馮金洲 秦新月

視神經(jīng)脊髓炎的免疫治療進展

馮金洲 秦新月

視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是以脊髓和視神經(jīng)炎性脫髓鞘為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病，其致殘率、死亡率極高。目前研究發(fā)現(xiàn)NMO的發(fā)病是水通道蛋白4抗體(AQP4-IgG)與星形膠質(zhì)細胞AQP4抗原結合進而導致的包括補體、抗體依賴的細胞毒性、炎性激活、膠質(zhì)細胞及血-腦脊液屏障破壞等一系列病理反應。近年來根據(jù)對其發(fā)病機制的重新認識而形成的相關免疫治療方法研究也得到迅速發(fā)展。本文就NMO的治療現(xiàn)狀及研究進展進行綜述。

視神經(jīng)脊髓炎；治療

視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO) 又稱Devic病或Devic綜合征，是視神經(jīng)與脊髓同時或相繼受累的急性或亞急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性脫髓鞘疾病。主要表現(xiàn)為同時或相繼出現(xiàn)的視神經(jīng)炎和(或)急性橫貫性或播散性脊髓炎。未經(jīng)治療的NMO致殘率、死亡率極高，預后極差，故NMO患者均需進行治療[1]。 NMO的治療主要分急性期與緩解期治療，急性期治療旨在緩解神經(jīng)損傷程度和促進恢復，緩解期治療主要是減少復發(fā)頻率與嚴重程度，改善長期預后[2]。

1 急性期治療

靜脈內(nèi)糖皮質(zhì)激素治療為急性發(fā)作時的首選方案，其作用機制包括抗炎性反應和免疫抑制，減少淋巴細胞和單核細胞浸潤，降低細胞黏附分子和基質(zhì)金屬蛋白酶的表達，減少前炎性細胞因子的轉錄等[3]。一般采用大劑量、短療程的治療原則。常用靜脈甲潑尼龍1000 mg/d，連用3～5 d。后改口服潑尼松，起始足量并逐漸緩慢減量，否則易復發(fā)。如計劃在激素沖擊5 d之后使用免疫抑制劑治療，也應同時加用潑尼松。國外報道單獨應用潑尼松口服有增加疾病復發(fā)風險，故應盡量避免單獨應用。激素沖擊治療可促進發(fā)作時臨床癥狀的緩解，但對長期預后無明顯改善。

部分患者激素治療后病情仍在進展，此時可采用血漿置換(plasma exchange) 治療。血漿置換的機制主要包括清除病理性AQP4-IgG及免疫復合物，減少前炎性細胞因子表達以及調(diào)節(jié)T、B淋巴細胞數(shù)量[4]等。血漿置換可明顯改善伴有嚴重神經(jīng)功能缺損(如偏癱、四肢癱、昏迷)患者的臨床癥狀，尤其對病灶位于頸髓的上升性脊髓炎患者激素治療效果欠佳時，因此種患者存在中樞性呼吸衰竭的潛在風險，因此強烈建議盡早行血漿置換治療。有小樣本研究[5]發(fā)現(xiàn)，在初發(fā)的NMO患者給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合血漿置換治療，患者的神經(jīng)損傷程度和復發(fā)率更低，但目前尚無大規(guī)?；仡櫺匝芯窟M一步證實。

2 緩解期治療

NMO患者每復發(fā)一次，其神經(jīng)功能下降明顯進展。故緩解期治療的目標是預防復發(fā)，減少神經(jīng)功能殘疾進展。治療應越早越好，在確定NMO患者有復發(fā)證據(jù)后即應開始治療。孤立性脊髓炎伴NMO-IgG陽性者高度提示復發(fā)可能，亦應預防性治療。目前主要治療方法包括免疫抑制治療、B細胞拮抗、血漿置換等。新的治療方法包括補體靶向治療，白細胞介素6(IL-6)、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、CD19靶向治療，AQP4抑制抗體等，盡管已取得了一定的研究成果，但大多仍處于動物或臨床試驗階段。

