劉拴娣，趙媛媛

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050； 2.內(nèi)蒙古自治區(qū)武川縣醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 011700）

高效液相色譜法在抗生素藥品有關(guān)物質(zhì)分析中的應(yīng)用

劉拴娣1，趙媛媛2

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050； 2.內(nèi)蒙古自治區(qū)武川縣醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 011700）

抗生素是臨床使用最廣泛的藥品，其質(zhì)量?jī)?yōu)劣直接關(guān)系著臨床使用的安全性和有效性，其有關(guān)物質(zhì)的質(zhì)量控制與臨床不良反應(yīng)密切相關(guān)。高效液相色譜（HPLC）法為抗生素雜質(zhì)檢查最常用的方法，具有簡(jiǎn)便、快捷、準(zhǔn)確等優(yōu)勢(shì)。該文總結(jié)了HPLC法在抗生素藥品含量測(cè)定及有關(guān)物質(zhì)檢查中的應(yīng)用。

高效液相色譜法；抗生素；有關(guān)物質(zhì)

藥品的質(zhì)量與療效不僅與藥品本身固有的生物活性有關(guān)，還與藥品中的雜質(zhì)成分有關(guān)?？股厮幤芬蛑苽涔に?、化學(xué)結(jié)構(gòu)及組分等方面的特殊性，決定了其雜質(zhì)更復(fù)雜?？股厮幤分杏嘘P(guān)物質(zhì)通常是指原料藥和制劑中的有機(jī)雜質(zhì)，有關(guān)物質(zhì)檢查在抗生素藥品質(zhì)量控制中占有重要地位。由于各類抗生素半衰期不同，在存放時(shí)可能出現(xiàn)微量或痕量雜質(zhì)，故選擇高效液相色譜（HPLC）法測(cè)定其有關(guān)物質(zhì)臨床意義重大。目前，HPLC是檢查抗生素藥品中有關(guān)物質(zhì)最常用的方法，具有簡(jiǎn)便、快捷、準(zhǔn)確等優(yōu)勢(shì)。

1 β－內(nèi)酰胺類

β-內(nèi)酰胺類抗生素是抗生素藥品中極易因雜質(zhì)引起過敏性反應(yīng)的一類，其主要雜質(zhì)有高分子聚合物、降解物及異構(gòu)體等。王建等[1]采用梯度洗脫的方法檢測(cè)了鹽酸頭孢他美酯中的有關(guān)物質(zhì)，該方法實(shí)現(xiàn)了鹽酸頭孢他美酯與中間體、分解產(chǎn)物及二聚物的完全分離，與2010年版《中國(guó)藥典（二部）》所載方法比較，檢出了更多雜質(zhì)峰，且避免了主要雜質(zhì)頭孢他美酸出峰快且易受溶劑峰和輔料峰等干擾的缺點(diǎn)。

李進(jìn)等[2]比較了2010年版《中國(guó)藥典（二部）》和34版《美國(guó)藥典》中頭孢地尼有關(guān)物質(zhì)的分析方法，對(duì)2種系統(tǒng)分離的雜質(zhì)進(jìn)行了相互識(shí)別和追蹤，結(jié)果6種主要有關(guān)物質(zhì)色譜保留行為基本一致。從頭孢地尼合成工藝角度出發(fā)，對(duì)2010年版《中國(guó)藥典（二部）》中頭孢地尼有關(guān)物質(zhì)分析方法進(jìn)行了進(jìn)一步優(yōu)化，優(yōu)化后的新方法解決了乙酰化頭孢地尼和反式頭孢地尼2種雜質(zhì)的分離問題。

劉成紅等[3]對(duì)95家生產(chǎn)企業(yè)共380批次頭孢拉定膠囊中的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行了檢測(cè)，所建立的方法可有效分離與檢測(cè)各雜質(zhì)峰，且更利于7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸和雙氫苯苷氨酸雜質(zhì)峰的判別。測(cè)定結(jié)果顯示，2010年版《中國(guó)藥典（二部）》標(biāo)準(zhǔn)關(guān)于頭孢拉定原料與膠囊有關(guān)物質(zhì)單個(gè)雜質(zhì)限度明顯偏高，建議調(diào)整頭孢拉定膠囊中4′，5′-雙氫頭孢拉定峰面積、其他單個(gè)雜質(zhì)峰面積（除頭孢氨芐和4′，5′-雙氫頭孢拉定）及雜質(zhì)總峰面積（除頭孢氨芐）等規(guī)定。

