安永濤 方險(xiǎn)峰

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)，南寧市 530021，E-mail:434696625@qq．com)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種自身免疫性結(jié)締組織病，發(fā)病原因不明，臨床治療首選糖皮質(zhì)激素，療效肯定，但使用激素所帶來(lái)的副作用不容忽視，因此尋找新的藥物及用藥方法已成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。雷公藤多苷是中藥雷公藤的提取物，具有類激素樣作用，臨床上常與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用治療自身免疫性疾病，收到較好效果［1-3］。以往的研究認(rèn)為與雷公藤多苷能夠刺激皮質(zhì)醇分泌從而輔助糖皮質(zhì)激素的治療，而是否對(duì)患者外周血單核細(xì)胞(peripheral blood mononuclearcell，PBMC)糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor，GR)表達(dá)有影響，則未見(jiàn)報(bào)告。2013年6月至2014年10月我院采用雷公藤多苷聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療15例SLE患者，觀察治療效果及其對(duì)患者外周血PBMC中GR表達(dá)的影響，探討其可能的治療機(jī)制。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 選擇SLE女性患者30例，均符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1997年修訂的 SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。年齡17～50(34．7 ±8．5)歲，病程3 ～12(4．6 ±2．1)年。其中以發(fā)熱為首發(fā)癥狀者10例，面部紅斑為首發(fā)癥狀者7例，關(guān)節(jié)疼痛為首發(fā)癥狀者5例，尿蛋白升高者5例，三系細(xì)胞下降3例。系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動(dòng)度(SLEDAI)評(píng)分［4］≥15分，為重度活動(dòng)。排除標(biāo)準(zhǔn):妊娠或哺乳期婦女;混合結(jié)締組織病、重疊結(jié)締組織病;合并有心、腎、腦、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)病;并發(fā)嚴(yán)重感染;未能接受完成全部用藥療程等。按患者就診的先后順序進(jìn)行編號(hào)，采用電腦產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字進(jìn)行分組，分為治療組和對(duì)照組，每組15例，兩組患者年齡、病程、病情比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，具有可比性。所有患者均無(wú)明顯用藥禁忌證，均簽署知情同意書(shū)。

1．2 治療方法 對(duì)照組患者給予潑尼松0．8～1 mg/(kg·d)，每天最大劑量60 mg，每天早上頓服，療程中根據(jù)患者的臨床癥狀好轉(zhuǎn)情況進(jìn)行激素減量;實(shí)驗(yàn)組患者除給予潑尼松治療外，加用雷公藤多苷(江蘇美通制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)080525)60 mg/d，分3次口服，同樣在治療過(guò)程中根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)進(jìn)行激素減量。治療過(guò)程中注意觀察患者的病情及藥物不良反應(yīng)。常規(guī)給予補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣、制酸、保護(hù)胃黏膜藥物，兩組療程均為30 d。

1．3 觀察指標(biāo) 分別于治療前后對(duì)兩組患者進(jìn)行SLEDAI評(píng)分。檢測(cè)24 h尿蛋白定量。治療前后抽取靜脈血，使用免疫組化、Western Blot檢測(cè)外周血單個(gè)核細(xì)胞中GR的表達(dá)。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用SPSS 13．0軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，組內(nèi)比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間差異性比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 兩組治療前后SLEDAI評(píng)分、24 h尿蛋白量比較

治療后兩組患者的臨床癥狀均明顯好轉(zhuǎn)，實(shí)驗(yàn)組于用藥后(15．5±3．1)d開(kāi)始激素減量，對(duì)照組于治療后(20．1±4．7)d開(kāi)始激素減量。療程結(jié)束后兩組患者的SLEDAI評(píng)分及24 h尿蛋白量均較治療前明顯降低(P均＜0．05)，治療后實(shí)驗(yàn)組上述指標(biāo)下降更明顯(P ＜0．05)，見(jiàn)表1、表2。

2．2 兩組治療前后GR表達(dá)量比較 顯微鏡下觀察顯示:GR被染成棕色，主要分布于單個(gè)核細(xì)胞的胞漿中。治療前兩組單個(gè)核細(xì)胞被染細(xì)胞數(shù)均較少、顏色也較淺，治療后實(shí)驗(yàn)組單個(gè)核細(xì)胞被染數(shù)目多、染色深，而對(duì)照組幾乎無(wú)被染細(xì)胞。治療前兩組GR的表達(dá)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，治療后實(shí)驗(yàn)組GR表達(dá)升高(P＜0．05)，而對(duì)照組GR表達(dá)降低(P＜0．05)。兩組差值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)，見(jiàn)表1、表2。

表1 兩組治療前后SLEDAI評(píng)分、24 h尿蛋白量、GR表達(dá)量比較(x±s)

表2 兩組治療前后SLEDAI評(píng)分、24 h尿蛋白量、GR表達(dá)差值比較(x±s)

