劉芳，曹麗梅，周勤梅，許莉，郭力

淺析牛黃解毒片中砷含量及對(duì)其安全性的影響

劉芳，曹麗梅，周勤梅，許莉，郭力

牛黃解毒片是臨床用清熱解毒藥，但牛黃解毒片在使用中常出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，國(guó)外對(duì)該品種的安全性評(píng)價(jià)也較為片面。本文對(duì)造成牛黃解毒片不良反應(yīng)的常見(jiàn)原因及砷含量對(duì)其安全性的影響進(jìn)行總結(jié)，針對(duì)牛黃解毒片目前存在的問(wèn)題提出一些建議與思考，以期為牛黃解毒片及其他含砷中藥復(fù)方制劑合理化標(biāo)準(zhǔn)的制定提供參考，推進(jìn)中藥國(guó)際化進(jìn)程。

牛黃解毒片；雄黃；砷；安全性

目前，牛黃解毒片含砷量超標(biāo)問(wèn)題已成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)，嚴(yán)重影響中藥及成方制劑在國(guó)內(nèi)外的聲譽(yù)。英國(guó)藥品及保健品管理署在其官網(wǎng)上發(fā)布，稱(chēng)同仁堂牛黃解毒片等產(chǎn)品含有巨量的砷等有害毒素，瑞典等國(guó)家也稱(chēng)在牛黃解毒片中發(fā)現(xiàn)了巨大含量的砷，會(huì)嚴(yán)重危害人體健康。牛黃解毒片是否會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生重大傷害，砷總量較高是否一定會(huì)導(dǎo)致安全性問(wèn)題？本文將結(jié)合牛黃解毒片的不良反應(yīng)，重點(diǎn)從牛黃解毒片中主要有毒成分雄黃和牛黃解毒片中存在的不同價(jià)態(tài)的砷對(duì)人體的作用進(jìn)行總結(jié)，對(duì)牛黃解毒片中含砷量對(duì)安全性的影響進(jìn)行探討。

1 牛黃解毒片的歷史淵源與應(yīng)用現(xiàn)狀

含雄黃的牛黃解毒丸始見(jiàn)于元代（1278年）《咽喉脈證通論》一書(shū)，經(jīng)民間數(shù)百年的應(yīng)用，逐漸演變成現(xiàn)今《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版第一部收載的藥味組成：牛黃、大黃、雄黃、黃芩、石膏、桔梗、冰片、甘草，其功效為清熱解毒，主要用于火熱內(nèi)盛引起的咽喉腫痛、牙齦腫痛、目赤腫痛、口舌生瘡及大便秘結(jié)等癥[1～2]。近年來(lái)，牛黃解毒片已被證實(shí)對(duì)治療霉菌性陰道炎、早期皮膚感染、帶狀皰疹、單純性毛囊炎、輸液性靜脈炎等有顯著效果，臨床應(yīng)用廣泛[3]。

2 牛黃解毒片的不良反應(yīng)現(xiàn)狀及分析

根據(jù)臨床觀察和文獻(xiàn)查閱，服用牛黃解毒片通常出現(xiàn)的不良反應(yīng)有皮膚反應(yīng)、過(guò)敏性休克、消化系統(tǒng)反應(yīng)、泌尿系統(tǒng)反應(yīng)、血液系統(tǒng)反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、成癮性等[4～6]。

根據(jù)文獻(xiàn)研究[7～12]，對(duì)造成不良反應(yīng)的原因進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)：①有肝臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等方面疾病的人服用牛黃解毒片后容易發(fā)生不良反應(yīng)，同時(shí)，老年人、兒童、有過(guò)敏史患者為敏感群體；②在含有牛黃解毒片的處方中，適應(yīng)癥不適宜處方、超劑量處方、超療程用藥處方、重復(fù)用藥處方等不合理處方占較大比例。姜艷等通過(guò)對(duì)北京協(xié)和醫(yī)院618張含有牛黃解毒片的處方的用法用量、療程以及處方診斷、合并用藥情況進(jìn)行分析，歸納總結(jié)了牛黃解毒片臨床應(yīng)用情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：超劑量處方占40%。王利梅對(duì)房山區(qū)良鄉(xiāng)醫(yī)院247張牛黃解毒片處方進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)不合理處方占82%。③根據(jù)國(guó)家藥品分類(lèi)管理辦法，牛黃解毒片屬于非處方藥，公眾購(gòu)藥方便、使用廣泛，由于未在醫(yī)生嚴(yán)格指導(dǎo)下服用，且往往隨意增加藥量、延長(zhǎng)用藥時(shí)間等，導(dǎo)致長(zhǎng)期、大量使用牛黃解毒片，是造成慢性砷中毒的主要原因。那么除了患者機(jī)體方面因素、藥物不合理用藥會(huì)導(dǎo)致牛黃解毒片不良反應(yīng)以外，牛黃解毒片含砷是否與其安全性問(wèn)題存在必然關(guān)系？

