李明泉，舒磊，劉增軍，劉玲，王曉霞，王昕怡，趙明

蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是一種起病急驟、進(jìn)展迅速的腦血管疾病，常伴有不可預(yù)測(cè)的腦血管痙攣[1]，這一并發(fā)癥所引起的損傷是影響神經(jīng)功能預(yù)后的主要因素和最主要的致死原因[2]。導(dǎo)致血管痙攣發(fā)生的因素主要包括動(dòng)脈狹窄、內(nèi)皮損傷與血液黏度增高所致血流動(dòng)力學(xué)功能異常、白細(xì)胞黏附與氧自由基產(chǎn)物損傷等[2-4]。研究發(fā)現(xiàn)，SAH后蛛網(wǎng)膜下隙空間發(fā)生改變，從而激活G蛋白耦聯(lián)受體，導(dǎo)致Rho相關(guān)激酶（Rhoassocated kinase）活化并伴隨其異構(gòu)體A（RhoA）的激活[2，5-7]。Rho激酶抑制肌漿球蛋白輕鏈磷酸酶的活性，最終的結(jié)果是肌漿球蛋白激酶的活性超過其磷酸酶活性。以上變化結(jié)果引起肌漿球蛋白磷酸化，并促進(jìn)肌動(dòng)蛋白與肌球蛋白的相互滑動(dòng)[8]。

法舒地爾（fasudil）及其活性代謝產(chǎn)物羥基法舒地爾均為Rho激酶抑制劑，可以通過對(duì)Rho激酶的抑制預(yù)防血流動(dòng)力學(xué)異常及炎性過程[9]，從而阻斷腦血管痙攣病理生理過程。多項(xiàng)法舒地爾相關(guān)臨床研究結(jié)果顯示，對(duì)于SAH患者術(shù)后發(fā)生的腦血管痙攣及缺血性損傷具有預(yù)防作用[10-12]。但也有部分臨床研究結(jié)果提示，法舒地爾預(yù)防SAH后腦血管痙攣療效并不顯著[1，13]。本文選擇目前已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行法舒地爾對(duì)SAH后腦血管痙攣的預(yù)防療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 本文選擇以下數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索：醫(yī)學(xué)索引在線（Medline）（1966年1月～2014年5月）、Embase數(shù)據(jù)庫（1980年1月～2014年5月）、谷歌學(xué)術(shù)搜索（Google scholar）（1998年1月～2014年5月）與中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（China Biology Medicine disc，CBMdisc）。應(yīng)用關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，中文關(guān)鍵詞：法舒地爾、腦血管痙攣、蛛網(wǎng)膜下腔出血。英文關(guān)鍵詞如下：fasudil，cerebral vasospasm，subarachnoid hemorrhage。同時(shí)手工檢索了其他可能的相關(guān)文獻(xiàn)。

由2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立閱讀題目及摘要，根據(jù)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選可能的納入文獻(xiàn)。所有納入文獻(xiàn)由2名研究者分別閱讀全文后獨(dú)立進(jìn)行評(píng)價(jià)、提取，意見分歧者由本文所有研究者共同評(píng)估至意見一致。本文文獻(xiàn)檢索語種限制為英文（English）和中文（Chinese）。

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)為：①設(shè)有對(duì)照組的前瞻性臨床試驗(yàn)；②研究對(duì)象為基于臨床或（和）影像學(xué)診斷的SAH患者；③干預(yù)措施為應(yīng)用法舒地爾（單用）與標(biāo)準(zhǔn)（尼莫地平或安慰劑）療法；④報(bào)告結(jié)果至少包括腦血管痙攣發(fā)生率，或提供計(jì)算腦血管痙攣發(fā)生率的數(shù)據(jù)；其他信息包括重要臨床并發(fā)癥。

文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：①回顧性研究；②重復(fù)發(fā)表數(shù)據(jù)。

