彭永德

VISION研究揭示：我國(guó)T2DM患者的早期聯(lián)合治療選擇

彭永德

縱覽當(dāng)前國(guó)內(nèi)外糖尿病防治指南，對(duì)于2型糖尿?。═2DM）患者的降糖治療路徑，多推薦階梯式的治療策略，即經(jīng)生活方式干預(yù)（包括飲食調(diào)整和運(yùn)動(dòng)治療）、口服單藥治療、增加單藥治療劑量后，再選擇聯(lián)合治療和胰島素治療。事實(shí)上，這種治療路徑存在一定局限性，研究表明，單藥治療常難以長(zhǎng)期維持血糖控制，單藥治療3年和9年后，分別有近50%和75%的患者需要加用至少一種其他藥物。此外，單純?cè)黾訂嗡帒?yīng)用劑量往往會(huì)增加藥物不良反應(yīng)，導(dǎo)致患者依從性差，進(jìn)而影響血糖控制效果。因此，為盡早使T2DM患者的血糖得到控制，延緩疾病發(fā)展進(jìn)程，我們亟需新的治療策略，而早期聯(lián)合治療即為一種較好的策略。那我們應(yīng)如何進(jìn)行早期聯(lián)合治療呢？由我國(guó)專家主導(dǎo)實(shí)施的大型Ⅳ期研究——VISION研究在我國(guó)采用二甲雙胍常用劑量治療血糖控制不理想的患者中，對(duì)比了維格列汀聯(lián)合二甲雙胍和二甲雙胍單藥加量治療的療效和安全性，這一研究結(jié)果為臨床醫(yī)生制定早期聯(lián)合治療方案提供了重要的參考。

1 VISION研究及其結(jié)果簡(jiǎn)介

1.1 研究設(shè)計(jì) VISION研究是一項(xiàng)在我國(guó)進(jìn)行的Ⅳ期、前瞻性、隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽、平行組、干預(yù)性大規(guī)模臨床研究。該研究共納入3 084例≥18歲經(jīng)二甲雙胍（750～1 000mg/d）單藥治療12周以上，但血糖控制不佳（6.5%＜HbA1c≤9%）的T2DM患者，按5︰1的比例隨機(jī)分為兩組，即早期聯(lián)合治療組（維格列汀50 mg bid+二甲雙胍500mg bid）和二甲雙胍單藥治療組（二甲雙胍逐漸加量至1 000mg bid），治療24周。主要評(píng)價(jià)了在經(jīng)過二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳時(shí)添加維格列汀與增加二甲雙胍單藥劑量的這兩種治療方法對(duì)于T2DM患者的有效性和安全性。

所有患者根據(jù)年齡和體質(zhì)指數(shù)（BMI），按照1︰1︰1︰1的比例分為4個(gè)治療亞組，即①年齡＜60歲和BMI＜24kg/m2；②年齡＜60歲和BMI≥24kg/m2；③年齡≥60歲和BMI＜24kg/m2；④年齡≥60歲和BMI≥24 kg/m2。

1.2 研究結(jié)果 共有2 985例患者完成了研究（早期聯(lián)合治療組n=2 501，二甲雙胍單藥治療組n=484）?；€時(shí)，受試者平均年齡為56.4歲，平均糖尿病病程為4.2年，平均BMI為25.1kg/m2，平均HbA1c為7.23%。二甲雙胍使用的平均劑量為966 mg。

在24周時(shí)，早期聯(lián)合治療組平均HbA1c相對(duì)基線下降0.54%（平均基線HbA1c為7.22%），二甲雙胍單藥治療組平均HbA1c相對(duì)基線下降0.40%（平均基線HbA1c為7.22%）。兩組之間HbA1c的平均差異為-0.15%[90%可信區(qū)間（CI）為-0.22%～-0.07%]。根據(jù)事先設(shè)定的0.3%非劣效界值，兩組之間的非劣效性結(jié)果成立。在此基礎(chǔ)上，對(duì)兩組進(jìn)行優(yōu)效性檢測(cè)，結(jié)果顯示，維格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療降低HbA1c的效果明顯優(yōu)于二甲雙胍單藥治療（P=0.0002）。在安全性方面，早期聯(lián)合治療組和二甲雙胍單藥治療組的總體不良事件發(fā)生率相似，分別為19.2%和20.0%，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別為0.7%和0.2%。其中，低血糖發(fā)生率在早期聯(lián)合治療組和二甲雙胍單藥治療組分別為1.0%和1.6%。胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率兩組相似，聯(lián)合治療組和單藥治療組分別為2.8%和4.4%。

1.3 研究結(jié)論 研究表明，對(duì)于二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的中國(guó)T2DM患者，采取維格列汀50mg bid+二甲雙胍1 000mg bid治療較二甲雙胍單藥滴定至大劑量1 000mg bid可進(jìn)一步降低HbA1c，且不增加患者低血糖與胃腸道不良事件風(fēng)險(xiǎn)。

2 VISION研究結(jié)果解讀

VISION研究是迄今為止在中國(guó)開展的第一項(xiàng)二肽基肽酶（DPP）-4抑制劑治療T2DM的大型上市后Ⅳ期研究，其在以下幾個(gè)方面值得我們關(guān)注。

為我國(guó)T2DM患者的早期聯(lián)合治療選擇提供了依據(jù)

