任紅岳 黃桂麗 沈東炎

1.廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院，福建廈門 361003；2.廈門大學(xué)生命科學(xué)院，福建廈門 361003；3.廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院生物樣本庫(kù)，福建廈門 361003

視黃酸受體α在腫瘤中的研究進(jìn)展

任紅岳1黃桂麗2沈東炎3

1.廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院，福建廈門 361003；2.廈門大學(xué)生命科學(xué)院，福建廈門 361003；3.廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院生物樣本庫(kù)，福建廈門 361003

視黃酸受體（RAR）家族成員包括RAR與視黃酸X受體兩大類，它們由3種不同的基因α、β、γ編碼，由此形成不同的受體亞型。與其他受體一樣，RARα參與調(diào)控細(xì)胞分化、增殖、凋亡以及胚胎發(fā)育、視覺形成、骨骼形成、新陳代謝、造血等許多關(guān)鍵的生命活動(dòng)過程，并且RARα的異常表達(dá)具有腫瘤相關(guān)性和組織差異性。現(xiàn)就RARα在腫瘤中的研究情況進(jìn)行綜述。

視黃酸受體α；腫瘤；核受體；視黃酸受體家族

自20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)視黃酸受體（retinoic acid receptor，RAR）以來(lái)，其參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的作用及其分子機(jī)制受到廣泛關(guān)注。研究表明，多種RAR在正常組織和腫瘤組織中的表達(dá)水平存在明顯差異[1-2]，這意味著RAR在腫瘤的進(jìn)程中起著重要的作用。RARα作為RAR家族的成員，分布極廣，在不同腫瘤組織中差異性表達(dá)，可以扮演癌基因或抑癌基因的角色，與其靶基因相互作用參與腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、耐藥等過程[3-4]。

1 RARα概述

1.1 RARα結(jié)構(gòu)

RARα基因位于染色體17q11.2，屬于類固醇/甲狀腺激素核內(nèi)受體超家族成員，具有核受體的一般結(jié)構(gòu)，包括A、B、C、D、E、F六個(gè)區(qū)域[5]。其中A、B區(qū)有著不同的長(zhǎng)度與次序，可以識(shí)別相應(yīng)的共活化因子與轉(zhuǎn)錄因子，并且包含配體非依賴性的轉(zhuǎn)錄激活域AF-1；C區(qū)為高度保守的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域；D區(qū)是可變的絞鏈區(qū)；E區(qū)為配體結(jié)合區(qū)，包括配體依賴性轉(zhuǎn)錄激活域AF-2；F區(qū)的具體功能尚未確定。

1.2 RARα功能

RARα參與調(diào)控細(xì)胞分化、增殖、凋亡以及胚胎發(fā)育、視覺形成、骨骼形成、新陳代謝、造血等許多關(guān)鍵的生命活動(dòng)過程。RARα除了與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)外，它在心腦血管、生殖和免疫相關(guān)疾病中也起著重要的角色。例如，在人體腦組織中，RARα不僅參與突觸穩(wěn)態(tài)的自我調(diào)節(jié)，而且對(duì)記憶功能的形成必不可少。研究表明，RARα可以提高阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）小鼠的認(rèn)知水平，并且通過上調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元中的胰島素降解酶和腦啡肽酶的活性促進(jìn)Aβ的清除從而減少Aβ的毒性，這為治療AD提供了可能[6]。

2 RARα與腫瘤

2.1 RARα在腫瘤中的表達(dá)

RARα在腫瘤中起著重要的作用，但由于不同腫瘤的起源有所差異，腫瘤的微環(huán)境和信號(hào)分子也不盡相同，因此，RARα在不同腫瘤組織中的表達(dá)情況存在差別。

2.1.1 原癌基因 Sano等[7]運(yùn)用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)法和免疫印跡技術(shù)檢測(cè)肝癌以及正常肝組織，發(fā)現(xiàn)RARα在肝癌組織中的基因和蛋白水平明顯高于正常組織。在急性早幼粒細(xì)胞白血?。╝cute promyelocytic leukemia，APL）中，95%以上的患者具有特征性的t（15；17）染色體易位，該染色體易位分別累及15號(hào)染色體上的PML基因和17號(hào)染色體上的RARα基因，最終導(dǎo)致PML-RARα融合基因的形成，并編碼PML-RARα融合蛋白[8]。

