日?；顒?dòng)及人際關(guān)系共14 項(xiàng)進(jìn)行調(diào)查，所以命名為HFS-14 調(diào)查問卷。 采用HFS-14 對(duì)187例化療至HFS 高?；颊哌M(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)價(jià)， 并與皮膚病學(xué)生活質(zhì)量指數(shù) （dermatology life quality index，DLQI） 評(píng)分及皮膚病專用生活質(zhì)量量表Skindex-16 進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果表明，HFS-14 可有效評(píng)價(jià)HFS 患者生活質(zhì)量，結(jié)果可靠；并且比皮膚病專用生活質(zhì)量評(píng)價(jià)量表DLQI 及Skindex-16更為有效[10]。

隨著靶向治療藥物的廣泛應(yīng)用，HFS 與靶向藥物導(dǎo)致的手足皮膚反應(yīng)（hand-foot skin reaction，HFSR）經(jīng)常合并發(fā)生。因此，2015 年Anderson 報(bào)道了對(duì)HFS 及HFSR 均適用的生活質(zhì)量評(píng)價(jià)調(diào)查問卷[11]（hand-foot skin reaction/syndrome and quality of life，HF-QoL）。 HF-QoL 問卷比HFS-14 問卷更為詳細(xì)，包括手部及足部皮膚發(fā)紅或褪色、趾甲顏色或外觀改變、疼痛、對(duì)壓力敏感、灼熱感、皮膚破裂或脫皮、皮膚增厚或硬繭、麻木或刺痛、腫脹、水泡或潰瘍共20 項(xiàng)癥狀及體力狀況、自理能力、社交及心理方面，共18項(xiàng)日常生活活動(dòng)的分級(jí)評(píng)分， 比HFS-14 問卷更為詳細(xì)。采用HF-QoL 問卷對(duì)223 例HFS（或合并HFSR）局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進(jìn)行觀測(cè)，并與乳腺癌生活質(zhì)量量表 （functional assessment of cancer therapy-breast cancer，F(xiàn)ACT-B）， 及NCI-CTCAE V3.0 進(jìn)行對(duì)比。 結(jié)果表明HFQoL 可顯著辨別HFS 及HFSR 的NCI-CTCAE 分級(jí)，并與FACT-B 具有一致性。 提示HF-QoL 適用于HFS（或合并HFSR）患者的生活質(zhì)量評(píng)價(jià)。

4 病理改變

阿霉素脂質(zhì)體導(dǎo)致的HFS 病理學(xué)改變?yōu)榉翘禺愋裕愃朴诩?xì)胞毒性反應(yīng)。角質(zhì)層角化過度，棘層海綿樣水腫，基底層呈現(xiàn)局灶性空泡樣變性，表皮血管周呈輕度淋巴細(xì)胞浸潤和黑色素沉積。 表皮層改變包括血管擴(kuò)張，乳頭樣水腫，血管周的淋巴細(xì)胞浸潤。嚴(yán)重者可見表皮全層壞死，與臨床嚴(yán)重程度分級(jí)相一致[6，12]。

5 發(fā)病機(jī)制

研究表明，靜脈給藥后阿霉素脂質(zhì)體首先圍繞在深部和淺表的外分泌腺，而后滲透到手足的角質(zhì)層。 親水外層促進(jìn)阿霉素脂質(zhì)體隨汗液排出，導(dǎo)致藥物在汗腺積累。 摩擦和反復(fù)的創(chuàng)傷損害毛細(xì)血管，導(dǎo)致藥物外滲入皮膚[1，2，5]。手足部角質(zhì)層厚，起到儲(chǔ)存作用。 導(dǎo)致氧化損傷和毒性自由基的產(chǎn)生。HFS 好發(fā)于手掌和足趾可能是由于這些部位汗腺密集。 局部毛細(xì)血管豐富、溫度高和細(xì)胞轉(zhuǎn)化快也促使HFS 的發(fā)生。

Charrois 和Elbayoumi 分別報(bào)道了阿霉素脂質(zhì)體的藥代動(dòng)力學(xué)和體內(nèi)分布的小鼠模型。小鼠尾靜脈注射阿霉素脂質(zhì)體后，出現(xiàn)PPE 樣皮損。大體觀察可見足底充血，輕度腫脹，但爪子重量不變。 給藥4 次后PPE 樣皮損發(fā)生率為70%。 耳廓紅斑發(fā)生率為80%。 發(fā)生機(jī)制與阿霉素脂質(zhì)體在爪組織中半衰期相對(duì)較長[13]，及小鼠耳廓表皮組織薄、協(xié)助散熱，導(dǎo)致阿霉素脂質(zhì)體易于積聚在爪組織及耳廓有關(guān)[14]。 采用腫瘤特異性單克隆抗體2C5 對(duì)阿霉素脂質(zhì)體進(jìn)行修飾，可使藥物在腫瘤組織特異性積累，并明顯減少耳廓紅斑等副反應(yīng)。

