李 軍 段班燕 王俊峰 周 明 雷楓琴 龍海燕 明登峰 黨書(shū)毅

1.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院心內(nèi)科，湖北十堰442000；2.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院干細(xì)胞治療中心，湖北十堰442000

臍血干細(xì)胞移植治療對(duì)缺血性心肌病患者左室重塑的影響

李 軍1段班燕1王俊峰1周 明1雷楓琴1龍海燕1明登峰2黨書(shū)毅1

1.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院心內(nèi)科，湖北十堰442000；2.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院干細(xì)胞治療中心，湖北十堰442000

目的初步探討人臍血干細(xì)胞移植治療對(duì)缺血性心肌病患者左室重塑的影響。方法選擇湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院心內(nèi)科2010年4月～2013年12月確診為缺血性心肌病的患者29例，根據(jù)治療情況分為對(duì)照組（14例）、外周靜脈移植組（8例）和冠狀動(dòng)脈移植組（7例）：對(duì)照組給予規(guī)范的抗心衰藥物治療；外周靜脈移植組和冠狀動(dòng)脈移植組在藥物治療的基礎(chǔ)上分別經(jīng)外周靜脈和冠狀動(dòng)脈移植人臍血干細(xì)胞。分別記錄各組在0、1、3、6個(gè)月時(shí)體內(nèi)腦鈉肽（BNP）、左心室內(nèi)舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）等觀察指標(biāo)的變化。結(jié)果與對(duì)照組比較，外周靜脈移植組和冠狀動(dòng)脈移植組1個(gè)月后BNP開(kāi)始下降，3個(gè)月和6個(gè)月后，BNP下降均更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而外周靜脈移植組和冠狀動(dòng)脈移植組組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與對(duì)照組比較，冠狀動(dòng)脈移植組治療1個(gè)月后LVEF值增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），各組LVEF值在第3個(gè)月和第6個(gè)月時(shí)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。三組LVEDD各時(shí)點(diǎn)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論經(jīng)外周靜脈和冠狀動(dòng)脈移植人臍血干細(xì)胞治療缺血性心肌病能協(xié)助改善左室重塑，是一種安全有效的治療方法，可作為一種輔助治療方式。

缺血性心肌病；臍血干細(xì)胞移植；左室重塑

缺血性心肌?。╥schemic cardiomyopathy）是在多種致病因子作用下所出現(xiàn)的以心力衰竭為主要特征的一組臨床癥候群，在這一過(guò)程中，左室重塑（left ventricular remodeling）即左室進(jìn)行性擴(kuò)大和收縮功能降低是其發(fā)病學(xué)基礎(chǔ)。近年來(lái)，許多學(xué)者用人臍血干細(xì)胞（human umbilical cord blood stem cells，HUCBSC）進(jìn)行了心肌移植的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示移植的干細(xì)胞不僅起到心肌再生、穩(wěn)定心肌組織結(jié)構(gòu)的作用，還可通過(guò)細(xì)胞因子分泌，促進(jìn)梗死心肌的血管再生，改善心功能，減輕氧自由基對(duì)心肌的損傷，縮小心肌梗死面積[1]。本研究擬探討移植HUCBSC對(duì)缺血性心肌病患者左室重塑的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）心內(nèi)科2010年4月～2013年12月確診為缺血性心肌病的患者29例。根據(jù)治療情況分為對(duì)照組（14例）、外周靜脈移植組（8例）和冠狀動(dòng)脈移植組（7例）。所有入組人員均行血糖、血脂、肝腎功能等檢查。各組患者年齡、體重指數(shù)、合并血糖異常比例、合并血脂異常比例、合并高血壓比例、吸煙史、飲酒史等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。本研究方案通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，所有入組患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 缺血性心肌病判斷標(biāo)準(zhǔn)

超聲心動(dòng)圖+臨床癥狀+冠脈造影：①超聲心動(dòng)圖：心臟擴(kuò)大、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低（＜45%）、室壁局灶性及節(jié)段性運(yùn)動(dòng)異常。②紐約心功能分級(jí)：根據(jù)患者的臨床癥狀判定紐約心功能3～4級(jí)。③冠脈造影：所有入選患者均行冠脈造影證實(shí)為兩支或三支血管?chē)?yán)重病變。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

有以下病史者予以排除：心臟瓣膜病、心房顫動(dòng)、惡性腫瘤、外周血管病、嚴(yán)重外傷（6個(gè)月內(nèi)）、嚴(yán)重感染（6個(gè)月內(nèi)）、慢性肝腎疾病、自身免疫性疾病、近期（6個(gè)月內(nèi)）手術(shù)、近期（6個(gè)月內(nèi)）使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑等。

