馬鴻雁 楊霄鵬

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院 1）血液內(nèi)科 2）神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450014

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是血液系統(tǒng)的惡性腫瘤，迄今仍是一種難以治愈的疾病，中位生存期3～5a［1］；周圍神經(jīng)病變（PN）是多發(fā)性骨髓瘤的一個(gè)主要并發(fā)癥，不僅可由疾病本身引起，也可由MM 的治療引起。近年來(lái)，隨著新的治療藥物尤其是蛋白酶抑制劑硼替唑咪、免疫調(diào)節(jié)藥物沙利度胺的應(yīng)用，多發(fā)性骨髓瘤患者的生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)，同時(shí)其治療相關(guān)醫(yī)源性神經(jīng)毒性成為周圍神經(jīng)病變的主要原因，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。兩種藥物導(dǎo)致PN 的發(fā)病機(jī)制還不十分清楚。為總結(jié)MM 周圍神經(jīng)病變發(fā)生的臨床特點(diǎn)，探討可能的發(fā)病機(jī)制，我們對(duì)合并周圍神經(jīng)病變的MM 患者進(jìn)行了回顧性分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 病例選擇 選取2012－09—2014－09我院就診51 例初診多發(fā)性骨髓瘤患者接受了以硼替唑米或沙利度胺為主、部分兩藥聯(lián)合應(yīng)用化療方案治療。臨床標(biāo)準(zhǔn)參照張之南主編的《血液病診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)》中MM 標(biāo)準(zhǔn)，并采用Durie－Salmon（1982年）分期標(biāo)準(zhǔn)。其中PAD 方案治療組11例（男6例，女5例，平均年齡48歲）；TAD 方案治療組35例（男18例，女17例，平均年齡52歲）；DT－Vel方案治療組5例（男2例，女3例，平均年齡50歲）。

1.2 治療方案 每3～4周為一療程。PAD 方案：硼替唑米1.3mg／m2，第1、4、8、11 天；表柔比星15 mg／m2，第1～4天；地塞米松20 mg／d，第1、2、4、5、8、9、11、12 天；TAD 方案：沙利度胺200mg／晚，持續(xù)口服；表柔比星15mg／m2，第1～14天；地塞米松20 mg／d，第1～4 天、第8～11 天；DTVel方案：地塞米松20 mg／d，第1、2、4、5、8、9、11、12天；沙利度胺100～200mg／晚，持續(xù)口服；硼替唑米1.3mg／m2，第1、4、8、11天。

1.3 周圍神經(jīng)病變?cè)u(píng)判 對(duì)所有觀察對(duì)象評(píng)判按美國(guó)國(guó)立癌癥研究所的第3版常規(guī)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)（NCI CTCAE，version 3.0）進(jìn)行感覺(jué)神經(jīng)炎和神經(jīng)病分級(jí)。每個(gè)化療周期評(píng)價(jià)不良反應(yīng)（利用語(yǔ)言或非語(yǔ)言疼痛分級(jí)量表評(píng)估神經(jīng)痛；進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)檢查，包括腱反射、痛覺(jué)、觸覺(jué)和兩點(diǎn)辨別覺(jué)），對(duì)日常活動(dòng)能力進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查。

周圍感覺(jué)神經(jīng)炎分級(jí)：1級(jí)（輕微）：無(wú)臨床癥狀；深部腱反射消失或感覺(jué)異常（刺痛），不影響正常功能；2級(jí)（中度）：感覺(jué)改變或感覺(jué)異常（刺痛），影響正常功能，不影響日常生活；3級(jí)（嚴(yán)重）：感覺(jué)改變或感覺(jué)異常，影響日?；顒?dòng)；4級(jí)：殘疾；5級(jí)：死亡。神經(jīng)痛分級(jí)：0級(jí)：無(wú)；1級(jí)：輕度疼痛，不影響功能；2級(jí)：中等疼痛，可使用鎮(zhèn)痛藥，影響功能，不影響日常生活；3級(jí)：嚴(yán)重疼痛，使用鎮(zhèn)痛藥，影響日常生活；4級(jí)：殘疾。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采取SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析與處理，采取χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2 結(jié)果

