徐 彬，楊忠英，樊洪中，姜云達

（上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院崇明分院藥劑科，上海 202150）

螺內(nèi)酯治療慢性心力衰竭的作用機制及研究進展

徐 彬，楊忠英，樊洪中，姜云達

（上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院崇明分院藥劑科，上海 202150）

神經(jīng)激素長期過度激活會促進心力衰竭(簡稱心衰)的發(fā)生、發(fā)展及惡化，抑制交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）活性是治療慢性心衰的關(guān)鍵。同時，醛固酮也是導致心力衰竭的重要因素，可引起腎功能不全及心血管疾病。長期應用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）時，起初醛固酮降低，隨后即出現(xiàn)“逃逸現(xiàn)象”。因此，加用醛固酮受體拮抗劑，可抑制醛固酮的有害作用，對心力衰竭患者有益。

醛固酮受體拮抗劑；螺內(nèi)酯；慢性心力衰竭；心血管疾病

心力衰竭（簡稱心衰）是各種心臟疾病的嚴重和終末階段，發(fā)病率高，是當今最嚴重的心血管疾病之一，其發(fā)生本質(zhì)是心室重構(gòu)，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活參與心室重構(gòu)，促進心衰的惡化。醛固酮是引起心室重構(gòu)的重要因子[1]。長期使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB），即使是高劑量，血漿醛固酮濃度也接近回升到治療前水平[2]。近年來，醛固酮受體拮抗劑對慢性心衰的治療影響得到重新評估，是繼ACEI和β受體阻滯劑后第 3個能降低心衰患者死亡率的有效藥物[3]。2014年中國心力衰竭指南將ACEI及β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑稱為“金三角”，列為慢性心衰的標準和基本治療方案?，F(xiàn)就醛固酮導致心衰的原因，以及螺內(nèi)酯在慢性心衰治療中的作用機制及應用進展綜述如下。

1 醛固酮簡介

合成：醛固酮由腎上腺皮質(zhì)球狀帶合成分泌，合成受腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）以及血K+和Na+濃度的影響，以RAAS影響最明顯。第1個合成途徑是RAAS激活腎上腺AngⅡ受體，促進腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌醛固酮[4]。第2個合成途徑是血管緊張素原在某些酶作用下(即非ACE途徑)跳過AngⅠ形成AngⅡ，后者可刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌醛固酮。第3個途徑是除腎上腺外，人體心肌細胞、內(nèi)皮細胞、間質(zhì)細胞及平滑肌細胞中均有醛固酮受體表達，存在醛固酮合成酶，可合成醛固酮，且不受全身RAAS的影響。因此，醛固酮具有自分泌及旁分泌的作用，從而調(diào)節(jié)心臟及血管功能[5]。

代謝：醛固酮由肝臟代謝，首過效應后85%醛固酮失活，肝臟的功能及其血流量直接影響其降解。

影響因素：醛固酮的合成主要受血鉀和AngⅡ的影響，兩者升高均會增加醛固酮合成相關(guān)酶表達[6]，而腫瘤壞死因子可抑制兩者的這種作用[7]。升高細胞外的H+濃度，可促進醛固酮的分泌[8]。

生理功能：在人體心肌細胞、內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞、心血管成纖維細胞、腎小管上皮細胞等處均有醛固酮受體，其進入細胞與胞漿內(nèi)受體結(jié)合，形成激素-受體復合體，后者通過核膜，與核中DNA特異性結(jié)合位點相互作用，調(diào)節(jié)特異性mRNA轉(zhuǎn)錄，最終合成多種醛固酮誘導蛋白，從而調(diào)節(jié)心血管、泌尿、自主神經(jīng)系統(tǒng)等，還參與組織修復過程，調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)和血容量[9]。其作用特點是持續(xù)時間長，對轉(zhuǎn)錄抑制放線菌素D和翻譯抑制因子放線菌酮敏感，可被醛固酮拮抗劑安體舒通所抑制[10]。

2 醛固酮致心衰的病理生理機制[11]

鈉水潴留、血壓升高：醛固酮作用于腎臟，通過基因作用方式，影響鈉泵功能及鈉通道的狀態(tài)，從而促進腎遠曲小管和集合管上皮細胞的鈉泵對鈉的重吸收，導致水重吸收增加，致水鈉潴留，使血容量增加、血壓升高。醛固酮還可增加鉀、鎂排泄，致低鉀、低鎂發(fā)生。電解質(zhì)紊亂導致心電不穩(wěn)定甚至心肌細胞壞死，可增加心衰患者惡性心律失?；蜮腊l(fā)生[12]。