1.4 基礎(chǔ)用藥

所有患者均服用拜阿司匹林及他汀類(lèi)藥物（瑞舒伐他汀鈣或阿托伐他汀鈣）。根據(jù)患者個(gè)體差異、合并的疾病及并發(fā)癥等具體情況，參照標(biāo)準(zhǔn)心衰治療指南，規(guī)律服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑、β-受體阻滯劑（倍他樂(lè)克）、醛固酮受體拮抗劑（螺內(nèi)酯）、利尿劑、洋地黃、曲美他嗪（萬(wàn)爽力）和硝酸酯類(lèi)藥物。

1.5 各組干細(xì)胞給藥方式

①對(duì)照組：規(guī)范的藥物治療。②外周靜脈移植組：規(guī)范的藥物治療+經(jīng)外周靜脈移植HUCBSC，選擇右手背部靜脈滴注。③冠狀動(dòng)脈移植組：規(guī)范的藥物治療+經(jīng)冠狀動(dòng)脈移植HUCBSC。穿刺右側(cè)橈動(dòng)脈，植入橈動(dòng)脈鞘管，使用6F通用造影導(dǎo)管行冠脈造影，并經(jīng)造影導(dǎo)管注射HUCBSC懸液，經(jīng)左主干注射干細(xì)胞總量的2/3，經(jīng)右冠開(kāi)口注射余下的1/3；所有患者均常規(guī)心電監(jiān)護(hù)24 h，嚴(yán)密觀察有無(wú)過(guò)敏、心律失常等不良反應(yīng)。所有患者均接受2次干細(xì)胞治療，間隔時(shí)間為1個(gè)月。

1.6 臍血干細(xì)胞

本實(shí)驗(yàn)中所采用的HUCBSC由深圳市北科生物科技有限公司提供。所有HUCBSC培養(yǎng)過(guò)程中定期對(duì)細(xì)胞進(jìn)行監(jiān)控并且記錄，包括無(wú)菌、支原體和內(nèi)毒素（應(yīng)≤0.5 EU/mL）的檢測(cè)結(jié)果，并對(duì)細(xì)胞進(jìn)行鑒定。實(shí)驗(yàn)時(shí)嚴(yán)格無(wú)菌操作，HUCBSC輸入量為100 mL，細(xì)胞總量約為5×107個(gè)（包括0.2%～1.0%CD34+細(xì)胞）并且存活率大于85%。

1.7 血液標(biāo)本采集及檢測(cè)

所有入組患者均在試驗(yàn)設(shè)計(jì)的時(shí)間點(diǎn)采集肘部靜脈血液15 mL，置于酶抑制劑抗凝管中，3000 r/min（重力約730 g）低溫離心15 min，分離血漿置于-30℃冰箱保存，用以檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)：腦鈉肽（BNP）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、肌酐（Cr）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌鈣蛋白T（CTnT）等。所有項(xiàng)目均在我院檢驗(yàn)科采用自動(dòng)生化分析儀（HIIACHI，7170A，Automatic Analyzer）進(jìn)行檢測(cè)。

1.8 超聲心動(dòng)圖

所有入組人員常規(guī)行超聲心動(dòng)圖檢測(cè)，專(zhuān)人、專(zhuān)機(jī)（GE-LOGIQ-7彩色多普勒超聲診斷儀）操作，探頭頻率（1.5～4.0 MHz），從左室長(zhǎng)軸切面、左室短軸切面、心尖四腔切面，測(cè)量左室結(jié)構(gòu)指標(biāo)如LVEF、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD），各項(xiàng)指標(biāo)取3個(gè)連續(xù)心動(dòng)周期的平均值。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Prism 5.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，兩組以上均數(shù)比較用單因素方差分析，組間兩兩比較用q檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組常規(guī)血液檢查指標(biāo)比較

三組在肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶同工酶等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

2.2 各組腦鈉肽水平的變化比較

入組初，各組腦鈉肽水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療1個(gè)月后，與對(duì)照組比較，外周靜脈移植組和冠狀動(dòng)脈移植組BNP開(kāi)始下降，在第3個(gè)月和第6個(gè)月時(shí)，BNP下降均更為明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而外周靜脈移植組和冠狀動(dòng)脈移植組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)圖1。

2.3 各組左心室射血分?jǐn)?shù)的變化比較

入組初，各組LVEF值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療1個(gè)月后，與對(duì)照組比較，冠狀動(dòng)脈移植組LVEF值增加，由（40±5）%增至（49±3）%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而外周靜脈移植組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在第3個(gè)月和第6個(gè)月時(shí)，各組LVEF值均有所增加，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)圖2。

2.4 各組心臟左心室舒張末期內(nèi)徑的變化

入組初，各組LVEDD水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療1個(gè)月后，各組LVEDD均開(kāi)始下降，至第6個(gè)月時(shí)達(dá)到最低值，其中冠狀動(dòng)脈移植組由（59.8±5.1）mm降至（52.0±2.5）mm，但三組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)圖3。

