謝連海 廖 靜 陳 蘭 詹靈凌 呂小平

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院1消化內(nèi)科，2臨床實(shí)驗(yàn)中心，南寧市 530021，E-mail:llxxpp5091@sina．com)

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)是一種微需氧的革蘭陰性菌，定植于人類胃黏膜，與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌和胃黏膜相關(guān)的淋巴瘤等疾病的關(guān)系密切［1］。根除Hp可以促進(jìn)潰瘍愈合，明顯減少潰瘍復(fù)發(fā)，降低胃癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。隨著抗菌藥物的耐藥率逐漸上升，Hp根除失敗的例數(shù)在增加，補(bǔ)救治療方案的選擇顯得尤為重要。MaastrichtⅣ共識(shí)［2］建議一線方案根除Hp失敗后，可采用含鉍劑的四聯(lián)療法作為補(bǔ)救方案。而我國患者對(duì)呋喃唑酮的耐藥率較低，為1% ～5%［3］，在根除Hp治療失敗后也不易產(chǎn)生耐藥性，可同時(shí)在初治及補(bǔ)救治療中使用。目前，我國已有一些比較含呋喃唑酮的四聯(lián)療法與常規(guī)四聯(lián)療法補(bǔ)救根除Hp療效的臨床研究報(bào)告，但這些研究的樣本量較小，結(jié)論不盡一致。本研究采用Meta分析方法，整合各個(gè)研究結(jié)果進(jìn)行綜合性分析，客觀評(píng)價(jià)含呋喃唑酮的四聯(lián)療法與常規(guī)四聯(lián)療法補(bǔ)救根除Hp的療效。

1 資料與方法

1．1 資料檢索 以“呋喃唑酮”、“幽門螺桿菌”、“補(bǔ)救治療”為檢索詞，檢索中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，同時(shí)以“furazolidone”、“Helicobacter pylori or Hp”為檢索詞，檢索PubMed、EMBase;收集公開發(fā)表的含呋喃唑酮的四聯(lián)療法與常規(guī)四聯(lián)療法對(duì)比補(bǔ)救根除Hp療效的國內(nèi)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，檢索時(shí)間范圍為2000年1月至2015年1月，并詳細(xì)查閱納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以進(jìn)一步補(bǔ)充可能的遺漏。

1．2 文獻(xiàn)納入 納入的文獻(xiàn)同時(shí)符合以下標(biāo)準(zhǔn):(1)患者經(jīng)快速尿素酶試驗(yàn)、組織病理學(xué)檢查、14C-尿素呼氣試驗(yàn)或13C-尿素呼氣試驗(yàn)證實(shí)為Hp感染;(2)患者經(jīng)常規(guī)療法根除失敗≥1次;(3)治療組、對(duì)照組均為補(bǔ)救治療的四聯(lián)療法，治療組包括呋喃唑酮、另1種抗生素、質(zhì)子泵抑制劑(PPI)、鉍劑，對(duì)照組除將含呋喃唑酮替換為另一種抗生素外，聯(lián)合用藥均與治療組一致;(4)治療組與對(duì)照組患者的臨床資料無差異;(5)排除有相關(guān)藥物過敏者、懷孕及哺乳者、嚴(yán)重心肺等器官功能障礙者以及4周內(nèi)服用鉍劑、抗生素、抑酸藥的患者;(6)同時(shí)含有按符合方案集分析(PP分析)及按意向性分析(ITT分析)的Hp根除率、退出及失訪的記錄、藥物不良反應(yīng)(發(fā)熱、皮疹、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉等)3個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)。

1．3 數(shù)據(jù)提取 由2名研究者獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，包括作者、發(fā)表時(shí)間、患者年齡、樣本量、退出研究及失訪情況、Hp補(bǔ)救方案、療程、Hp根除率(PP分析、ITT分析)、不良反應(yīng)等，意見不統(tǒng)一時(shí)，由2名研究者討論解決。