心肌重構(gòu)、心功能不全：醛固酮受體復合物進入細胞核與DNA結(jié)合，影響Ⅰ，Ⅲ型膠原基因表達，使膠原合成增多及膠原降解速度減慢，更引人注意的是醛固酮已被證實是有絲分裂和膠原合成的強烈刺激劑之一，可促使心血管纖維化。主要機制如下[13]，醛固酮受體復合物可與心肌中基因啟動子部分結(jié)合，促進基因表達，使AngⅡ受體上調(diào)，最終增強促心肌纖維化的作用；醛固酮可刺激轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)類的表達，而現(xiàn)已證實組織的損傷和纖維化與 TGF-β2有關(guān)；醛固酮可能與 AngⅡ協(xié)同作用，抑制纖溶酶的產(chǎn)生，造成體內(nèi)細胞外基質(zhì)堆積；醛固酮可激活核轉(zhuǎn)錄因子AP-1及NF-κB，能促進細胞外基質(zhì)(ECM)的基因轉(zhuǎn)錄、翻譯。上述纖維化過程致心室重構(gòu)和動脈內(nèi)膜、中膜組織增厚，平滑肌纖維增生，致外周小動脈痙攣、血壓升高、心肌肥厚及心肌缺血，加重了心衰的發(fā)生和發(fā)展[14]。

電解質(zhì)紊亂、心律失常：醛固酮能促進心肌細胞Na+／K+／2Cl-的協(xié)同轉(zhuǎn)運，導致電解質(zhì)紊亂和心電不穩(wěn)定，可促進心衰患者惡性心律失?；蜮?；可促使心肌釋放去甲腎上腺素，阻斷心肌對兒茶酚胺的攝取，使心肌細胞外兒茶酚胺濃度增高，致心肌缺血及心律失常發(fā)生[15]。醛固酮在體內(nèi)能減弱壓力感受器的敏感性，降低心率變異性，因而推測醛固酮可降低迷走神經(jīng)的敏感性，且受腎上腺素能系統(tǒng)的影響，可能參與高血壓和心衰的發(fā)生，促進心源性猝死的發(fā)生[16]。

3 螺內(nèi)酯在慢性心衰治療中的作用

Rales研究[17]是第 1個關(guān)于醛固酮拮抗劑的大型、隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究，評價小劑量螺內(nèi)酯在重度心衰患者治療中對住院率和死亡率影響。入選患者隨機分螺內(nèi)酯組和安慰劑組；兩組患者病情和用藥情況相同，第一終點為所有原因的死亡率，復合終點包括心原性死亡率、住院率及紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級變化。平均隨訪2年，總死亡率下降30%，心源性死亡率下降31%，由于心衰惡化死亡和住院復合終點降低34%。亞組分析結(jié)果顯示，年齡、性別、左室射血分數(shù)、不同原發(fā)病的心衰均未影響螺內(nèi)酯的療效。未使用β受體阻滯劑的患者，螺內(nèi)酯治療可以獲益；而同時使用β受體阻滯劑和螺內(nèi)酯者，獲益更大。

Bauersachs等[18]研究發(fā)現(xiàn)，慢性心衰患者服用螺內(nèi)酯和安慰劑對照，螺內(nèi)酯能改善血管內(nèi)皮功能，增加內(nèi)皮一氧化氮的合成。

為了研究螺內(nèi)酯治療慢性心衰的最佳劑量，Richards等[19]將214例常規(guī)治療心衰的患者隨機分成5組，分別給予安慰劑和螺內(nèi)酯12.5，25，50，75 mg／d，治療 3個月。結(jié)果顯示，12.5 mg／d螺內(nèi)酯和安慰劑均不能明顯改善病情，25 mg／d螺內(nèi)酯可使心衰患者的病死率和猝死率明顯下降而不良反應發(fā)生率最小，50 mg／d組和75 mg／d組的不良反應如高鉀血癥和氮質(zhì)血癥的發(fā)生率大大增加。

Piergiuseppe等[20]評價了安體舒通能否改善慢性心衰患者的肺彌散功能（DLco），將穩(wěn)定型心衰患者30例隨機分為試驗組和對照組，患者肺一氧化碳彌散量＜80%預計值，試驗組服用安體舒通（25 mg／d）6個月，對照組服用安慰劑，其他按常規(guī)治療。結(jié)果表明，試驗組患者生活質(zhì)量及心肺功能較對照組有改善，DLco升高有顯著差異，說明安體舒通對慢性心衰患者的肺氣體彌散功能產(chǎn)生積極影響，可改善患者生活質(zhì)量及預后。