11例應(yīng)用PAD 方案治療5例發(fā)生周圍神經(jīng)病變，總發(fā)生率45.45%，其中治療3個(gè)療程內(nèi)發(fā)生2例（18.18%），治療3～6個(gè)內(nèi)療程發(fā)生2例（18.18%），6～12個(gè)療程發(fā)生1例（9.09%），多為周圍神經(jīng)病變2～3級(jí)。35例應(yīng)用TAD 方案25例發(fā)生周圍神經(jīng)病變，總發(fā)生率71.42%，其中治療3個(gè) 療 程 內(nèi) 發(fā) 生2 例（5.71%），3～6 個(gè) 療 程 內(nèi) 發(fā) 生4 例（11.43%），6～12個(gè)療程內(nèi)發(fā)生17例（48.57%），主要為2～3級(jí)周圍神經(jīng)病變，2例4級(jí)周圍神經(jīng)病變患者均為初診時(shí)即伴有基線水平的1 級(jí)PN 患者。此外，5 例應(yīng)用DT～Vel方案治療的患者同時(shí)應(yīng)用硼替唑米與沙利度胺，其中2例發(fā)生周圍神經(jīng)病變，總發(fā)生率約40%，為2～3級(jí)周圍神經(jīng)病變。PAD 方案與TAD 方案治療PN 總發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療3個(gè)療程及3～6個(gè)療程PAD 方案治療組PN 發(fā)生率均高于TAD 方案治療組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療6～12個(gè)療程PAD 治療組PN 發(fā)生率低于TAD治療組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

隨著以硼替佐米或沙利度胺為主的多種聯(lián)合化療方案在初發(fā)或復(fù)發(fā)難治的MM 患者中的廣泛應(yīng)用，其所致的不良反應(yīng)之一的神經(jīng)病變已逐漸引起臨床醫(yī)師的關(guān)注。周圍神經(jīng)病變臨床表現(xiàn)的共同點(diǎn)是肢體遠(yuǎn)端對(duì)稱性感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、自主神經(jīng)障礙；各種感覺(jué)缺失呈手套、襪子形布，可伴感覺(jué)異常，感覺(jué)過(guò)度、疼痛，耳鳴等；肌肉無(wú)力、肌肉萎縮、四肢腱反射減弱或消失，不能系紐扣，辨別形狀、行走困難；自主神經(jīng)障礙：體位性低血壓、心率不齊、心動(dòng)過(guò)緩。痛性神經(jīng)炎表現(xiàn)為刺痛，麻木，劇痛；燒灼痛；反射活動(dòng)消失。目前尚無(wú)有效的解決方法，大多依靠減少化療藥物劑量或延長(zhǎng)化療間歇期，或使用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物來(lái)緩解癥狀，療效甚微。

MM 患者治療相關(guān)周圍神經(jīng)病變的機(jī)制尚未完全明確；硼替唑米的作用機(jī)制為激活以線粒體為基礎(chǔ)的細(xì)胞凋亡途徑，故目前大多認(rèn)為在分子水平，線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷對(duì)硼替佐米導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變（bortezomib—induced peripheralneuropathy，BIPN）起到了關(guān)鍵作用，線粒體介導(dǎo)的Ca2＋自我平衡紊亂在硼替佐米毒性中也扮演重要角色。近來(lái)部分研究提示，BIPN 可能由自身免疫或炎癥因子誘發(fā)［2］；沙利度胺導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變（halidomide—induced peripheral neuropathy，TIPN）的機(jī)制多認(rèn)為有三個(gè)方面機(jī)制：（1）可能與沙利度胺抗血管生成作用導(dǎo)致的神經(jīng)血供減少有關(guān)；（2）與沙利度胺對(duì)后根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的直接毒性作用有關(guān)；（3）與沙利度胺對(duì)NF—KB 作用而產(chǎn)生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子活性紊亂等相關(guān)［3］。

在不同的研究中，BIPN 的發(fā)病率有較大差異（31%～52%）［4－5］。Richardson等［6］報(bào)道，12%的MM 患 者 因PN 減少了硼替唑米劑量，4%的MM 患者由于PN 終止治療。Jagannath等［7］在54例MM 患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，PN 的發(fā)生率為41%，同時(shí)研究了兩種不同劑量（1.0 或1.3 mg／m2）的硼替佐米對(duì)MM 患者PN 的影響，在1.3mg／m2的組中，第6個(gè)療程PN 的發(fā)生率達(dá)到最高。6例至少有一次減少了硼替佐米劑量，其中2例持續(xù)減少，5例終止治療。綜合分析以上報(bào)道發(fā)現(xiàn)，PN 發(fā)生率為35%，其中包括37%的1.3 mg／m2的患者和21%的1 mg／m2的患者。1／2，3，4 級(jí)PN的發(fā)病率分別為22%、13%。12%的患者需要減少劑量，5%的患者必須終止治療。盡管治療延長(zhǎng)，大多數(shù)BIPN 發(fā)生在硼替佐米治療的前6個(gè)療程，之后則很少發(fā)生，表明硼替佐米的周圍神經(jīng)病變主要與其起始劑量有關(guān)，而與傳統(tǒng)的累積劑量計(jì)治療持續(xù)時(shí)間關(guān)系不大。

