聶 仁 張法燦 梁列新

(1武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，武漢市 430060，E-mail:604825929@qq．com;

2廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院，南寧市 530021)

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)，是一種常見的功能性腸病，其病因和發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，有研究顯示其發(fā)病與胃腸動(dòng)力異常、內(nèi)臟敏感性增高、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感知異常、腸道感染與炎癥反應(yīng)、精神心理異常、遺傳等因素有關(guān)。有研究表明，遺傳學(xué)因素在IBS發(fā)病中起著重要作用，IBS患者存在一定程度的家族聚集現(xiàn)象［1］;單卵雙生子患IBS的發(fā)病率是異卵雙生子的兩倍［2］。同時(shí)，遺傳因素可通過影響腦腸軸中央和周邊相互關(guān)系進(jìn)而影響IBS的發(fā)病機(jī)制［3］。目前，遺傳基因(如基因多態(tài)性)與IBS發(fā)病是臨床研究熱點(diǎn)之一。有研究認(rèn)為，參與腦腸軸的物質(zhì)和基因可能會(huì)成為解決IBS難題的關(guān)鍵因素［4］。因此，研究與腦腸軸有關(guān)物質(zhì)的基因多態(tài)性與IBS的相關(guān)性，對(duì)尋找有效治療IBS的方法具有重要意義。本文對(duì)影響腦腸軸的相關(guān)基因多態(tài)性與IBS發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)行綜述。

1 基因多態(tài)性

基因多態(tài)性既來(lái)源于基因組中重復(fù)序列拷貝數(shù)的不同，也來(lái)源于單拷貝序列的變異。通常分為三大類:(1)限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(RELP);(2)DNA重復(fù)序列的多態(tài)性;(3)單核苷酸多態(tài)性(SNP)?；蚨鄳B(tài)性是人體對(duì)疾病易感性、臨床表現(xiàn)多樣性以及對(duì)藥物治療反應(yīng)性差別的重要原因。疾病基因多態(tài)性研究不但可以揭示同一種疾病不同臨床表型的實(shí)質(zhì)，也為更具個(gè)體化的治療提供靶向。

2 基因多態(tài)性與IBS

胃腸道由中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)、腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system，ENS)和自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nervous system，ANS)共同支配。大腦接收傳入信息整合后經(jīng)自主神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)將調(diào)控信息傳遞到胃腸道內(nèi)的神經(jīng)叢，或直接作用于胃腸道平滑肌細(xì)胞，這種將大腦CNS、ENS及ANS

連接的神經(jīng)雙向通路稱為腦腸軸。腦腸軸在調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)功能、內(nèi)臟敏感性、腦腸肽分泌、機(jī)體對(duì)應(yīng)急的反應(yīng)性、中樞認(rèn)知功能等方面發(fā)揮重要作用。目前研究認(rèn)為，腦腸之間的聯(lián)系可能是通過分泌一些神經(jīng)遞質(zhì)，在CNS、ANS以及胃腸道效應(yīng)細(xì)胞間傳遞而實(shí)現(xiàn)。而遺傳因素可通過影響腦腸軸進(jìn)而來(lái)影響胃腸道功能以及IBS的發(fā)生和發(fā)展。IBS基因多態(tài)性包括5-羥色胺(5-HT)能、腎上腺素能、阿片系統(tǒng)以及編碼具有免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)調(diào)節(jié)特性蛋白等基因［5-6］。

