王擁軍

今年的新年前夜我們在家里聚餐，吃完飯，按照傳統(tǒng)，大家都要說說這一年的感受。總結下來可以用一句話概括全家人的這一年：糾結地快樂著。還好，快樂還是這一年的關鍵詞。回想起來，隨著年齡的增長，感覺快樂越來越多了。從年幼時的無憂無慮，到為賦新詞強說愁的青春期，再經過人到中年的各種困擾，過了50歲，反而愈加處事不驚，好的、不好的事情，總是會找到理由去解釋。

平淡無驚正是2014年卒中研究的寫照，也可能是這個學科逐漸成熟的表現(xiàn)。

1 缺血性卒中院前溶栓治療：移動醫(yī)療的魅力

缺血性卒中發(fā)病后腦組織的損傷和時間高度相關，早期治療的核心是盡早恢復血流的再灌注，再灌注治療的理念是時間就是大腦。減少延誤，使患者在最快的時間得到再灌注治療是卒中急性期醫(yī)療質量的核心指標。延誤包括

院前延誤和院內延誤，理論上講院前延誤是醫(yī)生難以控制的。然而科技的進步，使得不可能變成了可能。

這項全新技術被稱為移動卒中單元（stroke emergency mobile unit，STEMO），STEMO把靜脈溶栓所需的全部檢查和治療設備［包括計算機斷層掃描（computed tomography，CT）］裝在救護車上（圖1），一旦患者呼救，這輛被稱為STEMO的救護車直接開到現(xiàn)場，如果移動CT沒有發(fā)現(xiàn)腦出血，就可以在救護車上直接開展溶栓治療，以避免傳統(tǒng)治療模式的延誤（圖2）。

圖1 移動卒中單元

2014年在JAMA雜志上發(fā)表了在德國柏林進行的卒中院前急性治療和醫(yī)療護理優(yōu)化研究（the Prehospital Acute Neurological Treatment and Optimization of Medical Care in Stroke Study，PHANTOM-S）（圖3）[1]。PHANTOM-S是周隨機、開放標簽的臨床試驗，所謂周隨機方式是指每2周使用STEMO治療模式、每2周使用傳統(tǒng)治療模式。在STEMO周，共收治3213例急性卒中患者，其中1804例患者接受了STEMO治療；在對照周共收治2969例急性卒中患者。就溶栓治療而言，STEMO周從呼叫到治療時間［61.4 min，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）58.7～64.0］比對照周（76.3 min，95%CI 73.2～79.3）減少了15 min（95%CI 11～19，P＜0.001）。接受STEMO救治的患者，從呼叫到治療時間（51.8 min，95%CI 49.0～54.6）比對照周減少了25 min（95%CI 20～29，P＜0.001）。STEMO周溶栓率是29%，接受STEMO治療的患者溶栓率是33%，對照周溶栓率是21%，分別相差8%和12%（P＜0.001）。使用STEMO不增加腦出血和7 d死亡的比例。

圖2 基于移動卒中單元的卒中醫(yī)療模式

圖3 卒中院前急性治療和醫(yī)療護理優(yōu)化研究所覆蓋的區(qū)域

PHANTOM-S提示與常規(guī)治療相比，救護車上溶栓治療可以減少治療時間，且不增加不良事件。由于例數(shù)和隨訪時間的原因，需要另外一項大型臨床試驗進一步研究評價STEMO的療效和臨床結局。

盡管靜脈溶栓治療在發(fā)病4.5 h內都是安全有效的，但是越早使用效果越好，發(fā)病1 h內治療被稱為黃金小時（golden hour）。STEMO模式是否能增加黃金小時救治的機會和改善結局，同年發(fā)表了PHANTOM-S黃金小時的亞組分析[2]。接受STEMO治療模式的患者在黃金小時的溶栓率（31.0%）是傳統(tǒng)模式（4.9%）的6倍（P＜0.01）（圖4）。在黃金小時接受溶栓治療的患者不增加7 d［比值比（odds ratio，OR）0.38，95%CI 0.09～1.70，P=0.21］和90 d死亡率（OR 0.69，95%CI 0.32～1.53，P=0.36），出院回家的機會大大增加［調整比值比（adjusted odds ratio，AOR）1.93，95%CI 1.09～3.41，P=0.02）。