周冉等[4]比較了國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)發(fā)布的注射用鹽酸頭孢替安標(biāo)準(zhǔn)及鹽酸頭孢替安碳酸鈉混合粉標(biāo)準(zhǔn)下色譜系統(tǒng)的適應(yīng)性，結(jié)果采用磷酸鹽緩沖體系測(cè)定鹽酸頭孢替安有關(guān)物質(zhì)，各雜質(zhì)與主峰間的分離效果更好。

鐘瑩等[5]測(cè)定了注射用頭孢地嗪鈉的有關(guān)物質(zhì)，建立的梯度洗脫法具有更強(qiáng)的雜質(zhì)分析能力，樣品中各成分的分離度及檢出靈敏度均滿足有關(guān)物質(zhì)限度的測(cè)定要求，可有效評(píng)價(jià)產(chǎn)品的質(zhì)量。

郭艷娟等[6]采用梯度洗脫方法對(duì)國(guó)內(nèi)10個(gè)廠家生產(chǎn)的注射用頭孢唑肟鈉樣品進(jìn)行了有關(guān)物質(zhì)檢查，此方法靈敏度較高、分離效能較好，檢出雜質(zhì)的個(gè)數(shù)和總量均較現(xiàn)行法定標(biāo)準(zhǔn)多。

施潔明[7]建立了測(cè)定注射用硫酸頭孢匹羅中有關(guān)物質(zhì)的梯度洗脫方法，該方法中頭孢匹羅與頭孢噻肟酸（CME-I）、7-ACA、2-巰基苯并噻唑（2-MBT）和2，3-CYCPP間分離完全。

由表4可見，揉捻壓力、次數(shù)、時(shí)間3個(gè)因素均影響卷曲形茶做形效果，其中，揉捻壓力的影響最大，次數(shù)和時(shí)間的影響較小。由于3個(gè)因素的F值和P值均未達(dá)顯著水平，說明，3者對(duì)總體品質(zhì)的影響都不顯著。

張姮婕等[8]測(cè)定了注射用頭孢他啶中的有關(guān)物質(zhì)，采用梯度洗脫方法可從樣品中分離出21個(gè)雜質(zhì)，且各雜質(zhì)間具有良好的分離度。

彭力等[9]建立了美洛西林鈉有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法，采用梯度洗脫方式，主峰與所有有關(guān)物質(zhì)峰均達(dá)到基線分離，且分離度較好。

陳希等[10]采用2010年版《中國(guó)藥典（二部）》中青霉素Ⅴ有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定方法，考察了青霉素V鉀片及膠囊中水分含量與有關(guān)物質(zhì)間的相關(guān)性，結(jié)果水分和有關(guān)物質(zhì)呈正相關(guān)。

陳汝紅[11]系統(tǒng)地對(duì)芐星青霉素中有關(guān)物質(zhì)測(cè)定條件進(jìn)行了考察，最終確立的方法專屬、靈敏；與歐洲藥典所載樣品溶解方法及色譜條件相比，克服了諸多不足。

任鳳英等[12]對(duì)頭孢他美鈉有關(guān)物質(zhì)測(cè)定條件進(jìn)行了系統(tǒng)考察，最終確立的色譜條件專屬性強(qiáng)，有關(guān)物質(zhì)與主峰間均能完全基線分離。

阮丹等[13]分別測(cè)定了鹽酸頭孢甲肟原料藥及注射用鹽酸頭孢甲肟有關(guān)物質(zhì)，建立的梯度洗脫方法可檢出更多主峰后的雜質(zhì)，且主峰及各雜質(zhì)峰間分離度良好。

上官丹罡等[14]綜述了頭孢哌酮鈉及其復(fù)方制劑在合成、貯存及使用過程中可能產(chǎn)生的有關(guān)物質(zhì)，并介紹了已知化學(xué)結(jié)構(gòu)的有關(guān)物質(zhì)。頭孢哌酮鈉及其復(fù)方制劑有關(guān)物質(zhì)常用分析方法為反相高效液相色譜法，其他分析方法有分子排阻色譜法、膠束電動(dòng)毛細(xì)管色譜法(MEKC)等。