2．1 5-HT代謝相關(guān)基因多態(tài)性

2．1．1 5-HT基因多態(tài)性:5-HT既是一種與胃腸道活動(dòng)關(guān)系密切的腦腸肽，又是一種廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道的神經(jīng)遞質(zhì)，具有多種生物學(xué)功能。有研究顯示5-HT參與調(diào)節(jié)控制胃腸道的分泌、動(dòng)力以及內(nèi)臟敏感性功能［7-8］。5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體(SERT)是一種對(duì)5-HT具有高度親和力的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，5-HT發(fā)揮生理作用后須通過SERT將其轉(zhuǎn)運(yùn)至胞內(nèi)滅活。由于對(duì)5-HT的廣泛興趣，在血清素激活機(jī)制中，5-HT基因多態(tài)性與IBS發(fā)病的關(guān)系成為最受關(guān)注的研究之一。Zhang等［9］薈萃分析結(jié)果顯示5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體基因相關(guān)多態(tài)區(qū)(5-HT gene-linked polymorphic region，5-HTTLPR)和IBS發(fā)病無(wú)明顯關(guān)系，但是，LL基因型被證明是便秘型IBS發(fā)展的一個(gè)危險(xiǎn)因素。研究結(jié)果還顯示在東亞人群中具有L等位基因和LL型基因的人群患便秘型IBS的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，但是在白種人群中卻不存在這種關(guān)系，表明5-HTTLPR基因多態(tài)性與IBS的相關(guān)性可能與種族有關(guān)。Kumar等［10］研究結(jié)果顯示SLC6A4基因多態(tài)性在IBS患者和健康對(duì)照組中的頻率不同，腹瀉型IBS患者S/S基因型頻率、5-HT基因型頻率比便秘型、混合型和健康對(duì)照組更高，S/S基因型的IBS患者腹痛癥狀比L/S、L/L基因型IBS患者更明顯，并且有腹痛、腹瀉癥狀的IBS患者5-HT基因型頻率高于無(wú)癥狀患者，說明SLC6A4基因多態(tài)性及5-HT基因頻率與IBS(特別是伴有腹痛、腹瀉)發(fā)病有關(guān)，SLC6A4基因可能參與IBS發(fā)病。

2．1．2 5-HT受體基因多態(tài)性:5-HT2A受體基因在大腦、迷走神經(jīng)和腸道中均有表達(dá)［11-12］。5-HT2A受體主要分布在大腦皮質(zhì)，是與磷脂酶相關(guān)的G蛋白偶聯(lián)受體，是調(diào)節(jié)情緒的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，對(duì)情緒、感知的調(diào)控具有重要作用。5-HT2A受體基因多態(tài)性可能與IBS的發(fā)病有關(guān)。Markoutsaki等［13］用PCR方法檢測(cè)124例IBS患者和238例健康對(duì)照者5-HT2A受體單核苷酸-1438(G/A)和102(C/T)多態(tài)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)-1438(G/A)多態(tài)區(qū)中A等位基因和AA基因型與IBS發(fā)病有關(guān)聯(lián)，而102(C/T)多態(tài)性與IBS發(fā)病無(wú)關(guān)聯(lián)。還有研究發(fā)現(xiàn)5-HT2A受體單核苷酸-1438(G/A)多態(tài)區(qū)的純合子A等位基因和102(C/T)多態(tài)區(qū)的純合子C等位基因患IBS的風(fēng)險(xiǎn)更高，102(C/T)多態(tài)區(qū)的T/T基因型可能與IBS患者嚴(yán)重疼痛癥狀有關(guān)［14］。這說明5-HT2A受體基因多態(tài)性與IBS的疼痛癥狀有關(guān)，且在不同種族人群中5-HT2A受體基因多態(tài)性分布并不一致。

5-HT3受體屬配體門控離子通道蛋白，主要作用是傳遞腦至腸道的信息，啟動(dòng)腦腸軸互動(dòng)。IBS患者中，5-HT主要通過與5-HT3受體結(jié)合而影響內(nèi)臟高敏感和腹部不適等腸道功能異常。有研究發(fā)現(xiàn)，3'端區(qū)域變體c．*76G＞A(rs62625044)異常與英國(guó)、德國(guó)女性腹瀉型IBS發(fā)病有關(guān)聯(lián)［15］。表明5-HT3受體基因多態(tài)性與IBS發(fā)病有關(guān)，但是其與IBS各亞型間的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。

2．1．3 色氨酸羥化酶基因多態(tài)性:色氨酸羥化酶(TPH)是5-HT合成的限速酶，TPH1是腸嗜鉻細(xì)胞中主要的酶類，TPH2表達(dá)于腸、中樞神經(jīng)元。有研究顯示，TPH1基因單核苷酸多態(tài)性(rs4537731和rs211105)及TPH2啟動(dòng)子區(qū)基因單核苷酸多態(tài)性(rs4590625)與歐美女性IBS患者的腹瀉、腹脹等胃腸道癥狀有關(guān)聯(lián)［16］。Jun等［17］研究IBS女性患者的疾病認(rèn)知和生活質(zhì)量與TPH基因多態(tài)性的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TPH1、TPH2基因單核苷酸多態(tài)性和患者心理、精神疾病無(wú)關(guān)聯(lián)性，但TPH1基因單核苷酸多態(tài)性(rs4537731和rs21105)與患者對(duì)IBS認(rèn)知有關(guān)聯(lián)，TPH1基因單核苷酸多態(tài)性(rs684302和rs1800532)與IBS患者的生活質(zhì)量(尤其是在心理健康、精力分量表方面)有關(guān)聯(lián)性。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，腹瀉型IBS患者TPH1啟動(dòng)子SNP-347C/A多態(tài)區(qū)的CC基因型頻率高于便秘型和混合型患者，CC基因型IBS患者結(jié)腸組織中TPH1 mRNA的表達(dá)高于CA基因型［18］。以上研究表明，TPH基因多態(tài)性與IBS患者出現(xiàn)的腹脹、便秘、腹瀉等胃腸道癥狀有關(guān)，也與IBS患者對(duì)疾病的認(rèn)知和生活質(zhì)量有關(guān)，不同的基因型在IBS各亞型中的分布也不一致。