圖4 兩種模式不同時間溶栓率

PHANTOM-S亞組分析顯示，STEMO的應用增加了患者在黃金小時內接受溶栓治療的比例。黃金小時內溶栓治療不增加患者安全性方面的風險，且短期預后更為理想。

德國PHANTOM-S之后，全球對STEMO給予極高的期望，各國都投入研究推動這一治療模式的推廣和普及。美國休斯頓醫(yī)學中心也成功地把這一模式推向臨床應用[3]，相信不久的將來，這一更為快速的救治模式很快會得到普及。

2 卒中達標工程：早達標、早獲益

減少院內延誤也是卒中醫(yī)療最核心的質量指標之一，早在1996年美國國立神經疾病和卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）就明確提出，為了有效地開展溶栓治療，應該把門－針時間（door-to-needle time，DNT）控制在60 min內。研究表明，如果DNT控制在60 min內，患者死亡率可以減少22%。然而，達到這個指標在全世界都是一件困難的事情。為了提高DNT達標率，美國2010年啟動了卒中“達標工程（Target：Stroke）”，其目的是把需要靜脈組織型纖溶酶原激活劑（tissue plasminogen activator，tPA）溶栓的缺血性卒中患者DNT≤60 min的達標率從當時的34.4%提高到50%[4]。

達標工程采用的措施包括：院前急救系統(tǒng)提前通知醫(yī)院、快速分診并通知卒中小組、卒中小組的快速集合、全天候（24×7）的卒中專家評估、實習生納入卒中小組、快速腦影像檢查、快速實驗室檢查、建立tPA治療方案、tPA預混合、急診儲備tPA、給醫(yī)院反饋DNT時間等。

2014年報告了達標工程取得的成效。1952家醫(yī)院收治的1 587 230例急性缺血性卒中患者中接受靜脈tPA治療者共99 469例，進入分析的患者71 169例。DNT平均縮短了10 min，53.3%的患者DNT小于60 min，達到了預先設定的目標（表1，圖5）。

卒中達標工程提示，應用國家范圍的質量改進項目可以改進急性缺血性卒中tPA治療的時間線。這種改進能帶來更低的在院死亡率和腦出血，同時增加患者出院回家的比例。

表1 卒中達標工程的效果

圖5 DNT＜60 min的比例

3 經顱激光治療：閃過的夢幻

經顱激光治療（transcranial laser therapy，TLT）是使用808 nm λ波長的光波，這個波長的光波能穿過皮膚、骨骼和硬腦膜直達大腦皮質，之后被線粒體中的細胞色素C氧化酶吸收，產生光生物調節(jié)作用，結果使卒中患者的細胞色素C氧化酶活性增加，引起三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）合成增加，改善能量代謝及細胞信號傳導，從而改善腦組織缺血區(qū)的能量供應（圖6）。

為了驗證TLT對缺血性卒中的治療作用，2007年完成了療效和安全性試驗（NeuroThera Effectiveness and Safety Trials，NEST-1）[5]。這項試驗共納入美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）7～22分的缺血性卒中患者120例，結果顯示TLT可以顯著改善患者90 d改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分（P=0.034）。2009年完成了更大規(guī)模的NEST-2，這項試驗共納入660例NIHSS 7～22分的缺血性卒中患者，主要終點缺乏顯著差異（P＝0.094），但其后分析提示中度-重度卒中患者（NIHSS 7～17分，n=501）可從治療中獲得具有臨床意義的獲益（P=0.023）。為了驗證TLT對這個特殊亞組（NIHSS 7～17）的臨床療效，2010年底啟動了NEST-3[6]，這個試驗計劃納入1000例缺血性卒中患者。