PN 的發(fā)生和沙利度胺的暴露時(shí)間、劑量強(qiáng)度和累積劑量的關(guān)系還存在爭(zhēng)議。有幾個(gè)研究證明，PN 的發(fā)生與累積劑量成正相關(guān)：Rajkumar等［8］報(bào)道，有50%～80%的患者發(fā)生PN，并且與治療的劑量有關(guān)；Offidani等［9］發(fā)現(xiàn)，PN 的發(fā)生率與每日應(yīng)用劑量有關(guān)，在150mg／d劑量下，PN 的發(fā)生較200mg／d有所減少。然而，其他一些實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)PN 的發(fā)生與累積劑量之間有顯著關(guān)系：在Tosi等［10］的試驗(yàn)中，PN 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)主要與沙利度胺持續(xù)應(yīng)用時(shí)間相關(guān)，而與沙利度胺的累積劑量無(wú)關(guān)。我們觀察TAD 方案治療患者TIPN 多發(fā)生在治療6－12 療程，考慮與長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)應(yīng)用有關(guān)。

在硼替唑米的治療方案中，PN 是與劑量相關(guān)的不良反應(yīng)，通常在第一療程即可發(fā)生；而在沙利度胺的治療方案中，PN 更有可能發(fā)生在持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用時(shí)，如果不及時(shí)停用沙利度胺，PN 可能惡化且變成不可逆性。我們的臨床觀察表明，BIPN 與TIPN 總發(fā)生率無(wú)顯著性差異，但在治療早期3～6個(gè)療程BIPN 發(fā)生率明顯高于TIPN，兩者有顯著性差異，治療晚期6～12個(gè)療程TIPN 發(fā)生率明顯高于BIPN，兩者有顯著性差異。在5例DT－Vel方案治療患者中聯(lián)合應(yīng)用硼替唑米及沙利度胺治療，其中2 例發(fā)生PN，因樣本量太小，無(wú)法統(tǒng)計(jì)分析，文獻(xiàn)資料顯示兩藥聯(lián)用未發(fā)現(xiàn)周圍神經(jīng)毒性疊加現(xiàn)象。

結(jié)合文獻(xiàn)資料顯示BIPN 在硼替唑米減量或停藥后大多可以得到改善／穩(wěn)定或完全消退；而TIPN 可能是永久性的，一些研究指出TIPN 只能緩慢地得到改善、甚至不能改善［11］。如患者經(jīng)濟(jì)條件允許，無(wú)論從療效抑或從神經(jīng)毒性考慮，均應(yīng)優(yōu)先考慮應(yīng)用以硼替唑米為主化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤。

［1］ Barlogie B，Shaughnessy J，Tricot G，et al.Treatment of multiple myeloma［J］.Blood，2004，103（1）：20－32.

［2］ Berkowitz A，Walker S.Bortezomib－induced peripheral neuropathy in patients with multiple myeloma［J］.Clin J Oncol Nurs，2012，16（1）：86－89.

［3］ Mohty B，El－Cheikh J，Yakoub－Agha J，et al.Peripheral neuropathy and new treatments for multiple myeloma：background and practical recommendations［J］.Haematoloqica，2010，95（2）：311－319.

［4］ Chang HJ，Lee JH，Do YR，et al.A combination of melphalan，prednisone，and 50mg thalidomide treatment in non－transplantcandidate patientswith newly diagnosed multiple myeloma［J］.Korean J Intern Med，2011，26（4）：403－409.

［5］ Chen SL，Jiang B，QiuLG，et al.Bortezomib plus thalidomide for newly diagnosed multiple myeloma in China［J］.Anat Rec（Hoboken），2010，293（10）：1 679－1 684.

［6］ Richardson PG，Barlogie B，Berenson J，et al.A phase 2study of bortezomib in relapsed，refractory myeloma［J］.N Engl J Med，2003，348（26）：2 609－2 617.

［7］ Jagannath S，Barlogie B，Berenson J，et al.A phase 2study of two doses of bortezomib in relapsed or refractory myeloma［J］.Br J Haemotol，2004，127（2）：165－172.

［8］ Rajkumar SV，Hayman S，Gertz MA，et al.Combination therapy with thalidomide plus dexamethasone for newly diagnosed myeloma［J］.J Clin Oncol，2002，20（21）：4 319－4 323.

［9］ Offidani M，Corvatta L，Marconi M，et al.Common and rare side－effects of low－dose thalidomide in multiple myeloma：focus on the dose－minimizingperipheral neuropathy［J］.Eur J Haematol，2004，72（6）：403－409.

［10］ Tosi P，Zamagni E，Cellini C，et al.Neurological toxicity of long－term（＞1yr）thalidomide therapy in patients with multiple myeloma［J］.Eur J Haematol，2005，4（3）：212－216.

［11］ HausheerFH，Schilsky RL，Bain S，et al.Diagnosis，management，and evaluation of chemotherapy－induced peripheral neuropathy［J］.Semin Oncol，2006，33（1）：15－49.