阿爾茨海默的流行病學(xué)研究進(jìn)展

王雨童綜述軒志東審校

河南大學(xué)醫(yī)學(xué)院2014級研究生開封475004

【關(guān)鍵詞】阿爾茨海默??；流行病學(xué)；認(rèn)知能力

【中圖分類號】R744.8

阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)是一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其特點(diǎn)是進(jìn)行性認(rèn)知能力下降，不可逆的影響全部認(rèn)知功能而導(dǎo)致日?；顒訃?yán)重受損和過早死亡。AD的病理表現(xiàn)包括神經(jīng)細(xì)胞外淀粉樣斑塊、細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)和反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞活化、軸突營養(yǎng)不及神經(jīng)元和軸突喪失[1]。其病因不明，可能由遺傳和環(huán)境因素有關(guān)。隨著世界人口老齡化增加，AD的發(fā)病率逐年增大，預(yù)計(jì)世界上癡呆患病率高達(dá)2 400萬，尤其在發(fā)達(dá)和發(fā)展中國家人口快速老化，老齡化風(fēng)險(xiǎn)所帶來的公共健康花費(fèi)是每個國家迫切考慮的問題。本文就AD的患病率、發(fā)病率、環(huán)境和保護(hù)因素，以及遺傳變異等方面做一綜述。

1AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)

1984年，卒中和阿爾茨海默病及相關(guān)疾病委員會專家為AD制定統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，包括病史、臨床檢驗(yàn)、神經(jīng)心理學(xué)檢查和實(shí)驗(yàn)室評估。過去30年來，該標(biāo)準(zhǔn)診斷AD的可靠性和有效性得到認(rèn)可，根據(jù)臨床癥狀與尸檢病理學(xué)表現(xiàn)使診斷標(biāo)準(zhǔn)更能接近疾病的真實(shí)性。AD確診的標(biāo)志由活檢或尸檢證實(shí)，擬診是病人伴典型的臨床癥狀而無其他病因，可疑是該病診斷復(fù)雜，有可能發(fā)生癡呆。2011年在老標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上重新制定新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，增加了神經(jīng)心理學(xué)評估、神經(jīng)病理學(xué)、生物化學(xué)和遺傳學(xué)，拓寬AD表型內(nèi)容，如神經(jīng)病理學(xué)改變先于臨床癡呆前10 d以上，腦脊液生物標(biāo)志物特異性增高對診斷的敏感性增加[2]。此外，腦血管病與AD共存日益引起人們的重視。新老標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)別在于新標(biāo)準(zhǔn)包括認(rèn)知的遺忘和非遺忘癥狀及其他認(rèn)知領(lǐng)域改變較多，目前認(rèn)為腦血管病能引起癡呆，血管性癡呆的定義是具有與認(rèn)知損害發(fā)生或加重有關(guān)的短暫卒中史，有多個或廣泛的梗死，或MRI有嚴(yán)重的高密度白質(zhì)損害等。因此，腦血管病理學(xué)的表現(xiàn)減少某些AD的診斷，而幻覺、妄想、帕金森樣運(yùn)動表現(xiàn)及相關(guān)表現(xiàn)則提示路易體癡呆或其他類型癡呆。

2AD的發(fā)病率

2005年，阿爾茨海默病國際組織專家第14個區(qū)域癡呆發(fā)生率和風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)達(dá)成共識，流行病學(xué)資料提示全世界約有2 400萬癡呆病人，每年新增病例460萬。北美和西歐60歲以上人群發(fā)病率最高，分別為6.4%和5.4%；其次是拉丁美洲4.9%；中國及太平洋周邊國家為4.0%。從年發(fā)病率看，北美為10.5/1 000，西歐8.8/1000，拉美9.2/1 000，中國及周邊國家為8.0/1 000。65歲以上人群AD發(fā)病率明顯升高，美洲發(fā)病率高于非洲、亞洲和歐洲，生活在美國的非裔美國人和西班牙人AD發(fā)病率高于其他民族，但生活在非洲本土人群A的發(fā)病率較低，其原因不明。在70～80歲人群中，癡呆的發(fā)病率呈幾何倍數(shù)增長[3]。根據(jù)波士頓及巴爾的摩研究發(fā)現(xiàn)，60歲以后每5 a AD發(fā)病率增加1倍，65歲時每年增加0.17%，75歲增加到0.71%，80歲時每年增加1.0%，85歲以上每年增加2.92%。