3 討論

目前已有大量關(guān)于雷公藤多苷聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療自身免疫性疾病取得較好療效的相關(guān)報(bào)告。吳慧等［1］報(bào)告應(yīng)用小劑量雷公藤多苷聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療小兒紫癜性腎炎具有療效滿意、起效快、毒副反應(yīng)率低、用藥安全性高等優(yōu)點(diǎn)。雷公藤多苷聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療狼瘡性腎炎的遠(yuǎn)期腎功能改善效果更好，治療難治性腎病綜合征則能明顯減少患者的尿蛋白，改善腎功能，且不良反應(yīng)少［2-3］。

SLEDAI評(píng)分是SLE是否活動(dòng)及活動(dòng)程度的指標(biāo)，臨床常用于控制SLE活動(dòng)的效果評(píng)價(jià)。另外SLE患者都會(huì)有不同程度的腎損害，因此臨床也將尿定量作為狼瘡患者治療效果的關(guān)鍵指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者的SLEDAI評(píng)分及24 h尿蛋白定量均較治療前降低(P ＜0．05)，并且實(shí)驗(yàn)組降低更明顯(P ＜0．05)。說(shuō)明聯(lián)合用藥與單一激素治療SLE均有效，但聯(lián)合用藥效果優(yōu)于單一激素治療。證實(shí)雷公藤多苷聯(lián)合糖皮質(zhì)激素在治療SLE具有一定的優(yōu)勢(shì)。

糖皮質(zhì)激素治療自身免疫性疾病療效確切已成共識(shí)，其發(fā)揮治療作用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是能夠與細(xì)胞內(nèi)的GR結(jié)合，從分子水平調(diào)控炎癥因子水平。有學(xué)者研究認(rèn)為長(zhǎng)時(shí)間大量使用激素會(huì)下調(diào)GR的表達(dá)，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)激素敏感性降低，療效減弱［5］。如何改善此類情況的發(fā)生，藥物配伍使用是常用方法之一。雷公藤多苷是臨床上治療自身免疫性疾病的常用藥物，療效確切。以往的研究認(rèn)為，雷公藤多苷治療SLE的機(jī)制復(fù)雜，但都直接或間接與糖皮質(zhì)激素的代謝有關(guān)，包括其具有抗炎、類激素樣作用，能夠刺激垂體-腎上腺軸、增加皮質(zhì)醇分泌等有關(guān)［6］。本研究根據(jù)患者臨床癥狀緩解情況進(jìn)行激素減量，對(duì)照組患者激素減量時(shí)間明顯遲于治療組(P＜0．05)。治療前兩組患者GR的表達(dá)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，治療后實(shí)驗(yàn)組GR表達(dá)明顯升高(P ＜0．05)，而對(duì)照組 GR 表達(dá)則明顯降低(P ＜0．05)。這可能是雷公藤多苷可促進(jìn)的GR表達(dá)［7］，或能夠抑制激素下調(diào)GR的表達(dá)［8］，這與一些學(xué)者的研究是一致的。而對(duì)于其作用機(jī)制，可能與雷公藤多苷參與GR合成或代謝的多個(gè)環(huán)節(jié)有關(guān)，但尚無(wú)確切證據(jù)，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，雷公藤多苷聯(lián)合激素治療SLE的療效優(yōu)于常規(guī)激素療法，這與雷公藤多苷具有抗炎、類激素樣作用及增加皮質(zhì)醇分泌等作用有關(guān)，也可能與其具有提升GR的表達(dá)或抑制激素下調(diào)GR表達(dá)的作用有關(guān)。

［1］ 吳 慧，陳小紅，周 勝，等．小劑量雷公藤多苷聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療小兒紫癜性腎炎的療效及安全性評(píng)價(jià)［J］．中國(guó)農(nóng)村衛(wèi)生事業(yè)管理，2014，34(1):104-107．

［2］ 陳國(guó)文．雷公藤多苷聯(lián)合小劑量潑尼松治療狼瘡性腎炎的臨床觀察［J］．中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012，18(12):45-47．

［3］ 范德墉，徐成剛．雷公藤多苷聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療難治性腎病綜合征療效觀察［J］．中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2014，32(4):958-960．

［4］ 王 冬．中西醫(yī)結(jié)合治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床與試驗(yàn)研究［D］．天津:天津醫(yī)科大學(xué)，2012:3-5．

［5］ Shimojo M，Hiroi N，Yakushiji F，et al．Differences in downregulation of glucocorticoid receptor mRNA by cortisol，prednisolone and dexamethasone in HeLa cells［J］．Endocr J，1995，42(5):629-636．

［6］ 茆文杰，陳 龍．雷公藤與下丘腦-垂體-腎上腺軸關(guān)系的研究進(jìn)展［J］．中國(guó)臨床藥學(xué)雜志，2009，18(2):120-122．

［7］ 馮文明，鮑 鷹，朱 鳴，等．雷公藤多甙對(duì)重癥急性胰腺炎大鼠糖皮質(zhì)受體的上調(diào)影響［J］．中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合外科雜志，2008，14(2):135-137．

［8］ 周太光，鄧正華，黃善文．雷公藤總苷對(duì)腎病型紫癜性腎炎患兒糖皮質(zhì)激素受體的影響及其臨床意義［J］．實(shí)用兒科臨床雜志，2007，22(17):1 315-1 316．