2．2 α2-腎上腺素能受體基因多態(tài)性 腎上腺素具有調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能，在調(diào)節(jié)腸道功能和感知功能方面起一定作用。人類的α2-腎上腺素能受體分為α2A、α2B、α2C。有研究發(fā)現(xiàn)編碼 α2A、α2C腎上腺素受體的基因多態(tài)性與IBS發(fā)病有關(guān)聯(lián)。α2C Del 322-325缺失型基因與便秘型IBS有關(guān)聯(lián)，α2C Del 322-325缺失改變了基因編碼區(qū)，它是編碼功能退化表型的一個(gè)受體［19］。也有研究顯示相同的變異會(huì)導(dǎo)致不影響認(rèn)知功能的冷痛知覺的改變［20］。研究發(fā)現(xiàn)，α2A-1291C＞G基因型與腹瀉型IBS患者發(fā)病有關(guān)，但是與便秘型和混合型IBS發(fā)病無(wú)關(guān)［21］。也有證據(jù)表明，ADRA2C基因(編碼α2C腎上腺素受體)多態(tài)性可能會(huì)增加胃腸功能障礙患者便秘及嚴(yán)重軀體癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。說明α2-腎上腺素能受體不同的基因多態(tài)性與IBS各亞型有關(guān)聯(lián)性，并且與軀體癥狀的發(fā)生亦有關(guān)。

2．3 大麻素受體基因多態(tài)性 大麻素受體(CB)具有調(diào)節(jié)各種胃腸道功能的作用，包括疼痛、炎癥、胃腸動(dòng)力的調(diào)節(jié)［22］。CB1受體主要位于中央神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、脂肪和肌肉中，CB2受體主要集中在免疫細(xì)胞中，他們分別被CNR1和CNR2基因編碼。參與內(nèi)源性大麻素代謝的蛋白質(zhì)有脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)和單?；视王ッ浮?nèi)源性大麻素系統(tǒng)的大麻素受體存在基因多態(tài)性，可能導(dǎo)致大麻素類物質(zhì)作用及代謝異常，從而影響胃腸動(dòng)力及感覺而參與IBS發(fā)病。

有研究顯示FAAH CA/AA基因型與腹瀉型、混合型IBS發(fā)病有顯著相關(guān)性，而且會(huì)增加腹瀉型IBS患者結(jié)腸運(yùn)動(dòng)傳輸功能［23］。研究發(fā)現(xiàn)廣東漢族人群中CNR1基因的等位基因頻率最常見為(AAT)13，基因型最常見為13/13，CNR1基因多態(tài)性與IBS發(fā)病有一定相關(guān)性，其中，≥10等位基因和≥10/≥10基因型的男性更容易患腹瀉型IBS［24］。表明不同種族人群出現(xiàn)CNR1基因的頻率可能會(huì)不同，并且CNR1基因多態(tài)性對(duì)IBS的影響可能與性別有關(guān)系。Park等［25］的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CNR1＞10/＞10基因型與不同亞型的IBS(腹瀉型、便秘型、混合型)發(fā)病均有顯著的相關(guān)性，并且與IBS患者嚴(yán)重的腹痛癥狀發(fā)生有關(guān)。提示 CNR1基因多態(tài)性在IBS各亞型間無(wú)差別。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)大麻素受體基因多態(tài)性與IBS及其各亞型間的關(guān)系的研究比較局限，因此，今后對(duì)這一問題進(jìn)行深入探討至關(guān)重要。