2013 年Yokomichi[15]首次報(bào)道了大鼠HFS 模型，SD 大鼠尾靜脈注射阿霉素脂質(zhì)體（10mg/kg，Q3d），給藥4 次后大鼠足底出現(xiàn)紅腫、干燥。 病理HE 染色下，可見表皮層厚度變薄，顆粒層厚度變薄，基底層和棘層間細(xì)胞數(shù)量減少，細(xì)胞排列紊亂。 天狼星紅染色可見膠原纖維排列紊亂、破壞。TUNEL 染色可見基底層細(xì)胞凋亡。表皮內(nèi)白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-10、IL-1β、 中性粒細(xì)胞趨化因子-3（cytokine-induced neutrophil chemoattractant 3，CINC3） 和CX3-C 趨化因子配體1（chemokine C-X3-C motif ligand 1，CX3CL1） 等細(xì)胞因子明顯升高。 采用人永生表皮細(xì)胞HaCaT 進(jìn)行離體研究表明， 阿霉素可促進(jìn)HaCaT 細(xì)胞表達(dá)炎性相關(guān)細(xì)胞因子，包括IL-8，CX3CL1 等。 另外阿霉素和銅離子的相互作用產(chǎn)生氧自由基，導(dǎo)致角質(zhì)細(xì)胞凋亡。

6 劑量調(diào)整原則

治療HFS 的有效方法是降低劑量、延長給藥周期，甚至停藥。 Lorusso[9]報(bào)道了阿霉素脂質(zhì)體的分級(jí)劑量調(diào)整原則。 HFS 雖沒有生命危險(xiǎn)，但是一旦發(fā)生卻嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，使有效的抗腫瘤治療被迫中斷，從而影響治療的效果[1，2，9]。

7 預(yù)防與治療措施

（1）患者宣教和支持療法：通過對(duì)患者宣教和監(jiān)測(cè)可盡早發(fā)現(xiàn)并及時(shí)采取治療[16]。 減少患者的恐懼，幫助其放松及調(diào)整心態(tài)并配合治療。 應(yīng)告知患者減少手/足部位皮膚損傷的幾率， 如外出時(shí)著長衣長褲以避免日光直接照射。 穿戴寬松的鞋襪、手套以避免手足的頻繁摩擦和過度受壓，并避免進(jìn)行較重的體力勞動(dòng)和激烈的運(yùn)動(dòng)。 對(duì)于皮膚感覺異常的患者，應(yīng)避免接觸過冷、過熱、尖銳及刺激性物品，以免發(fā)生凍傷、燙傷和外傷。坐或躺在松軟的表面上且盡可能抬高腿等。 支持療法包括局部傷口的護(hù)理，以有助于康復(fù)和預(yù)防感染并且使用鎮(zhèn)痛藥；應(yīng)保持受累皮膚濕潤，并使受損皮膚免受其他潛在抗原性物質(zhì)的刺激[17]。

（2）局部冷卻：Mangili 報(bào)道[18]，接受阿霉素脂質(zhì)體治療的患者， 在給藥期間通過用冰袋貼敷在手腕和踝關(guān)節(jié)部位，可夠明顯降低HFS 的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。 冰袋貼敷組的HFS 發(fā)生率為7.1%，而未予冰袋治療的對(duì)照組HFS 的發(fā)生率為36%。HFS 發(fā)生率的降低可能與冰敷誘導(dǎo)血管收縮，減少藥物在四肢的釋放有關(guān)。

（3） 維生素B：Vail[19]采用隨機(jī)、雙盲、安慰對(duì)照的方法觀測(cè)了維生素B6 對(duì)犬HFS 的干預(yù)作用。 在阿霉素脂質(zhì)體化療期間，同時(shí)口服維生素B6，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HFS 臨床體征分級(jí)評(píng)分明顯下降。 在安慰劑組HFS 加重的程度及停止化療的可能性是維生素B6 組的4.2 倍。 但病理組織學(xué)分級(jí)評(píng)分未見明顯下降。提示維生素B6 沒有完全緩和HFS，但毒性進(jìn)展速度變慢并且更不易使治療延遲或中斷。

（4）皮質(zhì)激素：地塞米松已經(jīng)被許多研究者用于預(yù)防HFS，Drake 等[20]采用前瞻、對(duì)照的方法評(píng)價(jià)了口服地塞米松治療脂質(zhì)體阿霉素導(dǎo)致HFS 的療效。 結(jié)果表明在婦科腫瘤患者中，使用口服地塞米松治療HFS 的患者，可按原始劑量和給藥周期完成5 個(gè)周期阿霉素脂質(zhì)體化療。而沒有使用口服地塞米松治療的對(duì)照組，均需要不同程度的減量或延遲給藥。 地塞米松對(duì)HFS 發(fā)生率影響的機(jī)制還不很清楚，可能與減輕炎癥性反應(yīng)有關(guān)。

（5）二甲基亞砜（dimethyl sulfoxide，DMSO）：Lopez 等[21]報(bào)道局部應(yīng)用DMSO 成功治療了阿霉素脂質(zhì)體導(dǎo)致的3級(jí)HFS。 局部應(yīng)用99%的DMSO，4 次/d， 連續(xù)14d 能使3級(jí)HFS 明顯緩解。 阿霉素脂質(zhì)體的皮膚毒性可能是通過站立或握物導(dǎo)致脂質(zhì)體停留在微毛細(xì)管端，從而使阿霉素外滲進(jìn)入手掌、足底的皮下組織。 DMSO 可以轉(zhuǎn)運(yùn)游離的阿霉素進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)并起抗氧化劑的作用，因此預(yù)防阿霉素在局部軟組織的毒性作用。

（6）中藥：外用中藥不干擾化療藥物在體內(nèi)的代謝，具有簡、便、廉、驗(yàn)等特點(diǎn)。 多中心、前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究表明[22]，通絡(luò)散配方顆粒外用洗/浸患部，治療化療性HFS 具有良好的臨床療效和安全性。 同時(shí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果提示，通絡(luò)散配方顆粒對(duì)阿霉素脂質(zhì)體和5Fu/卡培他濱導(dǎo)致的HFS 均具有良好療效和安全性。

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