彭永德

VISION研究揭示：我國T2DM患者的早期聯(lián)合治療選擇

彭永德

縱覽當(dāng)前國內(nèi)外糖尿病防治指南，對于2型糖尿病（T2DM）患者的降糖治療路徑，多推薦階梯式的治療策略，即經(jīng)生活方式干預(yù)（包括飲食調(diào)整和運動治療）、口服單藥治療、增加單藥治療劑量后，再選擇聯(lián)合治療和胰島素治療。事實上，這種治療路徑存在一定局限性，研究表明，單藥治療常難以長期維持血糖控制，單藥治療3年和9年后，分別有近50%和75%的患者需要加用至少一種其他藥物。此外，單純增加單藥應(yīng)用劑量往往會增加藥物不良反應(yīng)，導(dǎo)致患者依從性差，進而影響血糖控制效果。因此，為盡早使T2DM患者的血糖得到控制，延緩疾病發(fā)展進程，我們亟需新的治療策略，而早期聯(lián)合治療即為一種較好的策略。那我們應(yīng)如何進行早期聯(lián)合治療呢？由我國專家主導(dǎo)實施的大型Ⅳ期研究——VISION研究在我國采用二甲雙胍常用劑量治療血糖控制不理想的患者中，對比了維格列汀聯(lián)合二甲雙胍和二甲雙胍單藥加量治療的療效和安全性，這一研究結(jié)果為臨床醫(yī)生制定早期聯(lián)合治療方案提供了重要的參考。

1 VISION研究及其結(jié)果簡介

1.1 研究設(shè)計 VISION研究是一項在我國進行的Ⅳ期、前瞻性、隨機、多中心、開放標(biāo)簽、平行組、干預(yù)性大規(guī)模臨床研究。該研究共納入3 084例≥18歲經(jīng)二甲雙胍（750～1 000mg/d）單藥治療12周以上，但血糖控制不佳（6.5%＜HbA1c≤9%）的T2DM患者，按5︰1的比例隨機分為兩組，即早期聯(lián)合治療組（維格列汀50 mg bid+二甲雙胍500mg bid）和二甲雙胍單藥治療組（二甲雙胍逐漸加量至1 000mg bid），治療24周。主要評價了在經(jīng)過二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳時添加維格列汀與增加二甲雙胍單藥劑量的這兩種治療方法對于T2DM患者的有效性和安全性。

所有患者根據(jù)年齡和體質(zhì)指數(shù)（BMI），按照1︰1︰1︰1的比例分為4個治療亞組，即①年齡＜60歲和BMI＜24kg/m2；②年齡＜60歲和BMI≥24kg/m2；③年齡≥60歲和BMI＜24kg/m2；④年齡≥60歲和BMI≥24 kg/m2。

1.2 研究結(jié)果 共有2 985例患者完成了研究（早期聯(lián)合治療組n=2 501，二甲雙胍單藥治療組n=484）。基線時，受試者平均年齡為56.4歲，平均糖尿病病程為4.2年，平均BMI為25.1kg/m2，平均HbA1c為7.23%。二甲雙胍使用的平均劑量為966 mg。

在24周時，早期聯(lián)合治療組平均HbA1c相對基線下降0.54%（平均基線HbA1c為7.22%），二甲雙胍單藥治療組平均HbA1c相對基線下降0.40%（平均基線HbA1c為7.22%）。兩組之間HbA1c的平均差異為-0.15%[90%可信區(qū)間（CI）為-0.22%～-0.07%]。根據(jù)事先設(shè)定的0.3%非劣效界值，兩組之間的非劣效性結(jié)果成立。在此基礎(chǔ)上，對兩組進行優(yōu)效性檢測，結(jié)果顯示，維格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療降低HbA1c的效果明顯優(yōu)于二甲雙胍單藥治療（P=0.0002）。在安全性方面，早期聯(lián)合治療組和二甲雙胍單藥治療組的總體不良事件發(fā)生率相似，分別為19.2%和20.0%，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別為0.7%和0.2%。其中，低血糖發(fā)生率在早期聯(lián)合治療組和二甲雙胍單藥治療組分別為1.0%和1.6%。胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率兩組相似，聯(lián)合治療組和單藥治療組分別為2.8%和4.4%。

1.3 研究結(jié)論 研究表明，對于二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的中國T2DM患者，采取維格列汀50mg bid+二甲雙胍1 000mg bid治療較二甲雙胍單藥滴定至大劑量1 000mg bid可進一步降低HbA1c，且不增加患者低血糖與胃腸道不良事件風(fēng)險。

2 VISION研究結(jié)果解讀

VISION研究是迄今為止在中國開展的第一項二肽基肽酶（DPP）-4抑制劑治療T2DM的大型上市后Ⅳ期研究，其在以下幾個方面值得我們關(guān)注。

為我國T2DM患者的早期聯(lián)合治療選擇提供了依據(jù)