2.5 其他動(dòng)態(tài)心電檢測(cè)分析

與對(duì)照組比較，外周靜脈移植組和冠狀動(dòng)脈移植組在術(shù)前、術(shù)后48 h以及術(shù)后6個(gè)月的隨訪中，均未出現(xiàn)心律失常事件。研究過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)有發(fā)熱、過(guò)敏反應(yīng)、栓塞事件等發(fā)生。

3 討論

近年來(lái)，使用干細(xì)胞移植治療心肌病在基礎(chǔ)和臨床領(lǐng)域均進(jìn)行了一系列探索[2]。2001年Orllic等[3]首次報(bào)道了干細(xì)胞動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，在提取綠色熒光蛋白表達(dá)增強(qiáng)的轉(zhuǎn)基因小鼠的骨髓細(xì)胞注射入梗死組織9 d后，新形成的心肌組織在心室的梗死區(qū)域占68%，提示成體的干細(xì)胞能產(chǎn)生新的心臟組織。Jain等[4]對(duì)梗死心臟心肌細(xì)胞移植后6個(gè)月的移植細(xì)胞的存活率和功能進(jìn)行了研究，在所有的治療小鼠中，心臟射血功能都得到改善，梗死區(qū)收縮期反向膨脹減少，動(dòng)力障礙也明顯減少，受試對(duì)象獲得了長(zhǎng)期生存率，且心功能得到了長(zhǎng)期改善。2003年Britten等[5]報(bào)道了TOPCARE-AMI研究，入選28例急性心肌梗死患者，在冠脈重建后植入骨髓或血液造血干細(xì)胞，結(jié)果LVEF從（44±10）%增加到術(shù)后4個(gè)月時(shí)的（49±10）%，壞死組織容積由（46±32）mL減少到（37±28）mL，該研究提示干細(xì)胞在改善心臟功能方面有較好的效果。HUCBSC移植是利用臍帶血中的干細(xì)胞重建造血免疫的一種造血干細(xì)胞移植療法。部分學(xué)者用HUCBSC進(jìn)行了心肌移植實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示移植的干細(xì)胞不僅能起到心肌再生、穩(wěn)定心肌組織結(jié)構(gòu)的作用，還可通過(guò)細(xì)胞因子分泌，促進(jìn)梗死心肌的血管再生，改善心功能，減輕氧自由基對(duì)心肌的損傷，縮小心肌梗死面積[6-7]。我國(guó)學(xué)者利用自身骨髓間質(zhì)干細(xì)胞和骨髓單個(gè)核細(xì)胞經(jīng)冠狀動(dòng)脈內(nèi)移植治療原發(fā)性擴(kuò)張型心肌病和重度心力衰竭，也取得了良好的效果[8-9]。

在本試驗(yàn)中采用經(jīng)外周靜脈移植和經(jīng)冠狀動(dòng)脈移植兩種方式，從內(nèi)分泌和心室結(jié)構(gòu)改變兩個(gè)層面來(lái)評(píng)價(jià)缺血性心肌病患者左心室重塑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)從移植術(shù)后第1個(gè)月開(kāi)始，干細(xì)胞移植的兩組與對(duì)照組比較，BNP即開(kāi)始下降，在第3個(gè)月和第6個(gè)月時(shí)，BNP下降更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示干細(xì)胞移植對(duì)于減輕心衰、改善左室重塑有一定的作用。其機(jī)制可能與HUCBSC再生心肌細(xì)胞，促進(jìn)新生血管形成，限制梗死心肌中細(xì)胞炎癥因子和炎癥細(xì)胞的表達(dá)，通過(guò)旁分泌機(jī)制改善心室重塑及減輕氧自由基對(duì)心肌的損傷等因素相關(guān)[10-12]。但讓人費(fèi)解的是，冠狀動(dòng)脈移植組在理論上移植到心臟中的HUCBSC數(shù)量更多，其BNP水平下降應(yīng)該更為明顯，但經(jīng)外周靜脈移植和經(jīng)冠狀動(dòng)脈移植兩種方式之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），其原因尚不明確。因此兩種干細(xì)胞移植方法孰優(yōu)孰劣，尚需要進(jìn)一步研究。此外，結(jié)果還顯示，對(duì)照組雖然僅采用藥物治療，但是BNP水平隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，也呈現(xiàn)出逐漸下降的趨勢(shì)，提示規(guī)范服用抗心衰藥物是缺血性心肌病治療的基礎(chǔ)。