2.1.2 抑癌基因 Hu等[9]利用免疫組化技術(shù)對(duì)胃癌和正常胃組織中RAR和視黃酸X受體的表達(dá)情況進(jìn)行研究，結(jié)果表明，相比于正常胃組織，RARα在胃癌組織中的表達(dá)較低。Inui等[10]發(fā)現(xiàn)，RARα在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)水平降低。在黑色素瘤中，RARα低表達(dá)與患者較短的生存時(shí)間密切相關(guān)[11]。此外，RARα還與前列腺癌的增殖活性和分級(jí)相關(guān)，在高分化的前列腺癌中RARα高表達(dá)[12]。

2.2 RARα與腫瘤生長(zhǎng)

Bosch等[13]發(fā)現(xiàn)，RARα選擇性激動(dòng)劑處理小鼠可有效抑制乳腺腫瘤的生長(zhǎng)、肺轉(zhuǎn)移和延長(zhǎng)腫瘤潛伏期，在這些小鼠中RARα反應(yīng)基因的表達(dá)水平明顯上調(diào)，例如Cyp26A1、E-cadherin、CRBP1和p27。

作為RAR的配體，視黃酸（retinoic acid，RA）和全反式維甲酸（all-trans retinoic acid，ATRA）通過與RARα等受體相互作用影響細(xì)胞增殖、分化和調(diào)亡。RARα能介導(dǎo)RA抑制乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，引起細(xì)胞周期停滯在G1期和導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[14]。在胃癌細(xì)胞株中，ATRA有利于RARα與RXRα形成異二聚體進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞周期[15-16]。此外，ATRA能抑制骨肉瘤細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其分化，研究表明，E2F1能特異性與RARα結(jié)合，進(jìn)而誘導(dǎo)RARα的泛素化降解，抑制RARα介導(dǎo)的骨肉瘤分化，因此在E2F1低表達(dá)的骨肉瘤細(xì)胞中能觀察到ATRA顯著的治療作用[17]。Luo等[18]也發(fā)現(xiàn)，RA處理能通過減少骨肉瘤細(xì)胞中RARα的磷酸化，活化下游靶基因纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子8f，抑制骨肉瘤的生長(zhǎng)。

2.3 RARα與腫瘤上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化

乳腺癌進(jìn)展的早期階段包括上皮細(xì)胞的減少、抗調(diào)亡和獲得無(wú)限復(fù)制的能力。RARα的過表達(dá)誘導(dǎo)乳腺上皮細(xì)胞到間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT），破壞了乳房腺泡的結(jié)構(gòu)。同時(shí)，RARα也提高了 EMT誘導(dǎo)因子 SLUG、FOXC2、ZEB1、ZEB2的mRNA水平。敲除ZEB1后可以抑制RARα介導(dǎo)的EMT。因此RARα可能作為診斷和治療乳腺癌的早期標(biāo)志[19]。

2.4 RARα與腫瘤耐藥

大約1/3雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽(yáng)性的乳腺癌患者使用他莫西芬治療都會(huì)復(fù)發(fā)。Johansson等[20]研究表明，在他莫西芬敏感細(xì)胞株和耐藥細(xì)胞株中，RARα蛋白的結(jié)構(gòu)和表達(dá)水平不同。他莫西芬耐藥細(xì)胞株在降低了對(duì)ER配體敏感性的同時(shí)增加了對(duì)RARα配體的敏感性。因此對(duì)于他莫西芬治療耐藥且ER陽(yáng)性的患者，RARα可能成為新的治療靶點(diǎn)。作為RARα激動(dòng)劑，ATRA和RA活化RARα進(jìn)而降解PML/RARα融合蛋白用于治療APL[21]，但是部分患者還會(huì)復(fù)發(fā)。Farris等[22]發(fā)現(xiàn)，ATRA耐藥的PML/RARα配體結(jié)合域的基本結(jié)構(gòu)是輔因子的轉(zhuǎn)換減少而蛋白酶的抵抗增加，從而產(chǎn)生抵抗ATRA的融合蛋白。Cassinat等[23]研究表明，RA能抑制RARα從染色體中釋放，使RA的靶基因不能活化而導(dǎo)致耐藥，他們利用RA和粒細(xì)胞集落刺激因子聯(lián)合治療，通過細(xì)胞外調(diào)節(jié)ERK/MAPK通路恢復(fù)了RA靶基因的活化水平。