圖6 經顱激光治療

NEST-3完成566例患者時，被數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會（Data Monitoring Committee）叫停，結果沒有發(fā)現(xiàn)兩組之間良好預后率（mRS 0～2分）有顯著差異（OR 1.024，95%CI 0.705～1.488）（圖7）。

圖7 NEST-3的主要終點

NEST－3研究表明，對于急性缺血性卒中患者，在卒中發(fā)作24 h內應用經顱激光治療技術并不能帶來可衡量的神經保護獲益?；谶@一項研究，研發(fā)這一裝置的Photo Thera公司停止了該設備的研發(fā)計劃。

4 尿酸在缺血再灌注治療中的價值：折斷的雙刃劍

腦缺血神經保護一直是一個懸而未決的理論問題，從理論和動物實驗可以看到，很多神經保護治療都可以減輕腦缺血后的神經損傷，但是臨床試驗尚未有成功的先例。其中自由基清除劑用于再灌注損傷治療開展的臨床研究最多，理論基礎也較為完整。2014年發(fā)表了使用天然抗氧化劑——尿酸治療缺血性卒中的臨床試驗[7]。

尿酸治療急性缺血性卒中安全性和有效性研究（Safety and efficacy of uric acid in patients with acute stroke，URICOICTUS）的目的是探討卒中患者首發(fā)癥狀發(fā)生后的4.5 h內，在標準溶栓治療（tPA）基礎上加用尿酸，是否可降低卒中后殘疾風險。URICO-ICTUS是多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、分層評分進行的平行研究。共421例卒中后4.5 h內使用tPA治療的患者被隨機分為尿酸組（1 g尿酸溶解在含0.1%碳酸鋰和5%甘露醇的500 ml溶液中，90 min以上）或安慰劑組（不含尿酸，其他相同）。分別于卒中后0 h、2 h、24 h、48 h、72 h和5 d、9 0d進行NIHSS評估以及在治療后90 d進行mRS和Barthel指數(shù)評價。主要結局是90 d獲得良好預后（mRS 0～1分）的比例。研究結果顯示，盡管使用尿酸組良好預后有好的趨勢，但是無統(tǒng)計學意義［危險度（risk reduction，RR）1.23，95%CI 0.96～1.56，P=0.099］。兩組死亡、腦出血、痛風性關節(jié)炎等不良反應的發(fā)生率無區(qū)別。

URICO-ICTUS試驗表明，在溶栓基礎上增加尿酸治療并沒有帶來良好預后的增加，但是也沒有帶來任何不良結局。

在公布這項試驗時，該研究的主要研究者，西班牙巴塞羅那醫(yī)院高級卒中中心的Angel Chamorro教授（圖8）談到：雖然該試驗的初期結果沒有展現(xiàn)出顯著獲益，但其獲益的趨勢令人鼓舞，而且?guī)讉€次要結局指標顯示出一些獲益。我們必須謹慎地解釋這些結果，但我認為這些足以支持我們進一步開展更大、更有決定性意義的試驗。無論如何，該試驗的結果是令人興奮的，并為這一充斥著失敗的領域帶來了新的希望。

圖8 尿酸治療急性缺血性卒中安全性和有效性研究的主要研究者Angel Chamorro

5 缺血性卒中早期降壓治療：好夢難圓

缺血性卒中早期血壓控制仍然是個沒有解決的臨床問題，大多數(shù)指南不建議早期降低升高的血壓。但是，很多專家認為把血壓控制在一定水平有利于患者的預后。圍繞這個問題，2014年發(fā)表了兩項大型臨床試驗的結果。

