劉東濤，周立春

中國缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南推薦意見[1]：對(duì)于非心源性栓塞性缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）患者，大多數(shù)情況均建議給予抗血小板二級(jí)預(yù)防治療，氯吡格雷（75 mg/d）或者阿司匹林（50～325 mg/d）。2014年短暫性腦缺血發(fā)作與輕型卒中抗血小板治療中國專家共識(shí)推薦：具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的急性非心源性TIA或輕型卒中急性期患者應(yīng)盡早給予氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林21 d治療，隨后氯吡格雷單藥治療，總療程90 d[2]。但部分患者長(zhǎng)期應(yīng)用抗血小板聚集藥物尤其雙抗治療增加出血風(fēng)險(xiǎn)，因此臨床上應(yīng)該根據(jù)患者具體情況制訂個(gè)體化的抗血小板聚集藥物治療策略，以期達(dá)到最佳臨床效果，同時(shí)避免出血風(fēng)險(xiǎn)。本研究在急性非心源性卒中患者急性期應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙抗治療，急性期之后根據(jù)血栓彈力圖（thromboelastography，TEG）結(jié)果選擇敏感抗血小板聚集藥物治療，隨訪3個(gè)月后的臨床預(yù)后及并發(fā)癥情況，以便為臨床提供最佳抗血小板聚集藥物治療方案。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)選取2013年1月至2014年12月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院西區(qū)神經(jīng)內(nèi)科住院的根據(jù)急性卒中治療org 10 172試驗(yàn)（Trial of org 10 172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型選擇急性非心源性卒中患者162例，分為個(gè)體化治療組（阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷14 d，后根據(jù)TEG結(jié)果選擇阿司匹林或氯吡格雷）54例、阿司匹林組54例、氯吡格雷組54例，所有入選患者均行TEG檢測(cè)。本研究通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入組患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) ①所有入選患者均經(jīng)頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）證實(shí)為急性缺血性卒中患者；②發(fā)病48 h以內(nèi)；③年齡18～75歲，性別不限；④神志清楚；⑤均服用阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d或同時(shí)服用兩種抗血小板藥物時(shí)間7 d以上；⑥患者或監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書，能夠配合檢查并完成3個(gè)月隨訪者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①有急慢性血液系統(tǒng)疾病或自身免疫性疾??；②嚴(yán)重肝腎功能不全患者；③凝血功能異常者；④血小板計(jì)數(shù)＜100×109L或＞450×109L；⑤溶栓患者；⑥研究者認(rèn)為不適宜參加臨床試驗(yàn)患者。

1.4 基礎(chǔ)資料收集及隨訪 由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師收集入組患者基線資料，包括年齡、性別、卒中危險(xiǎn)因素（如高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、飲酒、既往卒中、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病病史）。由一名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師完成門診隨訪，進(jìn)行美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scal，NIHSS）評(píng)分及日常生活能力量表（Activity of Daily Living Scale，ADL）評(píng)分。

1.5 主要試劑及儀器 血栓彈力圖分析儀（thrombelastograph analyzer）（Haemoscope公司生產(chǎn)型號(hào)：GE5000）進(jìn)口試劑包括高齡土促進(jìn)劑（1%高嶺土液）及原廠質(zhì)控（對(duì)照）、激活劑F（由蝮蛇血凝酶和血小板ⅩⅢ a因子混合而成）、花生四烯酸（arachidonic acid，AA）、二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）。美國BD公司生產(chǎn)的真空抽血管包括肝素化抗凝管和枸櫞酸抗凝管；阿司匹林為拜耳醫(yī)藥保健公司生產(chǎn)。氯吡格雷為杭州賽諾菲公司生產(chǎn)。

1.6 主要檢測(cè)方法 所有入組患者服用阿司匹林和（或）氯吡格雷第7天清晨抽取肘正中靜脈血以檢測(cè)AA途徑誘導(dǎo)血小板抑制率、ADP途徑誘導(dǎo)血小板抑制率。使用4個(gè)通道進(jìn)行檢測(cè)：高嶺土、F、F+AA、F+ADP。清晨空腹抽取靜脈全血包括1個(gè)肝素化抗凝管和1個(gè)枸櫞酸抗凝管，在取血后2 h內(nèi)檢測(cè)。枸櫞酸抗凝管要＞15 min后檢測(cè)，第1通道，從枸櫞酸管中抽1 ml血樣加入到高嶺土管。再吸取340μl的高嶺土處理過的血樣注入已預(yù)熱的藍(lán)色試杯（事前加入0.2 mol/L氯化鈣20μl）其余3通道吸10μl的測(cè)試劑F到2、3、4通道的普通杯。加10μl的ADP到通道3的小杯中；加10μl的AA到通道4的空白試杯中。吸取360μl肝素化的全血注入通道到2、3、4通道的普通杯，反復(fù)吸取試杯中的血樣3次使之混合。TEG軟件根據(jù)檢測(cè)結(jié)果自動(dòng)計(jì)算出血小板ADP抑制率和AA抑制率。