2.5 RARα調(diào)控腫瘤機(jī)制

RARα在腫瘤中的調(diào)控機(jī)制主要分為兩條，即基因組效應(yīng)和非基因組效應(yīng)?；蚪M效應(yīng)表現(xiàn)為當(dāng)RAR與配體結(jié)合后誘導(dǎo)其構(gòu)象發(fā)生改變進(jìn)而招募輔活化因子蛋白，所結(jié)合的配體-受體-輔活化因子復(fù)合物在基因啟動(dòng)子區(qū)形成靶向視黃酸反應(yīng)元件，激活靶基因轉(zhuǎn)錄進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞分化、調(diào)亡等生物學(xué)進(jìn)程[24-25]。在乳腺癌細(xì)胞中，RARα促進(jìn)ER共活化因子的相互作用參與雌激素誘導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄，但是RARα在有其配體時(shí)可以拮抗雌激素依賴性ER的功能。因此可以假定在一定程度上，RARα和ER存在順式作用因子，并且這兩個(gè)核受體還在轉(zhuǎn)錄中相互競(jìng)爭(zhēng)。Lu等[26]發(fā)現(xiàn)，在人類乳腺癌細(xì)胞中按照ER、RARα和細(xì)胞視黃酸結(jié)合蛋白（cellular retinoic acid binding proteins，CRABPs）的順序級(jí)聯(lián)表達(dá)，由此可知，在ER陽(yáng)性的乳腺癌細(xì)胞中一條基因活化通路即ER驅(qū)動(dòng)RARα轉(zhuǎn)錄，而RARα又驅(qū)動(dòng)CRABP轉(zhuǎn)錄。

近年來(lái)，非基因組機(jī)制在醫(yī)藥方面的作用越來(lái)越受重視。有研究表明，PI3K、AKT、JNK、p38、PKC、離子通道、第二信使IP3等參與RAR的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，與磷酸化、泛素化、類泛素化修飾等密切相關(guān)[27-28]。在肝癌中，受損的視黃酸信號(hào)通路通過氧化應(yīng)激導(dǎo)致肝癌的發(fā)生，并且氧化應(yīng)激活化的JNK通過降解RARα抑制視黃酸信號(hào)通路，這表明異常的視黃酸信號(hào)通路與氧化應(yīng)激可以形成惡性循環(huán)加速肝癌的形成[27]。在非小細(xì)胞肺癌中，不僅能通過活化JNK誘導(dǎo)RARα的泛素-蛋白酶途徑降解，同時(shí)可以活化AKT抑制RARα的轉(zhuǎn)錄，使RARα表達(dá)缺失[28-29]。

3 小結(jié)

惡性腫瘤是造成人類死亡的最主要原因之一，因此，尋找有效的抗腫瘤的方法就變得十分必要且急迫，隨著分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)等學(xué)科的快速發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識(shí)到腫瘤的進(jìn)展是一個(gè)多因素、多基因、多步驟參與的漸進(jìn)過程。維持增殖的信號(hào)、逃避生長(zhǎng)抑制、抵抗細(xì)胞死亡、無(wú)限復(fù)制、促進(jìn)新生血管生成、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移是腫瘤發(fā)生及發(fā)展的六大基本特征[30]，這些重要事件離不開一系列的原癌基因與抑癌基因的異常改變。RARα與各種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，RARα可以通過基因組效應(yīng)和非基因組效應(yīng)兩種方式調(diào)控腫瘤的生長(zhǎng)、分化和凋亡，它在癌癥的發(fā)生、發(fā)展、診斷與治療中發(fā)揮一定的作用。然而，到目前為止，國(guó)內(nèi)外對(duì)RARα參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的作用與機(jī)制的研究仍然不是很清楚，并且多集中于RARα與血液系統(tǒng)疾病的關(guān)系，而且，RARα在腫瘤中是抑癌基因還是癌基因尚存在諸多爭(zhēng)議，這些問題還需要科學(xué)工作者不斷地探索研究。相信在不久的將來(lái)，RARα有可能成為臨床上腫瘤早期診斷、治療的新興靶點(diǎn)。

[1]Huang GL，Luo Q，Rui G，et al.Oncogenic activity of retinoic acid receptor gamma is exhibited through activation of the Akt/NF-kappaB and Wnt/beta-catenin pathways in cholangiocarcinoma[J].Mol Cell Biol，2013，33（17）：3416-3425.

[2]Moison C，Assemat F，Daunay A，et al.Synergistic chromatin repression of the tumor suppressor gene RARB in human prostate cancers[J].Epigenetics，2014，9（4）：477-482.

