魏麗紅 鄭獻(xiàn)召

河南焦作市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 焦作 454001

1 病歷資料

患者，女，50歲。主因“反復(fù)肢體無力21個(gè)月、右眼視力下降19個(gè)月，再發(fā)雙眼視力下降半個(gè)月”于2013-04-24入院，明確診斷為視神經(jīng)脊髓炎譜系，由于病情反復(fù)，并進(jìn)行性加重，給予周期性“米托蒽醌”治療，入院體格檢查發(fā)現(xiàn)全身皮膚大片脫屑，為干燥樣鱗屑，面部彌漫性紅斑腫脹，未見丘疹、水泡及糜爛滲液。請(qǐng)皮膚科會(huì)診考慮剝脫性皮炎。入院前因反復(fù)的肢體抽搐伴疼痛，為減輕痛性痙攣癥狀，2013-01-24加用卡馬西平0.05g治療，3次／d，口服，用藥1個(gè)月余，無特殊并發(fā)癥，2013-03初因檢驗(yàn)血脂高（甘油三酯2.92 mmol／L，總膽固醇6.80mmol／L），肝功能正常（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶40IU／L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶30IU／L），后為降血脂加用阿托伐他汀10mg，1次／d，口服。用藥7周左右患者自訴皮膚瘙癢，未予重視。入院后2013-04初因白天四肢痛性痙攣仍反復(fù)發(fā)作，調(diào)整卡馬西平劑量，改為早0.05g，午0.1g，晚0.05g，同時(shí)繼續(xù)口服阿托伐他汀，調(diào)整卡馬西平1周后，患者全身皮膚出現(xiàn)紅腫，此時(shí)查肝酶升高（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶112IU／L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶90IU／L），故考慮是他汀類藥物的肝損害、皮疹，并停用阿托伐他汀丁，卡馬西平繼續(xù)口服，全身皮膚癥狀未見好轉(zhuǎn)，并開始出現(xiàn)全身包括顏面部皮膚脫屑，無高熱及其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，就診當(dāng)?shù)仄つw科曾給予口服多維片、維生素C／維生素E治療（癥狀未再進(jìn)行性加重，無其他臟器嚴(yán)重并發(fā)癥）。胸腹部皮膚脫屑癥狀減輕，但四肢、面部及背部皮膚仍大量脫屑，請(qǐng)皮膚科會(huì)診，診斷“剝脫性皮炎”，請(qǐng)藥劑科會(huì)診，明確為卡馬西平所致剝脫性皮炎，并停用卡馬西平，患者皮膚紅腫、干裂，為保持皮膚濕潤(rùn)，避免感染，給予3%硼酸水濕敷，繼續(xù)口服激素及多維片、維生素C，維生素E應(yīng)用，患者此次因剝脫性皮炎而延期應(yīng)用米托蒽醌治療，考慮患者皮膚癥狀在恢復(fù)，建議其院外繼續(xù)用藥，并辦理出院手續(xù)，隨訪1個(gè)月，病情明顯好轉(zhuǎn)。

2 討論

卡馬西平具有抗驚厥、治療神經(jīng)痛及抗精神病等作用，因而廣泛應(yīng)用于神經(jīng)科及精神科。較常見的不良反應(yīng)有頭暈、嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、惡心、嘔吐、粒細(xì)胞減少，肝功能損害等，偶見過敏反應(yīng)，包括皮疹、濕疹、過敏性皮炎、蕁麻疹、剝脫性皮炎、多形性紅斑等。剝脫性皮炎是其較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，近年不斷有文獻(xiàn)報(bào)道，且呈不斷增多的趨勢(shì)［1］。剝脫性皮炎潛伏期為2～40d，平均13d。主要表現(xiàn)為發(fā)病前多有皮膚瘙癢及不規(guī)則發(fā)熱等前驅(qū)癥狀，繼之皮疹自面部、上肢向下身發(fā)展，4～5d后遍布全身，皮損呈全身紅斑、腫脹、尤其面部水腫更顯著，常伴滲液和結(jié)痂。機(jī)制為藥物進(jìn)入機(jī)體后引起的皮膚黏膜炎癥反應(yīng)，重癥藥疹多由變態(tài)反應(yīng)所致，其中以Ⅵ型變態(tài)反應(yīng)為主，也可由Ⅱ型或Ⅲ型乃至兩種以上變態(tài)反應(yīng)介導(dǎo)，及多伴其他系統(tǒng)損害，重者可危及生命［2-3］，遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)為特異性致敏效應(yīng)T細(xì)胞介導(dǎo)，機(jī)體在初次接觸相關(guān)抗原后，某些T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為致敏淋巴細(xì)胞，當(dāng)相同抗原再次進(jìn)入機(jī)體時(shí)，致敏T細(xì)胞識(shí)別抗原并分化、增殖，釋放多種炎癥因子，引起組織細(xì)胞損傷壞死。故提倡及早給予足量糖皮質(zhì)激素以抑制變態(tài)反應(yīng)，若病情較重可酌情給予糖皮質(zhì)激素或丙種球蛋白沖擊治療。該患者服用卡馬西平2個(gè)月余后才出現(xiàn)剝脫性皮炎的嚴(yán)重不良反應(yīng)，且發(fā)病前無明顯發(fā)熱的前驅(qū)癥狀，病程持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，且整個(gè)病程中始終未出現(xiàn)其他系統(tǒng)的嚴(yán)重并發(fā)癥，實(shí)屬罕見，分析原因?yàn)榛颊咭蛞暽窠?jīng)脊髓炎而長(zhǎng)期服用激素治療，故臨床只表現(xiàn)為皮膚剝脫癥狀，否則病情有可能會(huì)加重，甚至危及生命?；颊咴趩为?dú)服用卡馬西平時(shí)無皮疹出現(xiàn)，而在加用阿托伐他汀后出現(xiàn)皮膚瘙癢，繼而出現(xiàn)全身皮膚剝脫，通過對(duì)患者的用藥情況進(jìn)行仔細(xì)分析后我們得出阿托伐他汀促進(jìn)了該藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