1.7 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) AA途徑抑制率（AA%）≥50%為敏感，20%～49%為中介，≤20%為耐藥。ADP途徑抑制率（ADP%）≥30%為敏感，10%～29%為中介，＜10%為耐藥[3-4]。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布采用（）表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)，多組比較采用方差分析；不符合正態(tài)分布用中位數(shù)和四分位數(shù)表示，兩組比較Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，多組比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分比表示，用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切檢驗(yàn)分析。所有統(tǒng)計(jì)分析均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 一般基線特征 三組患者的年齡、性別、高血壓、糖尿病、高血脂、既往卒中史、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病史、吸煙和飲酒以及入院時(shí)NIHSS評(píng)分、ADL評(píng)分情況比較差異無顯著性（表1）。

2.2 不同分組抗血小板聚集抑制率比較 個(gè)體化治療組AA途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率中位數(shù)為93.2%（77.45%，98.35%），阿司匹林組AA途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率中位數(shù)為73.05%（40.8%，92.75%），兩者相比差異有顯著性（P＜0.05）。個(gè)體化治療組ADP途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率中位數(shù)為50.4%（27.62%，67.25%），氯吡格雷組ADP途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率中位數(shù)為20.5%（5.1%，53.5%），兩組相比差異有顯著性（P＜0.05）（表2）。

2.3 三組患者神經(jīng)功能缺損情況比較 三組患者入院第14天及3個(gè)月NIHSS及ADL評(píng)分比較差異有顯著性（P＜0.05），應(yīng)用Mann-Whitney U進(jìn)一步進(jìn)行兩兩比較，發(fā)現(xiàn)個(gè)體化治療組組優(yōu)于阿司匹林組或氯吡格雷組（P＜0.05），阿司匹林組與氯吡格雷組比較差異無顯著性（P＞0.05）。

表1 三組患者臨床基線資料[n=54（%）]

表2 三組患者抗血小板聚集抑制率比較

表3 三組患者預(yù)后分析比較

3 討論

循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明抗血小板聚集藥物可以降低心腦血管血栓性疾病的發(fā)病率和死亡率，阿司匹林和氯吡格雷是國內(nèi)外缺血性卒中急性期及二級(jí)預(yù)防指南推薦的常用抗血小板聚集藥物。但臨床研究發(fā)現(xiàn)部分患者雖然長(zhǎng)期服用阿司匹林或氯吡格雷，仍然再發(fā)卒中，稱為“阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR）”或“氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistance，CR）”，提示抗血小板治療具有個(gè)體差異性[5]。研究報(bào)道[6-7]阿司匹林抵抗能夠增加卒中患者再發(fā)卒中和其他血管病事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并增加缺血性卒中的嚴(yán)重性和梗死面積；氯吡格雷抵抗同樣增加缺血性血管事件的發(fā)生率[8]。因此，如何正確地選擇抗血小板聚集藥物，對(duì)減少卒中和卒中復(fù)發(fā)至關(guān)重要。近期眾多臨床研究證實(shí)卒中早期應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙重抗血小板聚集較單藥治療，能提高患者的臨床預(yù)后、降低卒中的復(fù)發(fā)率、減少患者臨床惡化的發(fā)生率，并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[9-11]。但同樣有些研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙抗較單用阿司匹林或氯吡格雷相比，雙抗組明顯增加主要和嚴(yán)重出血事件的發(fā)生，并不增加臨床獲益[12-13]。因此，在抗栓治療中如何獲得臨床凈獲益是平衡缺血與出血問題的重點(diǎn)，臨床醫(yī)生應(yīng)該在了解指南和循證證據(jù)的基礎(chǔ)之上，給予患者個(gè)體化的治療。