Bertram等[21]為了評價安體舒通對射血分數(shù)保留性心衰患者的作用，采用隨機、雙盲方法，所有患者均具有心衰癥狀，左室射血分數(shù)（LVEF）≥45%，將 3 445例患者隨機分為治療組和對照組，治療組給予安體舒通（15～45 mg／d），對照組服用安慰劑，一級終點是心源性死亡、再住院、心臟驟停，平均隨訪 3.3年。結(jié)果顯示，治療組再住院率較對照組明顯降低（12.0%比14.2%，P=0.04），其他無顯著性差異；治療組部分患者出現(xiàn)血肌酐升高，但給予常規(guī)腎功能檢測，兩組嚴重不良事件發(fā)生率無顯著差異；治療組血鉀升高率是對照組2倍（18.7%比9.1%）。表明安體舒通治療射血分數(shù)保留性心衰患者，未顯著減少心源性死亡、再住院率及心臟驟停發(fā)生。

胰島素抵抗在慢性心衰的病理生理過程中發(fā)揮了重要作用[22]。安體舒通可降低血胰島素水平，改善胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），降低IL-6、腫瘤壞死因子（TNF-α）、MCP-1水平，三者變化與HOMA-IR呈正相關(guān)，且有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，推測安體舒通通過抑制炎癥反應來改善心衰患者胰島素抵抗[23]。

4 問題及展望

高鉀血癥是螺內(nèi)酯最常見的不良反應，尤其是單獨用藥、進食高鉀飲食、與鉀劑或含鉀藥物如青霉素鉀等以及存在腎功能損害、少尿、無尿時易發(fā)生。由于螺內(nèi)酯和醛固酮有競爭性作用，醛固酮“保鈉排鉀”，而螺內(nèi)酯與其作用相反，因此可導致高鉀血癥。常以心律失常為首發(fā)表現(xiàn)，故用藥期間必須密切監(jiān)測血鉀和心電圖。當血肌酐大于2.5 mg，血鉀大于5.0 mmol／L時，不宜使用螺內(nèi)酯[24]。螺內(nèi)酯易導致男性乳房增生，影響男性青少年發(fā)育遲緩。在Rales研究中發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯組男性乳房增生和乳腺疼痛的發(fā)生率達10%，而安慰劑組僅為1%，差異具有顯著性（P＜0.001）[25]。胃腸道反應有惡心、嘔吐、胃痙攣、腹瀉和消化性潰瘍[26]。目前尚不清楚螺內(nèi)酯對輕度心功能不全患者的療效。理論上推測，螺內(nèi)酯通過改善心血管系統(tǒng)的纖維化和重構(gòu)，對輕度心功能不全患者應有裨益，但需大樣本循證醫(yī)學研究來證實。

雖然目前對螺內(nèi)酯有了新的認識，但仍有大量問題有待解決，如螺內(nèi)酯與RAS是如何相互作用的，自主神經(jīng)系統(tǒng)與螺內(nèi)酯相互作用機制是什么，需進一步研究。螺內(nèi)酯是通過阻滯受體發(fā)揮作用，目前常用的醛固酮受體阻滯劑有安體舒通和依普利酮，而依普利酮較貴，不適應常規(guī)使用，因此開發(fā)新的、不良反應小的、便宜的受體阻滯劑，是未來的發(fā)展方向。

[1]Natalia LA，Beatriz MF，Patrick R，et al.A role for cardiotrophin-1 in myocardial remodeling induced by aldosterone[J].Am J Physiol Heart，2011，301：2 372-2 382.

[2]Strwthers AD.Aldosterone escape during angiotensin converting enzyme inhibitor therapy in chronic heart failure[J].J Card Fail，1996，2：47-54.

[3]Zannad F，McMurray JJ，KⅢm H，et al.Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms[J].N Engl J Med，2011，364：11-21.

[4]Brilla CG，Myers ZS.Angiotensin II-mediated adosterone synthesis in cultured bone aortic Cells[J].Hyertension，1992，10：74-75.

[5]Connell MJ，Davies E.The new biology of Aldosterone[J].J Endocrinol，2005，186(1)：1-20.

[6]Struthers AD，MacDonald TM.Review of aldosterone and angiotensinII-induced target organ damage and prevention[J].Cardiovasc Res，2004，61：663-670.