一個是美國Tulane大學設計、全部是來自中國患者的中國急性缺血性卒中降壓試驗（China Antihypertensive Trial in Acute Ischemic Stroke，CATIS）[8]。這個試驗在中國26家醫(yī)院納入發(fā)病48 h內的急性缺血性卒中4071例患者，隨機分為接受早期降壓治療組和對照組，以觀察立即降壓是否可以降低14 d或出院時的死亡和嚴重致殘。降壓治療組在用藥24 h內平均收縮壓從166.7 mmHg下降到144.7 mmHg，降幅12.7%；對照組平均收縮壓從165.6 mmHg下降到152.9 mmHg，平均降幅7.2%；下降幅度相差5.5%，絕對差值為9.1 mmHg。在隨機第7天降壓組平均收縮壓137.3 mmHg，對照組146.5 mmHg，兩組相差9.3 mmHg（圖9）。但是兩組在14 d和出院時的主要終點無顯著差異（OR 1.00，95%CI 0.88～1.14，P=0.98），3個月隨訪的次要終點也沒有顯著差異（OR 0.99，95%CI 0.86～1.15，P=0.93）（表2）。

CATIS試驗表明，對于急性缺血性卒中患者，使用降壓藥物降低血壓不能降低14 d和出院時死亡和嚴重致殘的機會。

另一項急性期降壓試驗是一氧化氮在急性卒中患者血壓管理中的作用（Efficacy of Nitric Oxide，with or without Continuing Antihypertensive Treatment，for Management of High Blood Pressure in Acute Stroke，ENOS）[9]。ENOS選擇發(fā)病48 h的缺血性卒中或出血性卒中患者，觀察經皮硝酸甘油（5 mg/d）降壓和不降壓的對照結果，以及患者發(fā)病前使用降壓藥物是繼續(xù)用藥還是停用既往用藥的降壓治療方案。研究預計入組5000例患者，最終入組4011例患者。主要終點是3個月mRS 1～2分和3～6分的比例。

圖9 中國急性缺血性卒中降壓試驗的血壓變化

該研究中患者基線平均血壓為（167±19）/（90±13）mmHg，使用硝酸甘油貼膜組在第1天血壓下降7/3.5 mmHg（P＜0.0001），繼續(xù)服用降壓藥物比停用降壓藥物組血壓下降9.5/5.0 mmHg（P＜0.0001）。90 d功能預后無顯著差別：硝酸甘油貼膜比對照組（OR 1.01，95%CI 0.91～1.13，P=0.83）；繼續(xù)使用降壓藥物比停用降壓藥物組（OR 1.05，95%CI 0.90～1.22，P=0.55）（圖10）。

ENOS試驗顯示，在伴有高血壓的急性卒中患者中，給予透皮硝酸甘油貼膜可降低血壓，且安全性良好，但并不能改善患者的神經功能。ENOS試驗還提示在急性卒中發(fā)生后的最初幾天，沒有證據(jù)支持繼續(xù)給予患者卒中前降壓藥物能改善結局。

圖10 一氧化氮在急性卒中患者血壓管理中的作用試驗的主要結局

表2 中國急性缺血性卒中降壓試驗的主要和次要終點

6 大骨瓣減壓術：老年人重型卒中的救命稻草

對于惡性大腦中動脈閉塞的缺血性卒中，大骨瓣減壓術（hemicraniectomy）是重要的外科治療手段（圖11）。2007年報告了第一個大骨瓣減壓術治療惡性大腦中動脈閉塞的試驗——重度大腦中動脈閉塞大骨瓣減壓術研究（Decompressive Surgery for the Treatment of Malignant Infarction of the Middle Cerebral Artery，DESTINY），這個包括32例18～60歲大腦中動脈梗死患者的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)外科治療可以顯著減少這類患者的死亡率。隨后早期大骨瓣減壓治療惡性大腦中動脈閉塞試驗（early decompressive craniectomy in malignant middle cerebral artery infarction，DECIMAL）和半側顱骨切除對大腦中動脈閉塞伴危及生命的水腫的治療試驗（Hemicraniectomy After Middle cerebral artery infarction with Life-threatening Edema Trial，HAMLET）再次驗證了最初的發(fā)現(xiàn)，各種指南推薦使用大骨瓣減壓術。但是，這3個臨床全部病例都在60歲以下的患者，大骨瓣減壓術對于大于60歲的患者是否有效，仍然是個未解之謎。為了回答這個問題，2014年發(fā)表了針對伴重度大腦中動脈閉塞的老年患者行大骨瓣減壓術的研究——DESTINY Ⅱ[10]。