3AD前驅(qū)風(fēng)險(xiǎn)因素

多種因素與AD的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，包括腦血管病、糖尿病、高血壓、吸煙、肥胖及血脂異常等都能增加AD風(fēng)險(xiǎn)，有趣的是，腦血管病包括較大的皮層梗死、單個梗死、多灶性小梗死、腦出血、皮質(zhì)低灌注、白質(zhì)變性和血管病都是癡呆的前驅(qū)因素。

3.1腦血管病腦血管病可與癡呆有相類似的表現(xiàn)，純血管性癡呆少見，常見為腦血管病與癡呆共存。研究報(bào)道第1次卒中后癡呆發(fā)生率為7%，且卒中前的認(rèn)知水平不是卒中后癡呆的主要因素，其機(jī)制可能是卒中引起的認(rèn)知損害包括腦實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞和萎縮，局部損害引起遺忘綜合征，損傷部位Aβ沉淀增多，與AD有類似的病理學(xué)改變。動物模型研究證實(shí)腦低灌注導(dǎo)致p25和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶-5(cdk5)過表達(dá)使β分泌酶(BACE1)濃度增加，反過來增加β淀粉樣前體蛋白(APP)合成。白質(zhì)高密度是癡呆病人MRI的常見表現(xiàn)，但對白質(zhì)改變引起認(rèn)知下降的機(jī)制不明，且高血壓、糖尿病和微血管病變都能引起白質(zhì)改變，難以解釋這種白質(zhì)改變是由于AD還是腦血管病引起[4]。此外，丘腦血管病能引起執(zhí)行能力下降，尤其與額顳葉功能有關(guān)，包括記憶儲存和檢索障礙。

3.2高血壓橫斷和縱向研究提示血壓與晚期癡呆有關(guān)，中年高血壓增加晚期癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，而晚期高血壓與癡呆關(guān)系不確定，高血壓和異常低血壓都與癡呆有關(guān)。隨著AD發(fā)生和進(jìn)展，血壓開始下降，可能與血管硬化、體質(zhì)量減輕、血流自主調(diào)節(jié)改變有關(guān)。高血壓是藥物治療的疾病，但對AD病人的抗高血壓臨床試驗(yàn)結(jié)果不一。

3.3Ⅱ型糖尿?、蛐吞悄虿∈笰D風(fēng)險(xiǎn)增加2倍，提示高胰島素血癥直接影響Aβ在腦內(nèi)積聚，與胰島素降解酶競爭破壞腦內(nèi)Aβ清除。高級糖化終產(chǎn)物受體也在糖尿病發(fā)病機(jī)制中起作用，細(xì)胞表面受體Aβ與老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)有關(guān)。剩余脂肪組織通過產(chǎn)生脂肪和細(xì)胞因子等炎癥反應(yīng)也可引起Ⅱ型糖尿病。脂肪素、瘦素、抵抗素、TNF-α和IL-6產(chǎn)生胰島素抵抗和高胰島素血癥，反過來直接或間接影響AD風(fēng)險(xiǎn)，有研究證實(shí)Ⅱ型糖尿病與其他使血糖或胰島素濃度增高的疾病可使AD風(fēng)險(xiǎn)增加1.5倍。研究發(fā)現(xiàn)鼻內(nèi)應(yīng)用胰島素能改善AD早期遺忘性輕度認(rèn)知損害，與PPAR-γ激動劑羅格列酮有同樣效果。另一研究報(bào)道，缺乏APOE-ε4等位基因的AD病人，羅格列酮對認(rèn)知功能改善甚微，但每天給予15～30 mg吡格列酮治療，6個月后病人的認(rèn)知功能和局部腦血流明顯改善[5]。

3.4體質(zhì)量研究發(fā)現(xiàn)體重指數(shù)較低或體質(zhì)量過輕是發(fā)生癡呆和年齡相關(guān)的腦改變?nèi)缒X萎縮的明顯危險(xiǎn)因素，某些前瞻性研究提示，體質(zhì)量過低、體質(zhì)量過高、減肥和體質(zhì)量增加都是AD危險(xiǎn)。Mate也分析證實(shí)肥胖(體重指數(shù)過高)與AD有關(guān)，對體質(zhì)量改變與疾病風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制未明，可能包括胰島素抵抗或與Ⅱ型糖尿病共存。