1.2 數(shù)據(jù)提取 主要提取以下數(shù)據(jù)：樣本量，患者臨床分級(jí)，法舒地爾劑量，對(duì)照藥物種類與劑量，給藥時(shí)機(jī)與療程，臨床評(píng)判指標(biāo)，不良反應(yīng)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名作者獨(dú)立復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，遵照一致標(biāo)準(zhǔn)提取以上數(shù)據(jù)。遇有意見分歧者處理方法：所有研究者均參與討論至意見一致。由2名評(píng)價(jià)者應(yīng)用改良Jadad量表對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量獨(dú)立進(jìn)行評(píng)價(jià)[14]。此量表定義分?jǐn)?shù)范圍為0（極差）～7（嚴(yán)格）分。賦分點(diǎn)如下：隨機(jī)化序列生成方法、隨機(jī)化隱藏、盲法及退出。依據(jù)納入研究所賦分值進(jìn)行亞組分析（方法學(xué)評(píng)分＜4分，或≥4分）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究統(tǒng)計(jì)軟件為Stata 12.1。納入研究異質(zhì)性檢驗(yàn)方法為加權(quán)的Mentel-Haemszel卡方及I2定量表示。發(fā)表偏倚采用Egger線性回歸法檢驗(yàn)。本研究中以P＜0.05表示差異具體顯著性。諸項(xiàng)分析指標(biāo)均進(jìn)行分層分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索策略與文獻(xiàn)篩選 應(yīng)用主題詞進(jìn)行初步檢索，共產(chǎn)生7篇可分析研究，包含709例患者（圖1）。對(duì)于納入研究，所有作者意見均統(tǒng)一認(rèn)為符合納入標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 腦血管痙攣發(fā)生率的meta分析 共有7篇研究報(bào)告了SAH患者分別應(yīng)用法舒地爾與對(duì)照藥物腦血管痙攣的數(shù)據(jù)[10，11，15-19]，經(jīng)meta分析顯示，法舒地爾能夠降低SAH后腦血管痙攣發(fā)生率，相對(duì)危險(xiǎn)度（risk ratio，RR）為0.54，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）為（0.38，0.77），I2=60.7%，P=0.018）（圖2）。Egger線性回歸法結(jié)果：發(fā)表偏倚檢驗(yàn)P=0.317，95%CI（－2.25～5.68），因此納入研究不存在發(fā)表偏倚。

圖1 文獻(xiàn)檢索與篩選流程圖

2.3 分層分析

2.3.1 改良Jadad評(píng)分分層 本研究依據(jù)方法學(xué)改良Jadad評(píng)分對(duì)文章進(jìn)行分層分析，1篇研究方法學(xué)評(píng)分＜4分[19]，相對(duì)于其他研究結(jié)果，該研究結(jié)果顯示法舒地爾治療組患者腦血管痙攣發(fā)生率最低，RR 0.31，95%CI（0.21，0.4）。評(píng)分≥4的研究中，法舒地爾治療組腦血管痙攣發(fā)生率并未顯示出低于對(duì)照人群［RR 0.67，95%CI（0.45，1.01），P=0.055］[10，11，15-18]。

2.3.2 人群分層 本研究依據(jù)研究人群進(jìn)行分層分析，4項(xiàng)研究來源于中國[10，15-16，18]，3項(xiàng)來源于日本[11，17，19]。來自中國的研究結(jié)果提示，法舒地爾治療組腦血管痙攣發(fā)生率與對(duì)照人群并無差異［RR 0.66，95%CI（0.43，1.02），P=0.063］，且異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（I2=8.9%，P=0.349）。日本人群的meta分析結(jié)果為RR 0.53，95%CI（0.282，1.009），P=0.053。研究結(jié)果之間異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=85.8%，P=0.001。法舒地爾治療組與對(duì)照人群比較腦血管痙攣發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，異質(zhì)性檢驗(yàn)為高度異質(zhì)性。

圖2 法舒地爾與對(duì)照組藥物預(yù)防蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣療效評(píng)價(jià)森林圖

2.3.3 對(duì)照藥物分層 本研究選擇對(duì)照藥物為尼莫地平的研究進(jìn)行分層分析，3項(xiàng)研究設(shè)計(jì)中對(duì)照藥物為尼莫地平[10，16，18]，結(jié)果顯示，共有198例納入研究，97例為法舒地爾治療患者，101例為尼莫地平治療患者。兩組腦血管痙攣發(fā)生率比較未見顯著差異，［RR 0.828，95%CI（0.484，1.416），P=0.490］。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示異質(zhì)性低（I2=0，P=0.445）。