圖11 惡性大腦中動脈閉塞后的大骨瓣減壓術

DESTINY Ⅱ共納入112例發(fā)病在48 h內、年齡超過60歲（平均70歲）的惡性大腦中動脈閉塞的患者，隨機分為大骨瓣減壓術組和對照組，主要終點是隨訪0～6個月無嚴重殘疾（mRS 0～4分）生存。結果顯示，大骨瓣減壓術組無嚴重殘疾生存的患者為38%，對照組為18%（OR 2.91，95%CI 1.06～7.49，P=0.04）。手術治療組患者死亡率（33%）顯著低于對照組（70%）。在死亡原因中，外科治療組感染更常見，對照組腦疝更為常見（圖12）。

圖12 重度大腦中動脈閉塞大骨瓣減壓術研究II的生存曲線

DESTINY Ⅱ試驗提示，對于61歲以上的重度大腦中動脈閉塞的患者，大骨瓣減壓術能增加患者無嚴重殘疾的生存率，但是大多數(shù)生存的患者術后將需要很大程度上的身體照料。

7 他汀與腦出血：是友，是敵？

2006年強化降膽固醇治療對卒中預防（the Stroke Prevention with Aggressive

Reduction in Cholesterol Level，SPARCL）研究給他汀類藥物在缺血性卒中／短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）二級預防中的應用奠定了堅實的循證醫(yī)學基礎，二級預防指南把他汀類藥物作為最重要的措施之一。但是，在SPARCL亞組分析發(fā)現(xiàn)，他汀在預防腦缺血的同時，有增加腦出血的風險。因此，臨床實踐中一直擔心有腦出血病史的患者他汀使用的安全性。

2014年報告了根據(jù)北加州愷撒（Kaiser）保險數(shù)據(jù)庫的回顧性隊列研究[11]，這個數(shù)據(jù)庫共包括3481例急性腦出血的患者，其中使用他汀患者1194例，未使用他汀患者2287例（圖13）。結果發(fā)現(xiàn)，使用他汀類藥物的腦出血患者生存機會遠遠高于未用他汀的患者（OR 4.25，95%CI 3.46～5.23，P＜0.001），使用他汀的患者出院回家或者轉到急性康復機構的機會也高于未用他汀的患者（OR 2.57，95%CI 2.16～3.06，P＜0.001）。中止他汀治療患者30d生存機會低于使用他汀的患者（OR 0.16，95%CI 0.12～0.21，P＜0.001），出院回家或轉入急性康復機構的機會也少于不用他汀的患者（OR 0.26，95%CI 0.20～0.35，P＜0.001）。多變量分析發(fā)現(xiàn)腦出血急性期使用他汀類藥物可以增加15%生存的機會（4%～25%，P=0.01），增加出院回家或轉到急性康復機構的機會增加13%（2%～24%，P=0.02）（圖14）。

圖13 撒醫(yī)療保險數(shù)據(jù)庫

北加州愷撒保險數(shù)據(jù)庫的回顧性隊列研究提示，腦出血后住院患者使用他汀類藥物可以改善預后，停用他汀類藥物惡化預后?？紤]到停用他汀使預后惡化的事實，因此，在腦出血急性期停用他汀應該慎重。

8 顱內動脈粥樣硬化性狹窄：徘徊在東方的幽靈

不同種族腦動脈粥樣硬化分布不同是個懸而未決的難題，白種人腦動脈粥樣硬化主要是在頸部，而亞洲人主要是在顱內。不同種族和地區(qū)腦動脈粥樣硬化的研究熱點也不盡相同。