TEG分析儀是一種從凝血、血小板聚集、纖溶等方面動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)凝血全過程的監(jiān)測(cè)儀，國際上已廣泛用于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病抗栓治療、評(píng)估血小板活性和抗血小板效果等方面[14-15]。本研究通過TEG檢測(cè)阿司匹林或氯吡格雷誘導(dǎo)的AA或ADP途徑血小板抑制率，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果選擇敏感的抗血小板聚集藥物，并評(píng)估臨床治療效果。本研究結(jié)果顯示，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療7天后AA途徑及ADP途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率高于阿司匹林組或氯吡格雷組，差異有顯著性（P＜0.05）。國內(nèi)學(xué)者邱石[16]采用Meta分析的方法分析阿司匹林、氯吡格雷及兩者聯(lián)合應(yīng)用抗血小板作用的效果，研究共納入5篇病例對(duì)照研究，其中阿司匹林組206例，氯吡格雷組205例，聯(lián)合應(yīng)用組300例，研究提示常規(guī)劑量阿司匹林（100 mg）抗血小板作用優(yōu)于常規(guī)劑量氯吡格雷（75 mg），阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用抗血小板具有協(xié)同作用，與本研究結(jié)果一致。雙抗組血小板抑制率較高，提示雙抗對(duì)AA或ADP途徑誘導(dǎo)血小板抑制作用具有協(xié)同效應(yīng)，可能與抑制不同路徑的血小板聚集具有互相促進(jìn)作用相關(guān)。Hobson等[17]發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷具有獨(dú)立以及協(xié)同阿司匹林促進(jìn)花生四烯酸途徑抑制血小板聚集的作用，可以增強(qiáng)阿司匹林抗血小板能力，并且可以提高阿司匹林抵抗患者對(duì)于阿司匹林的反應(yīng)性 其協(xié)同作用機(jī)制可能與氯吡格雷參與血小板激活中顆粒釋放的過程，增強(qiáng)了阿司匹林抑制血小板聚集的下游進(jìn)程有關(guān)。

通過血小板功能檢測(cè)以預(yù)測(cè)患者不良心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)有著重要的臨床意義，而如何在血小板功能檢測(cè)的指導(dǎo)下推進(jìn)個(gè)體化抗血小板治療也逐漸成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)問題。目前，臨床應(yīng)用多種檢測(cè)血小板功能的方法，超過20 000例患者的研究報(bào)告證實(shí)，血小板功能檢測(cè)提示高殘余血小板活性（high residual platelet reactivity，HRPR）與包括冠脈支架術(shù)后支架血栓形成在內(nèi)的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增高顯著相關(guān)。通過血小板功能檢測(cè)篩查出HRPR患者，從而調(diào)整治療方案，包括使用更大劑量的氯吡格雷或換用新型抗血小板藥物（如普拉格雷或替格瑞洛等），達(dá)到更強(qiáng)的血小板抑制作用，從而減少缺血事件，改善臨床預(yù)后。目前通過血小板功能檢測(cè)指導(dǎo)個(gè)體化抗血小板聚集治療更多應(yīng)用于急性冠脈綜合征患者[18]，在腦血管病方面的研究較少。本研究根據(jù)急性缺血性卒中的特點(diǎn)，在急性期之內(nèi)應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙抗治療，急性期之后根據(jù)TEG結(jié)果選擇敏感藥物單抗治療，以期達(dá)到最大的臨床獲益，同時(shí)避免出血風(fēng)險(xiǎn)。研究得出，根據(jù)TEG結(jié)果選擇敏感抗血小板聚集藥物能提高患者14 d和3個(gè)月的NIHSS評(píng)分及ADL評(píng)分，并不增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。

總結(jié)，抗血小板聚集治療是卒中二級(jí)預(yù)防的三大基石之一，卒中急性期阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙抗治療能提高患者的預(yù)后，但長(zhǎng)期應(yīng)用雙抗治療能增加臨床出血風(fēng)險(xiǎn)。本研究得出在非心源性卒中患者急性期應(yīng)用雙抗治療，之后選擇敏感的抗血小板聚集藥物安全有效。本研究不足之處在于樣本例數(shù)較少，尚需收集更多樣本進(jìn)行進(jìn)一步研究。

1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防指南撰寫組. 中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2010[J]. 中華神經(jīng)科雜志,2010, 43:154-160.

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【點(diǎn)睛】本研究提示急性非心源性卒中患者急性期給予雙抗治療后，根據(jù)TEG結(jié)果選擇敏感抗血小板聚集藥物能改善患者臨床預(yù)后，不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。