3.5吸煙早期病例對照研究提示吸煙降低AD風(fēng)險(xiǎn)，但后期研究證實(shí)吸煙增加AD風(fēng)險(xiǎn)或與AD不相干。吸煙增加癡呆的風(fēng)險(xiǎn)是通過增加膽堿能代謝，引起腦內(nèi)膽堿能尼古丁受體上調(diào)。膽堿能缺乏，特點(diǎn)是乙酰膽堿濃度降低，AD腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿濃度降低，膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶或尼古丁乙酰膽堿受體不變。尼古丁增加乙酰膽堿釋放，尼古丁受體數(shù)目增多，能改善注意和信息加工。吸煙引起的氧化應(yīng)激可對抗尼古丁作用，通過產(chǎn)生自由基和影響炎癥免疫系統(tǒng)，反過來激活吞噬細(xì)胞進(jìn)一步產(chǎn)生氧化損傷而與AD發(fā)生有關(guān)[6]。

3.6創(chuàng)傷性腦損傷創(chuàng)傷性腦外傷尤其是APOE-ε4等位基因者人癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加，也有研究發(fā)現(xiàn)男性腦外傷病人癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加，尸檢和實(shí)驗(yàn)研究支持這種觀點(diǎn)：腦損傷后Aβ沉淀和神經(jīng)元內(nèi)tau蛋白增多，腦脊液(CSF)Aβ濃度升高和APP產(chǎn)生過量。

4降低AD危險(xiǎn)的保護(hù)性因素

4.1認(rèn)知儲備增加智力的生活方式，如接受高等教育或職業(yè)素養(yǎng)的個體 AD的風(fēng)險(xiǎn)降低，但有些報(bào)道教育水平與AD風(fēng)險(xiǎn)之間無聯(lián)系，其他研究報(bào)道教育程度高個體癡呆的危險(xiǎn)降低。教育在年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降中也有作用，文化程度高個體出現(xiàn)認(rèn)知功能下降的速度較慢，AD發(fā)病延緩，能更有效的應(yīng)對腦部正常老化狀態(tài)。休閑活動與癡呆事件之間的關(guān)系也有報(bào)道，社區(qū)和園藝活動對癡呆事件有保護(hù)作用。從事心理、社會和其他保護(hù)性活動與癡呆事件的危險(xiǎn)降低有關(guān)，尤其智力如閱讀、游戲、上課或社交活動。紐約的一項(xiàng)對非癡呆老人的研究報(bào)道，較多參加休閑活動者癡呆的風(fēng)險(xiǎn)降低38%，經(jīng)常參加休閑活動，如閱讀、下棋、彈奏樂器和跳舞能減少記憶力下降而降低癡呆的風(fēng)險(xiǎn)[7]。

一項(xiàng)Meta分析證實(shí)教育水平、職業(yè)、發(fā)病前智商和心理活動與癡呆的關(guān)系，腦儲備高的個體與儲備低的個體相比癡呆事件風(fēng)險(xiǎn)降低46%。作者發(fā)現(xiàn)癡呆事件風(fēng)險(xiǎn)與接受教育年限顯負(fù)性相關(guān)，高學(xué)歷者癡呆事件的總體風(fēng)險(xiǎn)降低[8]。但也有人持不同意見，認(rèn)為教育程度高和職業(yè)素養(yǎng)好的AD病人較職業(yè)素養(yǎng)低的病人過早死亡，可能由于高教育水平或職業(yè)素養(yǎng)好的人群參加的休閑活動多，一旦被診斷為AD時認(rèn)知能力快速下降。AD的基本病理學(xué)在高認(rèn)知儲備者較低儲備者進(jìn)展快，當(dāng)病理學(xué)進(jìn)展到一定程度則出現(xiàn)臨床癥狀，這種病理學(xué)差異在疾病的臨床階段表現(xiàn)更明顯，高儲備病人病理學(xué)程度明顯增加加快死亡。

4.2飲食膳食脂肪增加膽固醇水平，反過來增加腦血管病危險(xiǎn)，結(jié)果也增加AD風(fēng)險(xiǎn)。長期攝入飽和脂肪酸使AD的風(fēng)險(xiǎn)成倍增加，反式不飽和脂肪酸發(fā)生AD風(fēng)險(xiǎn)增加3倍，而攝入n6多不飽和脂肪和單不飽和脂肪則使AD的風(fēng)險(xiǎn)降低。AD風(fēng)險(xiǎn)增加也與大量攝入總脂肪和飽和脂肪酸有關(guān)，但未證實(shí)多不飽和脂肪酸與AD的關(guān)系。ω-3脂肪酸是早期腦發(fā)育必須的營養(yǎng)成分，多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)食用魚類和ω-3脂肪酸能降低AD風(fēng)險(xiǎn)[9]。膳食中維生素D含量高也能降低AD風(fēng)險(xiǎn)，但需要進(jìn)一步研究證實(shí)。 總同型半胱氨酸與AD關(guān)系不確定，同型半胱氨酸濃度主要由某些B族維生素如檢測血清的葉酸濃度確定。有研究提示葉酸濃度降低與AD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，增加葉酸攝入降低AD風(fēng)險(xiǎn)，但也有研究發(fā)現(xiàn)增加葉酸攝入無明顯降低AD風(fēng)險(xiǎn)，而維生素B6或B12則降低AD風(fēng)險(xiǎn)。