圖14 腦出血使用他汀對患者生存的影響注：ICH：腦出血

2014年發(fā)表了兩項大規(guī)模顱內動脈粥樣硬化的研究。其中最主要的研究是中國卒中/TIA患者顱內大動脈粥樣硬化的流行和預后（the Chinese Intra Cranial Athero Sclersosis study，CICAS）[12]。本研究包括中國22家醫(yī)院，共入選2864例7 d內發(fā)生缺血性卒中或TIA的患者。所有患者均行磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA），評估主要顱內動脈直徑，顱內動脈粥樣硬化狹窄的定義為血管狹窄≥50%。

CICAS結果發(fā)現(xiàn)，2864例患者中共1335例存在顱內動脈狹窄（46.6%），其中261例（9.1%）合并存在顱外頸動脈狹窄（圖15）。有顱內動脈粥樣硬化性狹窄的患者入院時病情更重，住院時間更長（P＜0.0001）。在隨訪的第12個月，沒有顱內動脈狹窄患者卒中復發(fā)率為3.27%，狹窄50%～69%患者復發(fā)率3.82%，狹窄70%～99%患者復發(fā)率5.16%，完全閉塞患者卒中復發(fā)率7.27%。多因素分析發(fā)現(xiàn)動脈狹窄程度、腦缺血或心臟病史、Willis環(huán)完整性、入院NIHSS評分是1年卒中復發(fā)獨立的危險因素。在同時伴有≥3項危險因素的患者復發(fā)率最高（圖16）。

CICAS研究表明，中國缺血性卒中/TIA患者顱內大動脈狹窄最常見。即使有較好的藥物治療，顱內大動脈嚴重狹窄患者仍有較高的卒中復發(fā)率。

圖15 缺血性卒中／短暫性腦缺血發(fā)作患者顱內動脈粥樣硬化和顱外動脈粥樣硬化的分布

圖16 顱內動脈粥樣硬化程度、危險因素和卒中復發(fā)的關系

盡管顱內動脈粥樣硬化在亞洲人群卒中的發(fā)病中起到至關重要的作用，但是對于白種人也是不能忽視的發(fā)病基礎。2014年還發(fā)表了基于鹿特丹（Rotterdam）研究的白種人的數(shù)據(jù)[13]，這些數(shù)據(jù)試圖解讀顱內段頸動脈粥樣硬化與白種人群的卒中風險的關系。

鹿特丹研究是基于人群的前瞻性隊列研究，它旨在研究老年人心血管病、神經系統(tǒng)疾病、眼科疾病、內分泌疾病和精神系統(tǒng)疾病發(fā)生的決定因素。鹿特丹研究是1990年由荷蘭Erasmus醫(yī)學中心流行病學和生物統(tǒng)計的Albert Hofman教授發(fā)起。研究人群位于鹿特丹郊區(qū)的Ommoord。對2323例進行了頭顱CT檢查，從而判定顱內頸動脈的鈣化程度（圖17）。

圖17 計算機斷層掃描所見顱內頸動脈鈣化

對這個人群（14 055例）進行1年隨訪，發(fā)現(xiàn)91例患有卒中，其中74例是缺血性卒中。進一步分析發(fā)現(xiàn)，大的顱內頸動脈鈣化體積與卒中風險增加相關，這獨立于心血管危險因素、頸動脈超聲斑塊評分、其他血管床鈣化（顱內頸動脈鈣化每增加1個標準差，OR 1.43，95%CI 1.04～1.96）。顱內頸動脈鈣化對全部卒中貢獻了75%，主動脈弓鈣化貢獻45%，頸動脈鈣化貢獻25%（表3）。

鹿特丹研究發(fā)現(xiàn)顱內動脈粥樣硬化是白種人群發(fā)生卒中的主要風險因素，其引發(fā)卒中的風險可能較遠端血管床的大動脈粥樣硬化更高。

9 隱源性卒中患者心房顫動的識別：難以壓抑的心動

病因診斷是缺血性卒中臨床處理非常重要的步驟，但是盡管采用了詳盡的臨床檢查，仍然有20%左右的患者不能查到病因，這組患者被稱為隱源性卒中。這組卒中患者可能包括一部分使用常規(guī)方式不能識別的陣發(fā)性心房顫動患者，2014年發(fā)表了兩個相關的大規(guī)模的研究。