1．4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 數(shù)據(jù)提取完成后，由2名研究者獨(dú)立對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，行改良Jadad評(píng)分［4］，意見分歧時(shí)征求第三位研究者意見或討論解決。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為:(1)隨機(jī)方法是否正確;(2)是否采用盲法;(3)分配方案是否隱藏;(4)有無退出及失訪。評(píng)分為0～7分，低質(zhì)量為1～3分，高質(zhì)量為4～7分。

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 Meta分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5．0軟件進(jìn)行。各研究的治療結(jié)局(Hp根除率、藥物不良反應(yīng)發(fā)生率)均屬于計(jì)數(shù)資料，以比值比(odds ratio，OR)為評(píng)價(jià)指標(biāo)，并計(jì)算95%可信區(qū)間(95%CI)。納入研究之間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，若I2≤50%，P＞0．10，認(rèn)為多個(gè)研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模式計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量;若 I2＞50%，P≤0．10，認(rèn)為多個(gè)研究仍存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模式計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量。同時(shí)繪制漏斗圖，觀察其對(duì)稱性，若圖形對(duì)稱，說明發(fā)表偏倚較小;若圖形不對(duì)稱，則可能存在較大的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2．1 研究資料 按文獻(xiàn)檢索要求，共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)213篇，根據(jù)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)，仔細(xì)閱讀文題、摘要及全文，最終納入 6 篇研究［5－10］(英文文獻(xiàn) 1 篇，中文文獻(xiàn) 5篇);文獻(xiàn)質(zhì)量Jadad評(píng)分為3分4篇，4分1篇，5分1篇，見表1。6篇研究共納入788例患者，其中含呋喃唑酮四聯(lián)療法的治療組396例，常規(guī)四聯(lián)療法的對(duì)照組392例，兩組患者的臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，見表2。納入研究的治療結(jié)局，見表3。于對(duì)照組(P=0．05)，OR(95%CI)=1．85［1．00，3．42］(圖1)。按ITT分析的Hp根除率所繪制的漏斗圖基本對(duì)稱(圖2)，表明這6項(xiàng)研究發(fā)表偏倚較小。

表1 納入研究的6篇文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)分

表2 納入研究的臨床資料

表3 納入研究的治療結(jié)局(n)

圖1 按ITT分析的補(bǔ)救療效的Meta分析

圖2 按ITT分析的補(bǔ)救療效的漏斗圖

2．3 按PP分析的補(bǔ)救療效 治療組有14例，對(duì)照組有20例退出研究或失訪，故按PP分析所納入的治療組共382例，對(duì)照組共372例，對(duì)其進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，兩組間具有同質(zhì)性(P=0．18，I2=35%)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示治療組的Hp根除率明顯高于對(duì)照組(P=0．004)，OR(95%CI)=1．99［1．25，3．17］(圖 3)。按PP分析的Hp根除率所繪制的漏斗圖基本對(duì)稱(圖4)，表明這6項(xiàng)研究發(fā)表偏倚較小。

圖3 按PP分析的補(bǔ)救療效的Meta分析

圖4 按PP分析的補(bǔ)救療效的漏斗圖

2．4 不良反應(yīng) 納入的6項(xiàng)研究均對(duì)服藥后出現(xiàn)的不良反應(yīng)有詳細(xì)記錄，其同質(zhì)性好(P=0．56，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示治療組與對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0．86)，OR(95%CI)=1．04［0．69，1．57］(圖5)。不良反應(yīng)發(fā)生率所繪制的漏斗圖基本對(duì)稱(圖6)，表明這6項(xiàng)研究發(fā)表偏倚較小。