2.1 傳統(tǒng)治療方案 免疫抑制療法通過抑制體液免疫活性以達到緩解NMO病情進展的目的，是目前NMO緩解期治療的標準療法。建議在NMO一經(jīng)確診時即應開始給予長期免疫抑制治療以預防復發(fā)。AQP4-IgG血清學陽性的患者因復發(fā)率極高，免疫抑制治療至少需持續(xù)5年[6]。常用藥物包括硫唑嘌呤(azathioprine)、嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil)、利妥昔單抗(rituximab)、甲氨蝶呤(methotrexate)、米托蒽醌(mitoxantrone)等。目前最常用的是硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼松治療。硫唑嘌呤的主要作用是通過抗核苷酸代謝抑制淋巴細胞增殖，因其發(fā)揮作用較慢(3～6個月)常需加用激素聯(lián)合治療。Mandler等[7]研究發(fā)現(xiàn)，NMO患者采用硫唑嘌呤2～3 mg/(kg·d)聯(lián)合潑尼松1 mg/(kg·d)治療18個月后，病情嚴重度及復發(fā)率明顯下降。我國學者亦有相似研究結果報道，硫唑嘌呤聯(lián)合小劑量潑尼松治療NMO譜系疾病患者年復發(fā)率明顯降低，擴展殘疾狀態(tài)量表(EDSS)評分、改良Rankin量表(mRS)評分明顯改善[8]。采用將潑尼松逐漸減量直至停藥的方案時，有研究發(fā)現(xiàn)當潑尼松劑量低于5～15 mg/d時，部分患者不能明顯降低復發(fā)率[9]，此部分患者呈現(xiàn)明顯的激素依賴性，此時可給予潑尼松20 mg/d，隔天1次維持治療。對不能耐受硫唑嘌呤的患者可采用嗎替麥考酚酯治療，尤其是對于硫代嘌呤甲基轉移酶水平低下患者[10]。

利妥昔單抗是作用于CD20的單克隆抗體，通過消耗外周B細胞發(fā)揮治療作用，可改善NMO患者神經(jīng)功能損傷，減少復發(fā)率[11]。美國加州大學多發(fā)性硬化(MS)中心8例經(jīng)免疫抑制治療病情仍持續(xù)惡化的NMO患者，給予利妥昔單抗375 mg/(m2·周)連續(xù)4周治療后, 7例患者神經(jīng)功能得到明顯好轉，6例患者在1年的隨訪中獲得了完全緩解，且所有患者均能對藥物良好耐受[12]。一般在治療后的6～12個月B細胞計數(shù)開始恢復，表明需要再次治療。利妥昔單抗治療相關不良反應包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、蕁麻疹、血管性水腫、低血壓、心律失常等。

硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗被認為是治療NMO的一線藥物。一項回顧性、非隨機對照研究結果顯示，給予硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼松或嗎替麥考酚酯6個月或給予利妥昔單抗至少1個月治療，NMO或NMO譜系疾病患者的年復發(fā)率均可較基線顯著下降約72%～88%[13]。

米托蒽醌是用于治療繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化的藥物，其可使NMO患者同樣獲益[14]。環(huán)磷酰胺是作用于B細胞的免疫抑制劑，其用于NMO患者尚存爭議，有研究結果顯示其能改善NMO患者的病情進展和嚴重程度，而有研究則認為其無效[15]。

免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)目前已用于多種免疫相關神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如重癥肌無力)的治療，但應用于NMO的證據(jù)尚少。目前均有NMO急性期或慢性期采用IVIG治療的報道，證實具有一定療效，但均為小樣本試驗，尚缺乏大樣本循證醫(yī)學證據(jù)。Elsone等[16]對10例激素治療效果較差的NMO患者急性期給予IVIG治療，在隨訪中5例患者神經(jīng)功能顯著恢復，其余患者亦無明顯惡化。另有小樣本研究顯示IVIG用于緩解期沖擊治療能減少NMO患者的復發(fā)率和改善神經(jīng)功能。作用機制可能為IVIG與致病性AQP4 IgG結合，進而阻斷其與巨噬細胞上的Fc受體結合，干擾補體反應，調(diào)節(jié)炎性分子的黏附和聚集，抑制T、B淋巴細胞激活增殖等有關[17]。因IVIG不良反應相對較少，故對激素或血漿置換抵抗的患者可考慮采用IVIG治療，一般用量為0.4 mg/(kg·d)，連用5 d。

2.2 治療前景 近年來研究發(fā)現(xiàn)NMO是NMO-IgG介導的體液免疫疾病，其靶抗原為AQP4，故新的治療方案主要是建立在對新的病理機制的研究基礎上，如針對于B細胞。T細胞。補體及特異性細胞因子的拮抗。