一個來自加拿大的長時程動態(tài)心電監(jiān)測可改進隱源性卒中患者心房顫動的診斷和治療研究——腦梗死后心房顫動監(jiān)測（Event Monitor Belt for Recording Atrial Fibrillation after a Cerebral Ischemic Event，EMBRACE）研究[14]，目的是以常規(guī)動態(tài)心電監(jiān)測未發(fā)現(xiàn)心房顫動的近期隱源性缺血性卒中或TIA患者為研究人群，比較30 d心電監(jiān)測和重復24 h動態(tài)心電監(jiān)測對陣發(fā)性心房顫動的檢出率（圖18）。這個研究是多中心隨機對照研究，病例來自加拿大16個卒中中心（加拿大卒中協(xié)會），采用1∶1隨機區(qū)組設計。研究對象是年齡≥55歲，無既往心房顫動病史，急性栓塞性缺血性卒中（神經影像支持）或TIA，不明原因，發(fā)病6個月以內。心電記錄采用事件觸發(fā)循環(huán)記錄儀（Braemar Inc，ER910AF）和非粘合性電極帶（Accuheart 電極帶，Cardiac Bio-Systems Inc）。主要終點在隨機化后90 d內發(fā)現(xiàn)1個或多個持續(xù)30 s或更長時間的心房顫動或心房撲動心電片段。研究最終納入572例患者，其中30 d心電監(jiān)測組287例，重復動態(tài)心電監(jiān)測285例。30 d監(jiān)測組的82%的患者完成了≥3周的監(jiān)測；30 d監(jiān)測組中，未監(jiān)測到心房顫動的患者有85%完成了≥3周的監(jiān)測。的隱源性卒中或TIA患者中就有1個合并陣發(fā)性心房顫動，年齡超過75歲該比例是1/5。卒中/TIA后1個或2個動態(tài)心電檢測不足以篩查陣發(fā)性心房顫動，長時間連續(xù)監(jiān)測30 d心電是可行的，可提高30 d心房顫動檢出率，使抗凝藥物應用比例提高。

表3 每個血管床卒中人群歸因風險

另一項研究是來自意大利Catholic大學心

臟病研究所的Tommaso Sanna教授牽頭的隱源性卒中與潛在心房顫動研究（CRYptogenic STroke and underlying AtriaL Fibrillation，

CRYSTAL－AF）[15]，其主要目的是判斷使用植入式心臟監(jiān)測長期監(jiān)測心臟策略在隱源性卒中患者發(fā)現(xiàn)心房顫動是否優(yōu)于常規(guī)監(jiān)測。選擇40歲以上隱源性卒中和TIA患者441例，其中221例使用植入式心電記錄（REVEAL XT）（圖19），另外220例患者使用常規(guī)心電記錄。

圖18 腦梗死后心房顫動監(jiān)測研究使用的30 d心電記錄設備

EMBRACE結果發(fā)現(xiàn)，持續(xù)30 s以上的心房顫動在干預組檢出率為16.1%（45／280），對照組為3.2%（9／277），絕對相差12.9%（95%CI 8.0～17.6，P＜0.001），需篩查例數(shù)（number needed to screen）等于8。持續(xù)2.5 min以上的心房顫動在干預組檢出率為9.9%（28／284），對照2.5%（7／277），絕對相差7.4%（95%CI 3.4～11.3，P＜0.001）。90 d干預組18.6%（52/280）使用口服抗凝治療，對照組11.1%（31/279）使用口服抗凝治療，絕對相差7.5%（95%CI 1.6～13.3，P=0.01）。

EMBRACE研究提示，每6個年齡≥55歲

圖19 隱源性卒中與潛在心房顫動研究使用的植入式心電記錄

研究6個月時，植入心電記錄組發(fā)現(xiàn)心房顫動率8.9%，常規(guī)對照組為1.4%，兩組具有顯著差別［危險比（harzard ratio，HR）6.4，95%CI 1.9～21.7，P＜0.001］。12個月時，植入心電記錄組發(fā)現(xiàn)心房顫動12.4%，常規(guī)對照組為2.0%，兩組具有顯著差別（HR 7.3，95%CI 12.6～20.8，P＜0.001）。