2 大環(huán)內(nèi)酯類

目前，臨床應(yīng)用的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中，阿奇霉素、羅紅霉素和紅霉素等第1代，第2代大環(huán)內(nèi)酯類應(yīng)用非常廣泛，但隨著多種耐藥菌的出現(xiàn)，第3代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素也逐漸投入臨床。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的有關(guān)物質(zhì)按來源可分為工藝雜質(zhì)類和降解雜質(zhì)類。黃珊等[15]就大環(huán)內(nèi)酯類藥物雜質(zhì)來源、分類及雜質(zhì)譜的建立進(jìn)行了詳細(xì)綜述。

張斗勝等[17]采用2010年版《中國(guó)藥典（二部）》阿奇霉素原料有關(guān)物質(zhì)檢查法，考察了國(guó)產(chǎn)阿奇霉素顆粒中常用的20種輔料對(duì)現(xiàn)行阿奇霉素雜質(zhì)HPLC法分析的干擾作用。結(jié)果表明，國(guó)產(chǎn)阿奇霉素顆粒劑處方中添加的輔料不影響測(cè)定。

柏大為等[18]建立了注射用阿奇霉素枸櫞酸二氫鈉有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定方法，該方法較國(guó)家部頒標(biāo)準(zhǔn)具有簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確、專屬性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，有關(guān)物質(zhì)峰（降解產(chǎn)物峰）與主成分峰均達(dá)到基線分離，可用于阿奇霉素有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)。

曾紅霞等[19]通過強(qiáng)力破壞試驗(yàn)及質(zhì)譜檢測(cè)，確定了羅紅霉素顆粒和干混懸劑中的降解產(chǎn)物為去紅霉糖羅紅霉素，并建立了去紅霉糖羅紅霉素的檢測(cè)方法，可為羅紅霉素顆粒和干混懸劑有關(guān)物質(zhì)的檢查提供參考。

3 氨基苷類

氨基苷類抗生素分子結(jié)構(gòu)中無發(fā)色團(tuán)，無法采用紫外線吸收(UV)法檢測(cè)，目前有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)方法多采用柱前或柱后衍生化方法、蒸發(fā)光檢測(cè)器（ELSD）及脈沖安培電化學(xué)檢測(cè)器（PAD），流動(dòng)相的選擇多采用可揮發(fā)性鹽三氟乙酸（TFA）系統(tǒng)。

秦峰等[20]建立了 PAD檢測(cè)法測(cè)定慶大霉素的 C組分及其有關(guān)物質(zhì)的分析方法，同時(shí)平行采用 2014版英國(guó)藥典（BP）的電化學(xué)方法測(cè)定有關(guān)物質(zhì)含量，結(jié)果2種方法的測(cè)定結(jié)果基本一致。

王琰等[21]建立了鹽酸大觀霉素含量及有關(guān)物質(zhì)PAD測(cè)定方法，該方法采用較有優(yōu)勢(shì)的TFA作為流動(dòng)相、四電位的工作模式進(jìn)行電化學(xué)檢測(cè)，并進(jìn)行了全面的方法學(xué)考察，各主要雜質(zhì)色譜峰間的分離度均符合規(guī)定。

劉英等[22]比較了2010年版《中國(guó)藥典》和2014版英國(guó)藥典（BP）中收載的2種測(cè)定硫酸慶大霉素中的組分及其有關(guān)物質(zhì)方法，結(jié)果2010年版《中國(guó)藥典》所載ELSD法能更有效地分離西索米星及其相鄰雜質(zhì)，同時(shí)雜質(zhì)峰的檢出個(gè)數(shù)和靈敏度均較英國(guó)藥典PAD法有所增加。

張鳳妹等[23]采用UV末端吸收（200 nm）法測(cè)定硫酸阿米卡星及注射液的有關(guān)物質(zhì)，雜質(zhì)成分除卡那霉素（雜質(zhì)D）外均無法檢出，需采用薄層色譜(TLC)法另行控制，其余各成分的分離情況良好。

孫晶等[24]采用柱前衍生化對(duì)依替米星有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行檢查，并運(yùn)用LC-TOF／MS和LC-MS／MS鑒定主要有關(guān)物質(zhì)，方法的專屬性、靈敏度和準(zhǔn)確度均較高，衍生化產(chǎn)率更高、產(chǎn)物更穩(wěn)定。通過結(jié)構(gòu)鑒定將依替米星有關(guān)物質(zhì)分為依替米星同系物、糖苷鍵斷裂的降解產(chǎn)物、具有C=C雙鍵的有關(guān)物質(zhì)、氨基被羥基取代的有關(guān)物質(zhì)4類。