[3]Liu J，Xie X，Zhou C，et al.Which factors are associated with actual 5-year survival of oesophageal squamous cell carcinoma?[J].Eur J Cardiothorac Surg，2012，41（3）：e7-e11.

[4]Altucci L，Leibowitz MD，Ogilvie KM，et al.RAR and RXR modulation in cancer and metabolic disease[J].Nat Rev Drug Discov，2007，6（10）：793-810.

[5]CarterEL，RagsdaleSW.Modulationofnuclearreceptorfunction by cellular redox poise[J].J Inorg Biochem，2014，133：92-103.

[6]Goncalves MB，Clarke E，Hobbs C，et al.Amyloid β inhibits retinoic acid synthesis exacerbating Alzheimer disease pathology which can be attenuated by an retinoic acid receptor α agonist[J].Eur J Neurosci，2013，37（7）：1182-1192.

[7]Sano K，Takayama T，Murakami K，et al.Overexpression of retinoic acid receptor alpha in hepatocellular carcinoma[J]. Clin Cancer Res，2003，9（10 Pt 1）：3679-3683.

[8]de The H，Chomienne C，Lanotte M，et al.The t（15；17）translocation of acute promyelocytic leukaemia fuses the retinoic acid receptor alpha gene to a novel transcribed locus[J].Nature，1990，347（6293）：558-561.

[9]Hu KW，Chen FH，Ge JF，et al.Retinoid receptors in gastric cancer:expression and influence on prognosis[J]. Asian Pac J Cancer Prev，2012，13（5）：1809-1817.

[10]Inui N，Sasaki S，Suda T，et al.The loss of retinoic acid receptor alpha，beta and alcohol dehydrogenase3 expression in non-small cell lung cancer [J].Respirology，2003，8（3）：302-309.

[11]Chakravarti N，Lotan R，Diwan AH，et al.Decreased expression of retinoid receptors in melanoma：entailment in tumorigenesis and prognosis[J].Clin Cancer Res，2007，13（16）：4817-4824.

[12]Gyftopoulos K，Perimenis P，Sotiropoulou-Bonikou G，et al. Immunohistochemical detection of retinoic acid receptoralpha in prostate carcinoma:correlation with proliferative activity and tumor grade [J].Int Urol Nephrol，2000，32（2）：263-269.

[13]Bosch A，Bertran SP，Lu Y，et al.Reversal by RARalpha agonist Am580 of c-Myc-induced imbalance in RARalpha/RARgamma expression during MMTV-Myc tumorigenesis[J].Breast Cancer Res，2012，14（4）：R121.

[14]Schneider SM，Offterdinger M，Huber H，et al.Activation of retinoic acid receptor alpha is sufficient for full induction of retinoid responses in SK-BR-3 and T47D human breast cancer cells[J].Cancer Res，2000，60（19）：5479-5487.

[15]Wu Q，Lin XF，Ye XF，et al.Ubiquitinated or sumoylated retinoic acid receptor alpha determines its characteristic and interacting model with retinoid X receptor alpha in gastric and breast cancer cells [J].J Mol Endocrinol，2004，32（3）：595-613.

[16]Ye X，Wu Q，Liu S，et al.Distinct role and functional mode of TR3 and RARalpha in mediating ATRA-induced signalling pathway in breast and gastric cancer cells[J].Int J Biochem Cell Biol，2004，36（1）：98-113.

[17]Zhang L，Zhou Q，Zhang N，et al.E2F1 impairs all-trans retinoic acid-induced osteogenic differentiation of osteosarcoma via promoting ubiquitination-mediated degradation of RARalpha[J].Cell Cycle，2014，13（8）：1277-1287.

[18]Luo P，Yang X，Ying M，et al.Retinoid-suppressed phosphorylation of RARalpha mediates the differentiation pathwayofosteosarcomacells[J].Oncogene，2010，29（19）：2772-2783.

[19]Doi A，Ishikawa K，Shibata N，et al.Enhanced expression of retinoic acid receptor alpha（RARA）induces epithelial-to-mesenchymal transition and disruption of mammary acinar structures[J].Mol Oncol，2015，9（2）：355-364.

[20]Johansson HJ，Sanchez BC，Mundt F，et al.Retinoic acid receptor alpha is associated with tamoxifen resistance in breast cancer[J].Nat Commun，2013，4：2175.

[21]SaeedS，LogieC，StunnenbergHG，etal.Genome-widefunctions of PML-RARα in acute promyelocytic leukaemia[J]. British J Cancer，2011，104（4）：554-558.