[7]Takeda Y，Miyamori I，Yoneda T，et al.Regulation of aldostemne synthase in human vascular endothelial cells by angiotensin lI and adrenocorticotropin[J].J Clin Endocrinol Metab，1996，81：2 797-2 800.

[8]Kllllner RE，Robinson TV，Schneidor EG，et al.Direct modulation of basal and angiotensin 11-stimulated aldosterone secretion by hydrogenions[J]. J Endocmol，2000，166：183-194.

[9]Ewart HS，Klip A.Hormonal regulation of the Na+-K+-ATPase：mechanism underlying rapid and sustained changes in pump activity[J].Am J Physiol，1995，269：295-311.

[10]Winter DC，Schneider MF，O′sullivan GC，et al.Rapid effects of aldosterone on sodiumhydroen exchange in isolated colonic crypts[J].J Member Biol，1999，170：17-26.

[11]Macfadyen RJ，Lee AF，Morton JJ，et al.How often are angiotensin II and aldosterone concentrations raised during chronic ACE inhibitor treatment in cardiac failure？[J].Heart，1999，82：57-61.

[12]Rossi G，Boscaro M，Ronconi V，et al.Aldosterone as a cadiovascular risk factor[J].Trends in Endocrinology and Melaholism，2005，16：104.

[18]Bauersachs J，Heck M，Reme WJ，et al.Addition of spironolactone to angiotensin-converting enzyme inhibition in heart failure improve endothelial vasomotor dysfunction[J].J AM Coll Cardio，2002，39：351-358.

[13]賴凌云，顧 勇.醛固酮的新認識[J].國外醫(yī)學：生理病理與臨床分冊，2002，22（4）：347-348.

[14]Brilla CG，Zhou G，Matsubara L，et al.Collagen metabolism in Cultured adult rat cardiac fibroblasts[J].J Mol Cell Cardiol，1994，26(7)：809.

[15]Ramires FJ，Mansur A，Coelho O，et al.Effect of spironolactone on ventricular arrbyaunias in congestive heart failure secondary to idiopathic dilated or to ischemic cardiomyopathy[J].Am J Cardiol，2000，85(10)：1 207-1 211.

[16]Struthers AD.Impact of Aldosterone on vascular pathophysiology[J]. Congest Heart Failure，2002，8：18-20.

[17]Pitt B，Zannad F，Remme WJ，et al.The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with serve heart failure：Randomized Aldosterone Evaluation Study Investigators[J].N Engl J Med，1999，341：709-717.

[18]Bauersachs J，Heck M，Reme WJ，et al.Addition of spironolactone to angiotensin-converting enzyme inhibition in heart failure improve endothelial vasomotor dysfunction[J].J AM Coll Cardio，2002，39：351-358.

[19]Richards M，Nicholl G.Aldosterone antagonism in heart failure[J]. Lancet，1999，1 354：789.

[20]Piergiuseppe A，Alessandra M，Daniele A，et al.Spironolactone improves lung diffusion in chronic heart failure[J].Euro Heart J，2005，26：159-164.

[21]Bertram P，Marc A Pfeffer，Susan FA，et al.Spironolactone for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction[J].N Engl Med，2014，370(15)：1 383-1 391.

[22]Swan JW，Anker SD，Walton C，et al.Insulin resistance in chronic heart failure：relation to severity and etiology of heart failure[J].J Am Coll Cardiol，1997，30：527-32.

[23]Kazuhide O，Yoshiharu K，Masahiko K，et al.Spironolactone，not furosemide，improved insulin resistance in patients with chronic heart failure[J].J Int Cardiol，2014，171：398-403.

[24]Sica DA.The risks and benefits of therapy with aldosterone receptor antagonist therapy[J].Curr Drug Saf，2007，2：71-77.

[25]Nishizaka MK，Zaman MA，Calhoun DA.Efficacy of low-dose spironolactone in subjects with resistant hypertension[J].Am J Hypertens，2003，16：925-930.

[26]Verhamme K，Mosis G，Dieleman J，et al.Spironolactone and risk of upper gastrointestinal events：population based case-control study[J].BMJ，2006，333：330.

R969；R972+.1

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1006-4931(2015)17-0135-03

徐彬（1984-），男，主管藥師，主要從事臨床藥學工作，（電子信箱）xubin1984hl＠126.com;楊忠英，女，大學本科，主任藥師，主要從事臨床藥學、醫(yī)院藥學工作，本文通訊作者，（電話）021-69695536。

2015-03-30)