圖5 不良反應(yīng)的Meta分析

圖6 不良反應(yīng)發(fā)生率的漏斗圖

3 討論

Hp感染患者約占全世界人口的50%［1］。近年來根除Hp的適應(yīng)證逐漸增多，但根除成功率卻在下降，主要原因是Hp對(duì)抗生素耐藥增加。不同國家和地區(qū)的Hp對(duì)主要抗菌藥物的耐藥性有明顯的差異，如立陶宛Hp對(duì)甲硝唑的耐藥率為35．6%，對(duì)克拉霉素的耐藥率為3．7%，對(duì)環(huán)丙沙星的耐藥率為5．6%［11］，而在我國Hp對(duì)甲硝唑耐藥 率 為 60% ～ 70%［3，12］，對(duì) 克 拉 霉 素 耐 藥 率 為27% ～38%［12］，對(duì)左氧氟沙星耐藥率為30% ～38%［12－13］。Hp耐藥率的差異，與不同國家既往抗菌藥物使用的狀況有密切關(guān)系，而耐藥率的不同，又影響著Hp根除方案及補(bǔ)救方案的選擇?？紤]到不同國家Hp耐藥狀況的差異以及Hp耐藥對(duì)根除方案的影響，為了給我國臨床合理選擇Hp補(bǔ)救方案提供更科學(xué)的依據(jù)，本文采用Meta分析含呋喃唑酮的四聯(lián)療法補(bǔ)救根除Hp的療效及安全性。

呋喃唑酮具有廣譜抗菌性質(zhì)，目前學(xué)術(shù)界認(rèn)為呋喃唑酮能干擾細(xì)菌內(nèi)氧化還原酶體系，導(dǎo)致細(xì)菌的正常代謝紊亂，且與甲硝唑無交叉耐藥，對(duì)變異的Hp菌株可能具有相同的抗菌能力［14］。有研究證明，呋喃唑酮對(duì)體外或體內(nèi)Hp均敏感，不易產(chǎn)生耐藥性［15］。這為含呋喃唑酮的四聯(lián)療法補(bǔ)救根除Hp提供了理論依據(jù)。

本Meta分析顯示，含呋喃唑酮的四聯(lián)療法補(bǔ)救根除Hp的根除率高于常規(guī)四聯(lián)療法(P＜0．05)，并且含呋喃唑酮的四聯(lián)療法與常規(guī)四聯(lián)療法的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，按Hp根除率和不良反應(yīng)發(fā)生率繪制的漏斗圖基本對(duì)稱，發(fā)表偏倚較小，表明含呋喃唑酮的四聯(lián)療法補(bǔ)救根除Hp的療效及安全性較好。《第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》［16］推薦“鉍劑+PPI+2種抗菌藥物”組成的四聯(lián)療法可作為一線方案及補(bǔ)救治療方案。本Meta分析納入的6項(xiàng)研究中，治療組及對(duì)照組均為“鉍劑+PPI+2種抗菌藥物”的四聯(lián)方案，其中治療組以呋喃唑酮為基礎(chǔ)，對(duì)照組除將含呋喃唑酮替換為另一種抗生素外，聯(lián)合用藥均與治療組一致。為了利于判斷治療效果，Graham等［17］提出Hp根除效果評(píng)判如下:按ITT分析，根除率＞95%為優(yōu)秀，90% ～95%為良好，85% ～ ＜90%為一般，80% ～ ＜85%為差，＜80%為不能接受。本Meta分析的6項(xiàng)研究中，ITT分析時(shí)，有1項(xiàng)研究治療組的根除率為95．2%，2項(xiàng)研究的治療組根除率為90% ～95%，1項(xiàng)研究的根除率為85．6%，1項(xiàng)研究的治療組根除率為83．8%，1項(xiàng)研究的治療組根除率＜80%，可見含呋喃唑酮的四聯(lián)療法補(bǔ)救根除Hp的療效比常規(guī)四聯(lián)療法更好，但未達(dá)到最理想的狀態(tài)，聯(lián)合益生菌［18］，使用新的抗 Hp 抗生素［19］，或許能改善Hp補(bǔ)救治療的療效。

由于本Meta分析所納入研究數(shù)目不多，樣本量不夠大，有一定局限性。因此，含呋喃唑酮的四聯(lián)療法補(bǔ)救根除Hp的療效觀察有待更多高質(zhì)量、大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。

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