4.3體力活動鍛煉能增加人的學(xué)習(xí)功能，激活大腦的可塑性機(jī)制，重建腦內(nèi)神經(jīng)元環(huán)路，促進(jìn)腦血管形成和刺激神經(jīng)再生。也能增加神經(jīng)元存活和抵御腦損傷，增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，動員基因表達(dá)降低C反應(yīng)蛋白和IL-6等炎癥標(biāo)志物的濃度。研究發(fā)現(xiàn)，無認(rèn)知障礙的老年人通過有氧運(yùn)動能改善認(rèn)知功能。

在飲食、體力活動與AD的關(guān)系中發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)格的地中海飲食和定期體力活動能明顯降低AD的風(fēng)險(xiǎn)。

5遺傳流行病學(xué)

5.1罕見變異在家族性早發(fā)性AD證實(shí)有3個基因突變：APP，PSEN1和PSEN2，主要是常染色體顯性遺傳，常在20～50歲發(fā)病，表現(xiàn)Aβ42濃度增加和聚集。APP突變低于AD病人的%，APP錯義突變影響APP蛋白的水解或聚集，突變位于編碼Aβ的外顯子部位，包括21染色體APP的微突變。目前已證實(shí)401個AD家族有182個不同PSEN1突變，23個家族14個PSEN2突變。大多數(shù)PSEN突變是單核苷酸替代，也有少數(shù)屬于刪除和插入的改變。PSEN突變引起γ分泌酶介導(dǎo)的APP蛋白裂解，導(dǎo)致Aβ42增高或Aβ40降低[10]。盡管3種基因突變代表AD的極少部分，但它的發(fā)現(xiàn)對Aβ在AD發(fā)病機(jī)制中個別關(guān)鍵作用給予極大支持，由此得出β淀粉樣蛋白參與神經(jīng)變性過程是由于Aβ產(chǎn)生與Aβ清除之間失衡的結(jié)果，并提示其他基因參與這些通路也能增加AD的風(fēng)險(xiǎn)。

5.2常見變異典型的AD是65歲后開始發(fā)病，最常見的遺傳變異是載脂蛋白E(APOE)3個基因的多態(tài)性(ε2、ε3、ε4)。認(rèn)為ε3是中性等位基因，ε4是高危等位基因，而ε2是保護(hù)性等位基因。ε4等位基因以劑量依賴方式影響發(fā)病年齡，然而在半數(shù)以上晚發(fā)性AD病人未發(fā)現(xiàn)高危的ε4等位基因[11]。有關(guān)APOEε4人群歸因風(fēng)險(xiǎn)預(yù)計(jì)低于20%，全基因組關(guān)聯(lián)分析證實(shí)突變位于CLU，PICALM，CR1和BIN1作為假定易感基因。

5.3家族性晚發(fā)性AD家族性晚發(fā)性AD(LOAD)突變位于染色體14q31，但未證實(shí)基因位點(diǎn)[12]。對APOEε4等位基因研究也證實(shí)染色體10p14 的CUGBPS單核苷酸多態(tài)性，這些基因在AD發(fā)病機(jī)制中的作用還有待證實(shí)，需要大樣本多中心重復(fù)研究以識別突變基因。也有研究發(fā)現(xiàn)編碼轉(zhuǎn)運(yùn)APP蛋白的SORL1基因突變與晚發(fā)性AD有關(guān)，但與AD的關(guān)系較弱。也有研究發(fā)現(xiàn)SORL同族變異體SORCS1與AD有一定關(guān)系，但屬于基因篩查方法，研究結(jié)果難以重復(fù)，而且單個研究不能提供與AD的因果關(guān)系及建立遺傳聯(lián)系的生物學(xué)意義。

AD是一種慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，雖然經(jīng)過20年來的探索，對AD發(fā)病機(jī)制有了更多的了解，但要針對某些高危人群預(yù)防和控制疾病進(jìn)展則需要很長的路要走。目前對AD主要是姑息治療，還未證明更有效的治療方法，但隨著AD遺傳學(xué)研究進(jìn)展，可能為高危人群的預(yù)防和治療提供有益的措施。

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(收稿2014-06-11)