3 牛黃解毒片中雄黃與不同價(jià)態(tài)砷對(duì)其安全性的影響

3.1 雄黃使用安全性分析

中藥雄黃始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，至今已有二千多年的歷史，具有解毒殺蟲(chóng)、燥濕祛痰、截瘧的功效，主要用于治療癰腫疔瘡、蛇蟲(chóng)咬傷、蟲(chóng)積腹痛、驚癇、瘧疾等。目前，在治療白血病、皮膚病等方面已得到廣泛應(yīng)用[13～14]，有些地方的人們?cè)诙宋绻?jié)的時(shí)候也有喝雄黃酒的習(xí)俗?！吨袊?guó)藥典》2010年版收載成方制劑663種，其中含雄黃制劑多達(dá)30種，占總成方制劑的5%。雄黃在臨床上的使用十分廣泛，療效顯著，藥用價(jià)值也是肯定的。古文獻(xiàn)中多記載雄黃有毒，但適當(dāng)服用有益無(wú)害，《本草疏經(jīng)》載：外用易見(jiàn)其所長(zhǎng)，內(nèi)服難免其無(wú)害，凡在服餌，中病乃已，毋盡劑也[15]。

3.2 牛黃解毒片中不同價(jià)態(tài)砷對(duì)安全性的影響

雄黃占牛黃解毒片處方的6.41%，雄黃主要成分是二硫化二砷（As2S2），As2S2幾乎不溶于水，毒性較小或無(wú)毒，在胃腸道不易分解而從糞便排出。葉祖光[16]等通過(guò)將純品二硫化二砷給大鼠灌胃，發(fā)現(xiàn)血液中檢測(cè)到的總砷與空白血總砷含量相同，在糞便中檢測(cè)到的總砷量占給藥量的99%，在動(dòng)物胃腸道組織中未檢測(cè)到砷，As2S2基本上被排出體外。

牛黃解毒片的毒性主要來(lái)源于其含有少量毒性較大的可溶性三價(jià)砷（As203，一種俗稱(chēng)砒霜的劇毒物質(zhì)）和可溶性五價(jià)砷（As205），其為原漿毒物，易與組織細(xì)胞內(nèi)酶系中巰基結(jié)合，從而抑制酶的活性，引起細(xì)胞代謝障礙。

《中國(guó)藥典》2010年版規(guī)定牛黃解毒片須參照砷鹽檢查法檢查其中三氧化二砷的含量，砷鹽檢查法中采用加入碘化鉀及氯化亞錫試劑的方法，可將五價(jià)砷還原為三價(jià)砷，故檢查出的事實(shí)上是牛黃解毒片中的可溶性砷的含量。根據(jù)牛黃解毒片砷量檢查要求，通過(guò)與標(biāo)準(zhǔn)砷溶液（每1 mL溶液相當(dāng)于1 μg的As）相比，可折算為每1 g牛黃解毒片中含可溶性砷量不超過(guò)657.89 μg。張穎花[17]等采用高效液相色譜-氫化物發(fā)生-原子熒光光譜法檢測(cè)不同產(chǎn)地牛黃解毒片中砷的含量，發(fā)現(xiàn)5個(gè)不同廠家生產(chǎn)的牛黃解毒片中三價(jià)砷的含量均比五價(jià)砷的含量高，可溶性砷的范圍為50.49～144.67 μg．g-1，均未超出標(biāo)準(zhǔn)；黃珍[18]等采用分光光度法測(cè)定雄黃及牛黃解毒片中可溶性砷的含量，測(cè)得自制牛黃解毒片中可溶性砷的含量為0.39 mg．g-1（即390 μg．g-1）；王秀華[19]等對(duì)不同廠家牛黃解毒片中總砷、可溶性砷等進(jìn)行分析，結(jié)果表明：3種牛黃解毒片總砷含量為65.72～75.79 g．kg-1，可溶性砷僅占總砷量的0.43%～1.23%，部分廠家牛黃解毒片中可溶性砷量稍微超出《中國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)。