3 討論

Meta分析的優(yōu)點(diǎn)之一是可以整合分析不同研究結(jié)果的數(shù)據(jù)，更加準(zhǔn)確地評(píng)估某種藥物或治療方法的臨床效應(yīng)。近年來已報(bào)告多篇關(guān)于在SAH患者中應(yīng)用法舒地爾預(yù)防腦血管痙攣的臨床試驗(yàn)（包括隨機(jī)和非隨機(jī)試驗(yàn)），其中大部分研究將頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）出現(xiàn)低密度灶作為判斷療效的主要研究終點(diǎn)[10，15-19]。既往部分研究與meta分析結(jié)果，不斷受到更大樣本及更嚴(yán)格方法學(xué)試驗(yàn)的挑戰(zhàn)。

20世紀(jì)90年代以來的多項(xiàng)研究結(jié)果表明，對(duì)于SAH患者，應(yīng)用法舒地爾能夠預(yù)防腦血管痙攣引起的繼發(fā)性缺血性腦損傷，從而有益于患者的預(yù)后。Ma等的研究結(jié)果則未發(fā)現(xiàn)法舒地爾預(yù)防腦血管痙攣療效優(yōu)于對(duì)照組[16]。新近一項(xiàng)以重癥SAH患者為研究對(duì)象的大樣本隊(duì)列研究結(jié)果表明，無論患者年齡如何，接受法舒地爾治療后患者均可通過降低腦血管痙攣發(fā)生率而獲益[20]。本研究中，共有7項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果中報(bào)道了腦血管痙攣發(fā)生率，meta分析結(jié)果表明，與對(duì)照組比較，法舒地爾治療組SAH患者腦血管痙攣發(fā)生率低于對(duì)照組。對(duì)依據(jù)方法學(xué)中設(shè)定的因素進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)，改良Jadad評(píng)分＜4分的研究結(jié)果，與對(duì)照組相比法舒地爾能夠降低血管痙攣發(fā)生率，且差異比較顯著，發(fā)生血管痙攣的相對(duì)危險(xiǎn)度僅為對(duì)照組30.6%；更大樣本的改良Jadad評(píng)分≥4分研究meta分析結(jié)果則提示，法舒地爾僅表現(xiàn)出了能夠降低腦血管痙攣發(fā)生率的趨勢(shì)，但并未體現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（RR 0.67，P=0.055）。根據(jù)研究方法學(xué)評(píng)分分層分析結(jié)果，認(rèn)為目前尚缺乏大樣本方法學(xué)嚴(yán)格的臨床研究數(shù)據(jù)支持法舒地爾對(duì)腦血管痙攣發(fā)生的預(yù)防作用。

納入本研究的臨床研究人群，包括日本與中國。人群分層分析結(jié)果表明，兩組人群?jiǎn)为?dú)分析結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)法舒地爾能夠更好地降低

腦血管痙攣發(fā)生率。這可能與進(jìn)行分層分析后，各組樣本量減小，統(tǒng)計(jì)效能降低所致。我們期待更多人種、更大樣本量研究結(jié)果。

雖然尼莫地平緩解血管痙攣的具體機(jī)制尚不完全清楚，但其能夠保留良好的神

經(jīng)功能，因此，美國心臟協(xié)會(huì)（American

Heart Association，AHA）/美國卒中協(xié)會(huì)（American Stroke Association，ASA）2012年《動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血治療指南》中提及尼莫地平是美國食品和藥品管理局批準(zhǔn)的治療SAH血管痙攣的唯一標(biāo)準(zhǔn)治療用藥并予以推薦[21]。本文對(duì)以尼莫地平為對(duì)照藥物的研究進(jìn)行分層分析，結(jié)果提示，法舒地爾與尼莫地平預(yù)防血管痙攣療效并無差異（RR 0.83，P=0.490），但RR值小于1提示法舒地爾治療患者腦血管痙攣發(fā)生率低于尼莫地平組患者的趨勢(shì)。這一結(jié)果與此前一項(xiàng)嚴(yán)格設(shè)計(jì)的臨床研究結(jié)果一致[10]，但這一結(jié)論仍需更大樣本量研究驗(yàn)證。

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