心房顫動的識別隨著時間而增加，到36個月植入心電記錄組發(fā)現(xiàn)心房顫動率為30%，而對照組只有3%。對于發(fā)現(xiàn)心房顫動的患者，89%被醫(yī)生給予了口服抗凝劑治療。該研究提示對于隱源性卒中應該進行長時間心電監(jiān)測。

10 原因不明的栓塞性卒中：新概念帶來的新希望

隱源性卒中的治療是個臨床難題，因為病因不明，臨床難以選擇特定的藥物。2014年，來加拿大、德國、美國等專家組成的隱源性卒中／原因不明的栓塞性卒中（embolic strokes of undetermined source，ESUS）國際工作組（Cryptogenic Stroke/ESUS International Working Group）提出了一個全新的概念，即ESUS[16]。假定絕大數(shù)隱源性卒中是血栓栓塞性，血栓栓塞的來源包括心臟來源、通過未閉的卵圓孔的靜脈血栓、動脈粥樣硬化性斑塊等（圖20）。專家建議當缺血性卒中為非腔隙性梗死、找不到心臟和動脈明確病因時，定義為ESUS。

ESUS的診斷建議包括：①腦CT或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）顯示非腔隙性卒中；②供應缺血區(qū)域的顱外與顱內動脈均需成像以排除遠端＞50%的狹窄（動脈造影、MRI、CT血管成像、多普勒超聲等）；③排除心源性栓塞（12導聯(lián)心電圖、＞24 h的心律監(jiān)測）。

圖20 原因不明的栓塞性卒中可能的栓子來源

對于ESUS來說，栓塞主要是血栓，因此推測抗凝治療優(yōu)于抗血小板治療。因此，亟需隨機對照試驗來驗證新型口服抗凝劑用于治療ESUS。在這個學說指導下，加拿大和德國學者牽頭啟動了兩個使用新型口服抗凝劑用于ESUS的臨床試驗。

一個臨床試驗是利伐沙班和阿司匹林對原因不明的栓塞性卒中患者預防卒中復發(fā)或系統(tǒng)性栓塞效果比較試驗（Rivaroxaban versus Aspirin in Secondary Prevention of Stroke and Prevention of Systemic Embolism in Patients with Recent Embolic Stroke of Undetermined Source，NAVIGATE ESUS）[17]。這個試驗包括發(fā)病1周至6個月的原因不明的栓塞性卒中，比較利伐沙班（15 mg）和阿司匹林（100 mg）的二級預防效果，預計樣本量7000例（圖21）。

另一項臨床試驗是達比加群對原因不明的栓塞性卒中二級預防作用研究（Dabigatran Etexilate for Secondary Stroke Prevention in Patients With Embolic Stroke of Undetermined Source，RE-SPECT ESUS）[18]。預計納入6000例發(fā)病3個月內的ESUS，患者隨機接受達比加群（dabigatran）和阿司匹林（1∶1），每3個月隨訪一次，隨訪時記錄所有不良事件、嚴重不良事件和預后。預計研究3年結束。

圖21 利伐沙班和阿司匹林對原因不明的栓塞性卒中患者預防卒中復發(fā)或系統(tǒng)性栓塞效果比較研究設計

這兩個臨床試驗的開展將為腦血管病臨床治療開辟新的疆域，以更為簡便的思維解決臨床對病因診斷的困難。無論是陽性結果還是陰性結果，試驗的結局都值得期待。

2015年，國家重點研發(fā)專項將會正式啟動，腦血管病的研究將會列入專項，這將是中國腦血管病研究的強大動力，在這個動力的推動下，中國腦血管病的研究步伐將會大大加快，在未來國際腦血管病研究的舞臺中國的角色越來越重要，中國的聲音越來越響亮。這正是我們的期待。

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