朱曉 等[25]采用PAD檢測(cè)法對(duì)硫酸依替米星氯化鈉注射液中有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行測(cè)定，所建立的方法能使主成分依替米星與中間體及主要雜質(zhì)之間有效分離，但仍有部分雜質(zhì)及依替米星與后相鄰峰之間不能達(dá)到基線分離。同時(shí)，建立了ELSD法測(cè)定硫酸依替米星氯化鈉注射液有關(guān)物質(zhì)的方法，改善了因樣品稀釋溶劑造成的峰形裂分[26]。對(duì)比PAD法測(cè)定結(jié)果，2種方法測(cè)得的單個(gè)最大雜質(zhì)結(jié)果比較接近，但PAD法測(cè)得的雜質(zhì)個(gè)數(shù)及總量均比ELSD法要高。

4 其他

HPLC法在四環(huán)素類、林可酰胺類抗生素及抗腫瘤抗生素有關(guān)物質(zhì)的檢查中均為常用測(cè)定方法。土霉素的有關(guān)物質(zhì)采用主要雜質(zhì)對(duì)照品定位來控制，顧云等[27]建立土霉素二水物有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定方法，結(jié)果雜質(zhì)峰之間、雜質(zhì)與主峰之間均能分離良好，方法專屬性較好。

黃萍等[28]采用HPLC法對(duì)四環(huán)素片中四環(huán)素及異構(gòu)體進(jìn)行分析，結(jié)果四環(huán)素、4-差向四環(huán)素、土霉素、脫水差向四環(huán)素和脫水四環(huán)素5種組分的分離均符合規(guī)定。

張菁等[29]測(cè)定了鹽酸林可霉素滴眼液有關(guān)物質(zhì)，建立的方法專屬性較好，林可霉素與相鄰雜質(zhì)之間分離度良好，防腐劑峰并不干擾有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定。

王建等[30]建立了測(cè)定鹽酸克林霉素棕櫚酸酯原料藥、分散片、顆粒及干混懸劑有關(guān)物質(zhì)的方法，采用UV法進(jìn)行檢測(cè)較示差折光法檢測(cè)可檢出更多主峰后的雜質(zhì)，且克林霉素棕櫚酸酯與10種合成中間體、副產(chǎn)物完全分離。

梁鍵謀等[31]測(cè)定了克林霉素磷酸酯及其注射劑的有關(guān)物質(zhì)，所建立的方法較國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)（YBH09502003）方法，對(duì)克林霉素磷酸酯各相關(guān)雜質(zhì)的檢出與分離明顯更有效。

魯瑞娟等[32]測(cè)定了鹽酸博來霉素組分博來霉素A2和博來霉素B2的含量，且A2及B2分別與相鄰雜質(zhì)峰的分離符合規(guī)定。

5 結(jié)語(yǔ)

抗生素質(zhì)量分析主要有色譜法、化學(xué)發(fā)光法、熒光法、近紅外光譜法及電化學(xué)法等。目前，HPLC法作為抗生素質(zhì)量分析最常用的手段，如ELSD、電化學(xué)檢測(cè)器（ECD）等新檢測(cè)器及新型色譜柱填料的應(yīng)用，為抗生素的質(zhì)量控制提供了更準(zhǔn)確的分析方法?？股匾蚱渌s質(zhì)種類與雜質(zhì)含量均比普通合成化學(xué)藥物復(fù)雜，對(duì)于抗生素雜質(zhì)的控制，一般包括每個(gè)明確的已知雜質(zhì)、每個(gè)明確的未知特定雜質(zhì)、任何非特定雜質(zhì)（不超過鑒定限度）及總雜質(zhì)。近年來，色譜聯(lián)用技術(shù)尤其HPLC-MS技術(shù)在抗生素雜質(zhì)鑒定方面應(yīng)用逐漸增多，MS技術(shù)對(duì)于母核結(jié)構(gòu)基本已知的化合物的結(jié)構(gòu)推測(cè)較準(zhǔn)確，可為雜質(zhì)歸屬為母體化合物或某側(cè)鏈等有關(guān)物質(zhì)提供充分證據(jù)。

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R927.1；R978.1

A

1006－4931(2015)23－0255－03

劉拴娣，女，副主任藥師，研究方向?yàn)樗帉W(xué)，（電子信箱）269816429＠qq.com。

2015－08－13)