在T2DM治療的早期，二甲雙胍作為口服一線用藥受到各國(guó)指南的一致推薦。然而，在我國(guó)采用二甲雙胍常用劑量治療血糖控制不理想的患者中，如持續(xù)加大二甲雙胍劑量雖然可進(jìn)一步增加療效，但這會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)增加，部分患者不能很好地耐受。而糖尿病是一種由多種病理學(xué)機(jī)制導(dǎo)致的慢性進(jìn)展性疾病，針對(duì)不同病理學(xué)機(jī)制的口服降糖藥物聯(lián)合治療可從多方面干預(yù)糖尿病的發(fā)生與發(fā)展，從而更有效改善血糖控制，是T2DM患者的良好選擇。

VISION研究針對(duì)我國(guó)二甲雙胍治療血糖控制不佳T2DM患者早期聯(lián)合治療的時(shí)機(jī)、方案進(jìn)行了探討，其結(jié)果表明，早期采用DPP-4抑制劑維格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療的降糖效果明顯優(yōu)于二甲雙胍單藥繼續(xù)加量，且不增加患者低血糖及胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，是適合我國(guó)T2DM患者的聯(lián)合治療方案。

對(duì)于DPP-4抑制劑，目前，2013版中國(guó)T2DM防治指南已經(jīng)將其列為二甲雙胍單藥治療失敗后重要的二線治療藥物。維格列汀即是DPP-4抑制劑家族成員，其可高選擇性、可逆性抑制DPP-4，增加內(nèi)源性胰高糖素樣肽-1（GLP-1）、葡萄糖依賴性促胰島素樣多肽（GIP）的水平。研究證實(shí)，維格列汀還可改善胰島功能，增加α和β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性。體外研究也表明，維格列汀可減少β細(xì)胞凋亡，促使其增殖。另外，維格列汀還可抑制餐間及夜間肝糖輸出，并通過改善胰島素抵抗進(jìn)一步降低血糖。多項(xiàng)臨床研究的結(jié)果顯示，無論單藥還是聯(lián)合治療，維格列汀都展現(xiàn)出了良好的降糖療效和安全性。由此可見，二甲雙胍與維格列汀聯(lián)合治療可以說是“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”，是T2DM患者早期聯(lián)合治療的優(yōu)選。

為指導(dǎo)T2DM患者的個(gè)體化血糖控制策略提供了臨床證據(jù)

VISION研究將入選患者按年齡（是否＜60歲）、BMI（是否＜24kg/m2）分為4個(gè)亞組，按照各個(gè)亞組的情況，具體分析了聯(lián)合治療方案的療效和安全性。亞組分析結(jié)果表明，4個(gè)亞組患者經(jīng)二甲雙胍聯(lián)合維格列汀的療效較二甲雙胍單藥治療均達(dá)到了非劣效效果，這一結(jié)果提示，二甲雙胍聯(lián)合維格列汀在不同年齡和體重的T2DM患者中應(yīng)用均具有較好效果與安全性。

進(jìn)一步充實(shí)了DPP-4抑制劑在我國(guó)人群中應(yīng)用的數(shù)據(jù)

從全球第一個(gè)DPP-4抑制劑上市至今已有8年時(shí)間，大部分臨床應(yīng)用的數(shù)據(jù)均來自國(guó)際上其他國(guó)家，少有在我國(guó)患者中應(yīng)用的大型臨床研究的數(shù)據(jù)。

VISION研究是迄今為止主要由中國(guó)本土研究者設(shè)計(jì)并主導(dǎo)開展的國(guó)內(nèi)糖尿病藥物治療領(lǐng)域最大規(guī)模的多中心臨床隨機(jī)對(duì)照研究之一，為我國(guó)患者應(yīng)用維格列汀提供了高質(zhì)量的臨床依據(jù)，證實(shí)了維格列汀與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用有效性的同時(shí)，也積累了維格列汀在我國(guó)患者中應(yīng)用的安全性數(shù)據(jù)。研究結(jié)果表明，在總?cè)巳褐?，維格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療組與二甲雙胍單藥治療組總體不良反應(yīng)發(fā)生率相似，且不良反應(yīng)多為輕中度。在低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面，維格列汀聯(lián)合二甲雙胍組與二甲雙胍治療組所有低血糖的發(fā)生率相似，兩組均無重度低血糖事件發(fā)生。此外，維格列汀聯(lián)合治療組患者胃腸道不良反應(yīng)較二甲雙胍單藥治療組有減少趨勢(shì)。上述數(shù)據(jù)均驗(yàn)證了維格列汀在我國(guó)患者中應(yīng)用的安全性。

入選人群樣本具代表性，適用于我國(guó)各個(gè)區(qū)域

VISION研究在我國(guó)共納入3000余例患者，覆蓋的地區(qū)包括了黑龍江、北京、浙江、重慶、上海、河南、四川，入組的研究人群較具有代表性，其結(jié)果適用于我國(guó)各個(gè)區(qū)域。

我國(guó)是全球糖尿病大國(guó)，流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)人群目前糖尿病的發(fā)病率達(dá)9.7%，而改善糖尿病患者血糖控制率是擺在臨床醫(yī)生面前的一大挑戰(zhàn)。早期聯(lián)合治療是目前被認(rèn)為的可盡早使患者血糖得到控制的治療策略，由我國(guó)臨床研究者設(shè)計(jì)并主導(dǎo)開展的VISION研究證實(shí)維格列汀聯(lián)合二甲雙胍較二甲雙胍增加劑量治療可為我國(guó)T2DM患者帶來更佳的血糖控制，為臨床醫(yī)生制定聯(lián)合治療方案提供了參考。

（轉(zhuǎn)載自《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》2015年3月5日第41卷8期總第1441期C15版）

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