4 牛黃解毒片存在的問(wèn)題及建議

原料藥雄黃炮制方面，《中國(guó)藥典》2010年版規(guī)定雄黃的炮制方法采用水飛法，水飛的各個(gè)環(huán)節(jié)沒(méi)有具體的量化指標(biāo)，而雄黃主要成分二硫化二砷為還原性物質(zhì)，遇熱易氧化分解，在水飛過(guò)程中有可能部分會(huì)被氧化為劇毒的三氧化二砷，再進(jìn)一步氧化為五氧化二砷，故有學(xué)者提出含砷藥用礦物不應(yīng)采用水飛法進(jìn)行炮制[20]，雄黃的炮制方法和炮制工藝參數(shù)需深入研究，確保雄黃的安全使用。

牛黃解毒片質(zhì)量控制方面，《中國(guó)藥典》2010年版僅要求對(duì)三氧化二砷進(jìn)行檢查，建議加強(qiáng)牛黃解毒片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，對(duì)牛黃解毒片中不同價(jià)態(tài)的砷進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制，提高牛黃解毒片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。尤其是目前市面上不同廠家牛黃解毒片可溶性砷含量差異較大，需加強(qiáng)監(jiān)督、檢驗(yàn)力度。

牛黃解毒片毒理藥理方面，根據(jù)《中國(guó)藥典》2010年版[21]，牛黃解毒片用法用量為口服，小片1次3片，大片1次2片，一日2～3次。大片含雄黃0.05 g，小片含雄黃0.033 g，成人每日服用雄黃最大量約0.3 g，而《中國(guó)藥典》2010年版規(guī)定雄黃劑量不得超過(guò)0.05～0.1 g，故建議對(duì)牛黃解毒片進(jìn)行深入毒/藥效作用的基礎(chǔ)研究。

5 總結(jié)與思考

牛黃解毒片中含有的99%的砷均為惰性物質(zhì)，不被機(jī)體吸收，片面地強(qiáng)調(diào)總砷的含量勢(shì)必極端夸大總砷對(duì)安全性的影響，把造成牛黃解毒片的不良反應(yīng)歸結(jié)為藥品總砷的超量是不合理的。造成牛黃解毒片不良發(fā)應(yīng)更多是由于沒(méi)有在傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下合理用藥，長(zhǎng)期服用甚至可能會(huì)造成慢性砷中毒，患者停藥后配合其他藥物的治療通常會(huì)恢復(fù)正常。故牛黃解毒片的使用應(yīng)在醫(yī)生咨詢指導(dǎo)下進(jìn)行購(gòu)買(mǎi)使用，企業(yè)應(yīng)在說(shuō)明書(shū)以及標(biāo)簽醒目處注明其不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)，告誡患者不能過(guò)量、久服、濫用，標(biāo)明乳婦慎/禁用，確保用藥安全。

牛黃解毒片作為臨床常用中藥，也出現(xiàn)各種不良反應(yīng)，建議加強(qiáng)臨床用藥評(píng)價(jià)、長(zhǎng)期用藥安全性評(píng)價(jià)，權(quán)衡牛黃解毒片藥效與毒性的臨床利弊關(guān)系。結(jié)合中醫(yī)藥基本理論，制定更為合理的、客觀的國(guó)際化質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，改變國(guó)外對(duì)中藥安全性評(píng)價(jià)的偏見(jiàn)與誤區(qū)，提高中藥在國(guó)際市場(chǎng)的認(rèn)可度，推進(jìn)中藥國(guó)際化發(fā)展進(jìn)程。

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（責(zé)任編輯：陳思敏）

A brief analysis of Arsenic content in Niuhuang Jiedu tablet and the influence on safety

LIU Fang, CAO Li-mei, ZHOU Qin-mei, XU Li, GUO Li//(School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine; Key Laboratory of Standardization for Chinese Herbal Medicine, Ministry of Education; National Key Laboratory Breeding Base of Systematic Research, Development and Utilization of Chinese Medicine Resources, Chengdu 611137, Sichuan)

Niuhuang Jiedu tablet is a common heat-clearing and detoxifying medicine, but some side effects occur in clinical application. The safety evaluation overseas is one-sided. The paper summarizes the common reasons which may cause the side effects and the effect of arsenic content on safety. For the current problems, some suggestions and thinking are proposed to provide reference for reasonable formulation of norm of Niuhuang Jiedu tablet and other herbal preparations containing arsenic and promote the process of Traditional Chinese Medicine internationalization.

Niuhuang Jiedu tablet; realgar; arsenic; safety

R 287

A

1674-926X(2015)04-008-03

四川省科技廳苗子工程項(xiàng)目（2014-096）

成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 中藥材標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 中藥資源系統(tǒng)研究與開(kāi)發(fā)利用省部共建國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，四川 成都 611137

劉芳（1986-），女，實(shí)驗(yàn)師，主要從事中藥新制劑研究 Email:297933995@qq.com

郭力，男，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事天然藥物化學(xué)研究

2014-10-13