卡馬西平進(jìn)入機(jī)體后主要由肝臟代謝，經(jīng)CYP3A4／5以及CYP2C8等酶催化，首先轉(zhuǎn)化為卡馬西平-10、11-環(huán)氧化物等中間產(chǎn)物，后進(jìn)一步生成葡糖醛酸化物等從尿液和糞便中排除。目前還認(rèn)為，卡馬西平的代謝速度與CYP3A4活性有關(guān)，若個(gè)體CYP3A4活性低，會(huì)導(dǎo)致卡馬西平-10、11-環(huán)氧化物等中間產(chǎn)物增多進(jìn)而與體內(nèi)某些多肽或蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)結(jié)合形成完全抗原激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)發(fā)生，造成皮疹及其他系統(tǒng)損壞。而人群中個(gè)體CYP3A4活性變異主要源于遺傳因素，與編碼酶的基因多態(tài)性［4-5］有關(guān)。其中己明確HLA-B＊1 502 基因與重癥藥疹的發(fā)生明顯相關(guān)［6-8］，因而該基因陽性的患者應(yīng)避免使用卡馬西平。他汀類藥物作為選擇性三羥基三甲基戊二酰輔酶A（HMG—CoA）還原酶抑制劑，是膽固醇合成的限速酶。阿托伐他汀屬于脂溶性他汀，主要通過CYP3A4代謝，轉(zhuǎn)化為親水性的代謝產(chǎn)物而經(jīng)腎臟清除。由此可見.脂溶性他汀與卡馬西平的代謝均通過CYP3A4途徑，從藥動(dòng)學(xué)角度上我們分析，兩者之間相互影響。一般認(rèn)為，卡馬西平致剝脫性皮炎與藥物的劑量無明顯關(guān)系。但該患者在應(yīng)用卡馬西平時(shí)肝酶正常，無皮疹，加用阿托伐他丁后肝酶升高，同時(shí)卡馬西平代謝也受到影響，卡馬西平的濃度也升高，從而出現(xiàn)了嚴(yán)重的不良反應(yīng)。故我們認(rèn)為剝脫性皮炎與卡馬西平的劑量、濃度之間的關(guān)系還應(yīng)做臨床觀察，尤其在合并用藥時(shí)更要慎重。該患者因?yàn)榧佑冒⑼蟹ニ∏案蚊刚?，此時(shí)只考慮到該藥對(duì)肝臟的影響，故而停用阿托伐他汀，繼續(xù)應(yīng)用卡馬西平。

綜上所述，我們臨床上在應(yīng)用卡馬西平時(shí)要多加考慮，有條件的醫(yī)院可行HLA-B＊1 502 基因檢測(cè)，同時(shí)應(yīng)仔細(xì)詢問患者是否為過敏體質(zhì)，對(duì)哪些藥物過敏，肝功能情況及同時(shí)服用的藥物，如果有同時(shí)服用的藥物也經(jīng)肝臟CYP3A4代謝，則在加用卡馬西平時(shí)更要慎重選擇。一旦出現(xiàn)皮膚瘙癢、皮疹，應(yīng)立即停用卡馬西平，并加用糖皮質(zhì)激素等給予抗過敏、抗炎治療，同時(shí)加強(qiáng)皮膚護(hù)理，嚴(yán)密觀察病情，積極預(yù)防及治療并發(fā)癥，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

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