2.2.1 補體靶向治療：研究結果顯示補體激活在AQP4-IgG介導的特征性細胞浸潤、脫髓鞘等病變中具有重要作用，依庫麗單抗(eculizumab)是針對補體蛋白C5的單克隆抗體，能夠阻止補體級聯(lián)反應、炎性細胞聚集和膜攻擊復合物的形成。Pittock等[18]給予14例AQP4-IgG陽性的NMO患者依庫麗單抗治療12個月，結果顯示，治療期間12例患者病情穩(wěn)定無復發(fā)，僅2例發(fā)現(xiàn)臨床可疑復發(fā)，所有患者無神經(jīng)功能進一步惡化，部分患者神經(jīng)功能顯著提高。

2.2.2 AQP4靶向治療：Aquaporumab是一種重組的非致病性單克隆抗體，能高選擇性與AQP4-IgG競爭性結合AQP4抗原，在動物實驗研究中發(fā)現(xiàn)其能清除AQP4-IgG誘導的補體和細胞途徑的毒性作用，抑制免疫反應，減輕NMO病理損傷[19]，但尚無臨床試驗證據(jù)。另外一種相關治療策略是促使AQP4-IgG失活。內(nèi)切糖苷酶S(endoglycosidase S，EndoS)是一種從化膿性鏈球菌中提取的內(nèi)切酶，能選擇性使AQP4-IgG重鏈去糖基化，轉變?yōu)榉侵虏⌒钥贵w，阻斷抗體依賴的細胞毒性和補體依賴的細胞毒性，抑制NMO的病理進展[20]。

2.2.3 IL-6受體靶向治療：目前研究發(fā)現(xiàn)IL-6在NMO的發(fā)病過程中具有重要作用，NMO復發(fā)時腦脊液及血清中IL-6及受體明顯增加，故針對IL-6受體的治療可能用于NMO。托珠單抗(tocilizumab)是作用于IL-6受體的單克隆抗體，目前已被美國FDA批準用于類風濕性關節(jié)炎的治療。研究顯示其通過清除IL-6炎性因子，用于常規(guī)免疫抑制療法失敗的NMO患者可明顯穩(wěn)定病情，減少復發(fā)[21]。其他IL-6受體單克隆抗體如SA237目前也在用于NMO的臨床試驗階段。

2.2.4 粒細胞靶向治療：血管周圍的中性粒細胞和嗜酸性粒細胞浸潤是NMO區(qū)別于MS的病理特點之一，故粒細胞靶向治療也引起了學者的重視。已在動物實驗研究發(fā)現(xiàn)針對中性粒細胞或嗜酸性粒細胞的治療可能有益。西維來司他(sivelestat)是小分子的中性粒細胞蛋白酶抑制劑，可抑制中性粒細胞遷移和介導的組織破壞，在NMO動物模型中已顯示可減輕神經(jīng)損傷程度?？菇M胺藥物如西替利嗪能降低嗜酸性粒細胞的水平，目前也在用于NMO的治療研究[2]。

2.2.5 血-腦脊液屏障靶向治療：體外實驗發(fā)現(xiàn)，AQP4-IgG陽性患者血清能增加血-腦脊液屏障模型的細胞通透性，減少微血管內(nèi)皮細胞緊密連接蛋白的表達，同時NMO復發(fā)時腦脊液蛋白水平也明顯升高，表明NMO患者存在嚴重的血-腦脊液屏障破壞。進一步研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在血-腦脊液屏障破壞中發(fā)揮重要作用，抑制VEGF的表達可能使NMO患者獲益。貝伐單抗(bevacizumab)是特異性VEGF抑制因子，目前正在NMO治療的臨床試驗階段，期待能有可喜的研究結果。

大多數(shù)研究證明用于MS的免疫治療藥物如干擾素β、醋酸格拉默(glatiramer acetate)對抑制NMO的病情進展無效[6,21]。另外尚有研究證明干擾素β可加重NMO患者的病情，增加復發(fā)率和疾病嚴重程度[23]。因此NMO患者應慎重應用干擾素β治療。此外那他珠單抗、芬戈莫德也可能加重NMO患者的神經(jīng)損傷[24-25]而被禁用于NMO的治療。

綜上所述，目前有關NMO的治療研究取得了較快進展，為NMO的治療提供了希望，但迄今為止尚無任何治療藥物的隨機對照研究。提供安全有效、高度選擇性同時無全身免疫抑制不良反應的治療方案是NMO治療的中心目標。

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(本文編輯：時秋寬)

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