LVEDD和LVEF是評(píng)價(jià)心衰患者心臟結(jié)構(gòu)和功能變化的重要指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞治療后第1個(gè)月，冠狀動(dòng)脈移植組與對(duì)照組比較，LVEF值增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而外周靜脈移植組無(wú)此差異。經(jīng)冠狀動(dòng)脈移植這種方式對(duì)心衰的治療表現(xiàn)出了一定優(yōu)勢(shì)，但是在隨后的第3個(gè)月和第6個(gè)月，各組LVEF值均有所增加，兩種干細(xì)胞治療方式和普通藥物治療比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而LVEDD在三個(gè)組中隨著治療的進(jìn)展均有不同程度的下降，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

HUCBSC移植治療缺血性心肌病在臨床上已經(jīng)逐漸開(kāi)展，但因其尚處于探索性研究階段，仍有許多問(wèn)題有待解決，諸如HUCBSC的體外分離、培養(yǎng)，最適宜的移植治療時(shí)間，最有利的移植途徑，最佳的移植數(shù)量，分化程度如何以及其療效和安全性等。就本試驗(yàn)而言，在整個(gè)研究過(guò)程中無(wú)一例發(fā)生栓塞、心律失常等負(fù)性臨床事件，同時(shí)結(jié)果還提示HUCBSC移植可以改善心臟功能，協(xié)同藥物預(yù)防左心室重塑。然而，由于發(fā)病率、區(qū)域、觀念、經(jīng)費(fèi)等客觀因素影響，本項(xiàng)目中納入研究的病例有限，樣本量較小，雖然設(shè)立有對(duì)照組，但不是隨機(jī)試驗(yàn)，因而其意義僅為初步探討，HUCBSC移植確切療效的證實(shí)以及安全性的進(jìn)一步評(píng)價(jià)等問(wèn)題，有待于多家有條件的醫(yī)院合作，進(jìn)行大樣本、隨機(jī)、雙盲的隨機(jī)對(duì)照研究。

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Effect of cord blood stem cell transplantation therapy for left ventricular remodeling of patients with ischemic cardiomyopathy

LI Jun1DUAN Banyan1WANG Junfeng1ZHOU Ming1LEI Fengqin1LONG Haiyan1MING Dengfeng2DANG Shuyi1
1.Department of Cardiology,Taihe Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine,Hubei Province,Shiyan 442000,China;2.Stem Cell Treatment Center,Taihe Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine,Hubei Province,Shiyan442000,China

ObjectiveTo explore the effect of cord blood stem cell transplantation therapy for left ventricular remodeling of patients with ischemic cardiomyopathy.MethodsTotal 29 cases of patients diagnosed as ischemic cardiomyopathy in Department of Cardiology,Taihe Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine from April 2010 to December 2013 were selected,they were divided into control group(14 cases),peripheral vein transplantation group(8 cases) and coronary artery transplantation group(7 cases)according to the specific treatment.The control group was given standard anti heart failure drugs;based on which,peripheral vein transplantation group and coronary artery transplantation group were respectively given transplantation of human umbilical cord blood cells through peripheral veins and coronary artery.The changes of brain natriuretic peptide(BNP),left ventricular end-diastolic dimension(LVEDD),and left ventricular ejection fraction(LVEF)of all groups in 0,1,3,6 months were recorded respectively.ResultsCompared with the control group,BNP concentration in peripheral vein transplantation group and coronary artery transplantation group began to decline in the first month,it was decreased more significantly in the third and sixth month,the differences were statistically significant(P＜0.05),while there were no statistically significant differences between peripheral vein transplantation group and coronary artery transplantation group(P＞0.05).Com-pared with control group,LVEF in coronary artery transplantation group after treatment for one month was increased significantly(P＜0.05),while there were no significant differences of LVEF after treatment for 3,6 months among the three groups(P＞0.05).There were no statistically significant differences of LVEDD at all time among the three groups (P＞0.05).ConclusionThe therapy of transplantation of human umbilical cord blood cells through peripheral veins and coronary artery for ischemic cardiomyopathy may help to improve left ventricular remodeling,which is a safe and effective therapy and can be as a way of adjuvant therapy.

Ischemic cardiomyopathy;Cord blood stem cell transplantation;Left ventricular remodeling

R542.22

A

1673-7210（2015）04（b）-0069-05

2014-12-18本文編輯：張瑜杰）

湖北省科技計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)2011CDC049）；湖北省十堰市科學(xué)技術(shù)研究與開(kāi)發(fā)項(xiàng)目（編號(hào)072S）；湖北省十堰市太和醫(yī)院國(guó)家級(jí)科研項(xiàng)目培育基金計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)2014PY03）。

李軍（1981-），男，醫(yī)學(xué)碩士；研究方向：血管活性物質(zhì)在血管重塑中的發(fā)病機(jī)制。

黨書(shū)毅（1969-），男，醫(yī)學(xué)碩士，教授，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師；研究方向：冠心病及心律失常的防治。