2．4 縮膽囊素受體基因多態(tài)性 作為腦腸肽之一的縮膽囊素(cholecystokinin，CCK)，在中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛存在，主要分布在多巴胺能神經(jīng)元密集的中腦區(qū)域。主要作用位于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的CCK-1和CCK-2受體。CCK-1受體興奮時(shí)會(huì)引起胰液分泌、膽囊收縮和抑制胃排空;CCK-2受體則參與焦慮、疼痛、覺醒及某些精神神經(jīng)疾病的調(diào)節(jié)。國(guó)外的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，CCK-1受體拮抗劑右氯谷胺會(huì)促進(jìn)便秘型IBS患者胃排空，減慢其升結(jié)腸運(yùn)輸時(shí)間。研究還發(fā)現(xiàn)，CCK受體779T＞C基因多態(tài)性便秘型IBS患者的胃排空時(shí)間更慢，與779T相比，779C會(huì)導(dǎo)致內(nèi)源性CCK增加的反應(yīng)，從而延長(zhǎng)胃排空時(shí)間［4］。但該研究的樣本量比較少，需要進(jìn)一步深入研究。

2．5 辣椒素受體基因多態(tài)性 辣椒素受體(transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1)廣泛分布于中樞、外周神經(jīng)和胃腸道，可以感受熱、化學(xué)、炎癥、機(jī)械等傷害性刺激，當(dāng)TRPV1被激活后，可引起細(xì)胞Ca2+內(nèi)流、細(xì)胞去極化、鈣離子基因相關(guān)肽及P物質(zhì)的釋放增加。P物質(zhì)是重要的神經(jīng)遞質(zhì)，可介導(dǎo)內(nèi)臟高敏感性形成。TRPV1在內(nèi)臟高敏感性的發(fā)生中起重要作用［26］，并且在IBS患者的腸道黏膜組織中的表達(dá)明顯升高［27］。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外也有很多TRPV1基因多態(tài)性與IBS發(fā)病的研究報(bào)告，張志強(qiáng)等［28］應(yīng)用PCR-RELP技術(shù)分析73例IBS患者TRPV1基因型和等位基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TRPV1基因多態(tài)性可能影響個(gè)體對(duì)IBS的遺傳易感性以及IBS患者的內(nèi)臟高敏感性，表現(xiàn)為CC基因型及等位基因C的個(gè)體對(duì)IBS易感。Song等［29］研究韓國(guó)人群TRPV1單核苷酸基因多態(tài)性(SNPs)與IBS的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TRPV1基因SNPs可能與IBS無(wú)關(guān)聯(lián)性。相同的研究得出不同的結(jié)論可能是由于樣本量、種族遺傳差異性的原因，因此仍需進(jìn)一步深入研究來(lái)證實(shí)和明確其中具體的聯(lián)系和機(jī)制。

3 相關(guān)治療藥物

目前，臨床上治療IBS與上述受體有關(guān)的藥物主要有5-HT受體調(diào)節(jié)劑、α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑、膽囊收縮素拮抗劑、色氨酸羥化酶拮抗劑等。其中5-HT3受體拮抗劑如阿洛司瓊等，可以通過減慢結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間，增加結(jié)直腸順應(yīng)性發(fā)揮治療作用。5-HT4受體激動(dòng)劑替加色羅，可以調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)，加快腸內(nèi)容物在結(jié)腸和小腸的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間，加速胃排空。α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑可樂定，可使左半結(jié)腸松弛，提高疼痛閾值，增加液體的吸收，可用于治療 IBS的腹痛、腹瀉、排便急迫感［30］。CCK拮抗劑右氯谷胺會(huì)促進(jìn)便秘型IBS患者胃排空，減慢結(jié)腸運(yùn)輸時(shí)間。TPH拮抗劑LX1031通過抑制5-HT的合成發(fā)揮作用，Brown等［31］的二期臨床實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，TPH拮抗劑治療非便秘型IBS患者有臨床療效。

綜上所述，與腦腸軸有關(guān)的物質(zhì)基因多態(tài)性在IBS的發(fā)病中起重要作用，對(duì)其研究在探討IBS易感性及對(duì)難治病例的基因型分析、臨床新藥篩選、個(gè)體化治療等方面有重要意義。但I(xiàn)BS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，基因多態(tài)性在IBS的發(fā)病及治療中的作用還有待進(jìn)一步探討。

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