在T2DM治療的早期，二甲雙胍作為口服一線用藥受到各國指南的一致推薦。然而，在我國采用二甲雙胍常用劑量治療血糖控制不理想的患者中，如持續(xù)加大二甲雙胍劑量雖然可進一步增加療效，但這會導(dǎo)致不良反應(yīng)增加，部分患者不能很好地耐受。而糖尿病是一種由多種病理學(xué)機制導(dǎo)致的慢性進展性疾病，針對不同病理學(xué)機制的口服降糖藥物聯(lián)合治療可從多方面干預(yù)糖尿病的發(fā)生與發(fā)展，從而更有效改善血糖控制，是T2DM患者的良好選擇。

VISION研究針對我國二甲雙胍治療血糖控制不佳T2DM患者早期聯(lián)合治療的時機、方案進行了探討，其結(jié)果表明，早期采用DPP-4抑制劑維格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療的降糖效果明顯優(yōu)于二甲雙胍單藥繼續(xù)加量，且不增加患者低血糖及胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，是適合我國T2DM患者的聯(lián)合治療方案。

對于DPP-4抑制劑，目前，2013版中國T2DM防治指南已經(jīng)將其列為二甲雙胍單藥治療失敗后重要的二線治療藥物。維格列汀即是DPP-4抑制劑家族成員，其可高選擇性、可逆性抑制DPP-4，增加內(nèi)源性胰高糖素樣肽-1（GLP-1）、葡萄糖依賴性促胰島素樣多肽（GIP）的水平。研究證實，維格列汀還可改善胰島功能，增加α和β細胞對葡萄糖的敏感性。體外研究也表明，維格列汀可減少β細胞凋亡，促使其增殖。另外，維格列汀還可抑制餐間及夜間肝糖輸出，并通過改善胰島素抵抗進一步降低血糖。多項臨床研究的結(jié)果顯示，無論單藥還是聯(lián)合治療，維格列汀都展現(xiàn)出了良好的降糖療效和安全性。由此可見，二甲雙胍與維格列汀聯(lián)合治療可以說是“強強聯(lián)合”，是T2DM患者早期聯(lián)合治療的優(yōu)選。

為指導(dǎo)T2DM患者的個體化血糖控制策略提供了臨床證據(jù)

VISION研究將入選患者按年齡（是否＜60歲）、BMI（是否＜24kg/m2）分為4個亞組，按照各個亞組的情況，具體分析了聯(lián)合治療方案的療效和安全性。亞組分析結(jié)果表明，4個亞組患者經(jīng)二甲雙胍聯(lián)合維格列汀的療效較二甲雙胍單藥治療均達到了非劣效效果，這一結(jié)果提示，二甲雙胍聯(lián)合維格列汀在不同年齡和體重的T2DM患者中應(yīng)用均具有較好效果與安全性。

進一步充實了DPP-4抑制劑在我國人群中應(yīng)用的數(shù)據(jù)

從全球第一個DPP-4抑制劑上市至今已有8年時間，大部分臨床應(yīng)用的數(shù)據(jù)均來自國際上其他國家，少有在我國患者中應(yīng)用的大型臨床研究的數(shù)據(jù)。

VISION研究是迄今為止主要由中國本土研究者設(shè)計并主導(dǎo)開展的國內(nèi)糖尿病藥物治療領(lǐng)域最大規(guī)模的多中心臨床隨機對照研究之一，為我國患者應(yīng)用維格列汀提供了高質(zhì)量的臨床依據(jù)，證實了維格列汀與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用有效性的同時，也積累了維格列汀在我國患者中應(yīng)用的安全性數(shù)據(jù)。研究結(jié)果表明，在總?cè)巳褐?，維格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療組與二甲雙胍單藥治療組總體不良反應(yīng)發(fā)生率相似，且不良反應(yīng)多為輕中度。在低血糖發(fā)生風(fēng)險方面，維格列汀聯(lián)合二甲雙胍組與二甲雙胍治療組所有低血糖的發(fā)生率相似，兩組均無重度低血糖事件發(fā)生。此外，維格列汀聯(lián)合治療組患者胃腸道不良反應(yīng)較二甲雙胍單藥治療組有減少趨勢。上述數(shù)據(jù)均驗證了維格列汀在我國患者中應(yīng)用的安全性。

入選人群樣本具代表性，適用于我國各個區(qū)域

VISION研究在我國共納入3000余例患者，覆蓋的地區(qū)包括了黑龍江、北京、浙江、重慶、上海、河南、四川，入組的研究人群較具有代表性，其結(jié)果適用于我國各個區(qū)域。

我國是全球糖尿病大國，流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，我國人群目前糖尿病的發(fā)病率達9.7%，而改善糖尿病患者血糖控制率是擺在臨床醫(yī)生面前的一大挑戰(zhàn)。早期聯(lián)合治療是目前被認為的可盡早使患者血糖得到控制的治療策略，由我國臨床研究者設(shè)計并主導(dǎo)開展的VISION研究證實維格列汀聯(lián)合二甲雙胍較二甲雙胍增加劑量治療可為我國T2DM患者帶來更佳的血糖控制，為臨床醫(yī)生制定聯(lián)合治療方案提供了參考。

（轉(zhuǎn)載自《中國醫(yī)學(xué)論壇報》2015年3月5日第41卷8期總第1441期C15版）

201620 上海第一人民醫(yī)院