[22]Farris M，Lague A，Manuelyan Z，et al.Altered nuclear cofactor switching in retinoic-resistant variants of the PMLRARα oncoprotein of acute promyelocytic leukemia[J]. Proteins，2012，80（4）：1095-1109.

[23]Cassinat B，Zassadowski F，F(xiàn)erry C，et al.New role for granulocyte colony-stimulating factor-induced extracellular signal-regulated kinase 1/2 in histone modification and retinoic acid receptor recruitment to gene promoters: relevance to acute promyelocytic leukemia cell differentiation[J].Mol Cell Biol，2011，31（7）：1409-1418.

[24]Khetchoumian K，Teletin M，Tisserand J，et al.Trim24（Tif1 alpha）：an essential"brake"for retinoic acid-induced transcription to prevent liver cancer[J].Cell Cycle，2008，7（23）：3647-3652.

[25]Zhu L，Santos NC，Kim KH.Disulfide isomerase glucoseregulated protein 58 is required for the nuclear localization and degradation of retinoic acid receptor[J].Reproduction，2010，139（4）：717-731.

[26]Lu M，Mira-y-Lopez R，Nakajo S，et al.Expression of estrogen receptor α，retinoic acid receptor α and cellular retinoic acid binding proteinⅡ genes is coordinately regulated in human breast cancer cells [J].Oncogene，2005，24（27）：4362-4369.

[27]Hoshikawa Y，Kanki K，Ashla AA，et al.c-Jun N-terminal kinase activation by oxidative stress suppresses retinoid signaling through proteasomal degradation of retinoic acid receptor alpha protein in hepatic cells[J].Cancer Sci，2011，102（5）：934-941.

[28]Srinivas H，Juroske DM，Kalyankrishna S，et al.c-Jun N-terminal kinase contributes to aberrant retinoid signaling in lung cancer cells by phosphorylating and inducing proteasomal degradation of retinoic acid receptor alpha[J]. Mol Cell Biol，2005，25（3）：1054-1069.

[29]Srinivas H，Xia D，Moore NL，et al.Akt phosphorylates and suppresses the transactivation of retinoic acid receptor alpha[J].Biochem J，2006，395（3）：653-662.

[30]Hanahan D，Weinberg RA.Hallmarks of cancer:the next generation[J].Cell，2011，144（5）：646-674.

Research development of retinoic acid receptor α in tumor

REN Hongyue1HUANG Guili2SHEN Dongyan3

1.Medical College of Xiamen University,Fujian Province,Xiamen 361003,China;2.College of Life Science,Xiamen University,Fujian Province,Xiamen 361003,China;3.Biobank,the First Affiliated Hospital of Xiamen University, Fujian Province,Xiamen 361003,China

Retinoic acid receptor(RAR)family member including RAR and retinoid X receptor two categories,which consists of three different genes α,β,γ,thereby forming different receptor subtypes.Like with other receptors,RARα involves in the regulation of cell differentiation,proliferation,apoptosis,and embryonic development,visual formation, bone formation,metabolism,blood and many other key life activities.Meanwhile,there are the high correlation and tissue differentiation between abnormal expression of RARα and tumor.Here is to make a review on RARα and tumor.

Retinoic acid receptor α;Tumor;Nuclear receptor;Retinoic acid receptor family

R73

A

1673-7210（2015）11（c）-0052-04

2015-08-07本文編輯：李亞聰）

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81572394）；福建省衛(wèi)生系統(tǒng)中青年骨干人才培養(yǎng)項(xiàng)目 （2015-ZQN-ZD31）；福建省自然科學(xué)基金計(jì)劃項(xiàng)目（2015J01560）。

任紅岳（1988.2-），女，廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)專業(yè)2013級(jí)在讀碩士研究生；研究方向：腫瘤免疫。黃桂麗（1986.4-），女，廈門大學(xué)生命科學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)專業(yè)2014級(jí)博士研究生；研究方向：腫瘤分子生物學(xué)。

沈東炎（1981.2-），男，博士，副主任技師，副教授，碩士研究生導(dǎo)師；臨床擅長(zhǎng)免疫學(xué)腫瘤標(biāo)志物、肝炎病毒、自身免疫性疾病的檢測(cè)和臨床應(yīng)用，科研主要從事消化道腫瘤的發(fā)病機(jī)制及耐藥性機(jī)制研究。