趙翔翔，李雁鵬，張瀚文，趙忠新

卒中作為我國第一位的致死疾病[1]，其研究非常繁多，但關(guān)于其與睡眠疾病的關(guān)系卻并未得到廣泛的認知和重視，這為臨床伴有睡眠障礙疾病的卒中患者的評估和診療帶來困難。近些年，隨著睡眠醫(yī)學的發(fā)展，國內(nèi)外對各種睡眠障礙疾病與卒中的研究方興未艾。本文就卒中后睡眠障礙病理生理機制及其與卒中的關(guān)系綜述如下。

1 卒中急性期睡眠結(jié)構(gòu)的變化

在卒中急性期，生理性睡眠結(jié)構(gòu)常常遭到嚴重破壞。這其中有多重因素參與，首先，由于卒中導致特定腦區(qū)神經(jīng)元損害，尤其是直接參與調(diào)節(jié)睡眠覺醒功能的腦區(qū)病變和隨后發(fā)生的腦水腫。其次，卒中后的神經(jīng)功能缺損導致行動受限、睡眠期體位自動調(diào)節(jié)能力喪失或感覺障礙導致的疼痛等[2]。此外，與住院治療相關(guān)的環(huán)境因素[3]，如長時間臥床，持續(xù)的燈光和聲音刺激等有關(guān)。多導睡眠監(jiān)測顯示卒中急性期患者的睡眠結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著改變，如總睡眠時間減少、睡眠效率降低、入睡潛伏期延長，以及可能出現(xiàn)的非快速眼動睡眠和慢波睡眠減少等。但在卒中急性期，雖然52%患者的總睡眠時間明顯減少，但另一反映睡眠質(zhì)量的指標——睡眠覺醒次數(shù)并沒有顯著變化[4]。

有研究顯示，睡眠腦電圖的改變和以斯堪的納維亞卒中量表（Scandinavian Stroke Scale）評價的卒中嚴重程度之間存在關(guān)聯(lián)性[5]。Terzoudi等對卒中急性期患者多導睡眠檢測發(fā)現(xiàn)，卒中急性期患者整夜睡眠中非快速眼動睡眠時間和以Barthel指數(shù)評估的3個月后功能性預后之間成正比[6]，也就是說，轉(zhuǎn)歸較差的患者與較好轉(zhuǎn)歸患者相比，非快速眼動睡眠的時間有明顯的減少；該研究還顯示，與其他腦區(qū)缺血性損傷患者相比，小腦缺血患者睡眠減少更加嚴重，而在死亡優(yōu)勢比（mortality odds ratio，MOR）方面則無明顯區(qū)別。

2 卒中恢復期睡眠結(jié)構(gòu)的變化

在卒中急性期，存在著嚴重的睡眠結(jié)構(gòu)的改變，而度過急性期之后，睡眠結(jié)構(gòu)則逐漸趨于正常[5]。有研究對卒中恢復單元收治的96例慢性缺血性卒中恢復期患者，與1093例無卒中史的人群對比，多導睡眠監(jiān)測結(jié)果顯示：兩組臥床時間、總睡眠時間、睡眠效率未見明顯差別；非快速眼動睡眠時間的長度也并未影響卒中患者的死亡率；盡管入睡潛伏期有所延長，但沒有隨卒中病程延長而持續(xù)延長[7]。在另外一項研究中，20例大腦半球慢性缺血性卒中患者中45%出現(xiàn)入睡時間延長，而總睡眠時間和睡眠效率依然正常，與正常對照間未發(fā)現(xiàn)存在差別[8]。以上證據(jù)表明，處于缺血性卒中恢復期的患者與正常人群在睡眠效率、睡眠時間等方面無明顯差異。

然而在出血性卒中，這一結(jié)論尚存爭議，在一項關(guān)于蛛網(wǎng)膜下腔出血恢復期患者研究中發(fā)現(xiàn)[9]，34%患者報告有嚴重的睡眠問題，在多導睡眠監(jiān)測中分別表現(xiàn)為75%患者存在片段睡眠現(xiàn)象，35%患者存在睡眠潛伏期延長，55%患者存在睡眠效率降低，而這些問題與生活質(zhì)量的降低密切相關(guān)。這些睡眠質(zhì)量下降的表現(xiàn)是否與卒中類型或出血部位相關(guān)聯(lián)，有待更多的研究去證實。

3 呼吸相關(guān)性卒中后睡眠障礙

睡眠呼吸障礙與卒中關(guān)系密切，相互影響。有研究表明，睡眠呼吸障礙（sleepdisordered breathing，SDB）與卒中發(fā)生及其嚴重程度呈正相關(guān)，而卒中的發(fā)生會增加SDB風險[10-11]。臨床流行病學調(diào)查顯示，在卒中患者中并發(fā)SDB超過50%[2]，其中以阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）為主，美國心臟協(xié)會及美國卒中協(xié)會也將SDB列為卒中一級預防的危險因素[12]。對161例卒中患者長期隨訪發(fā)現(xiàn)，有超過2/3的患者在急性期呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea-hypopnea index，AHI）超過了10次/小時，3個月后的AHI和中樞性呼吸暫停指數(shù)（central apnea index，CAI）都較急性期有明顯下降[13]。

OSA的治療不僅可以消除卒中的危險因素，還有助于恢復卒中后的神經(jīng)功能缺損，改善卒中的預后[14]。中、重度OSA患者接受連續(xù)持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）治療能夠降低其發(fā)生缺血性卒中的風險，長期CPAP治療還能降低患者死亡風險[15]。因此，常規(guī)對卒中患者使用多導睡眠監(jiān)測（polysomnography，PSG）進行評估和篩查，并在早期給予個性化治療措施，對伴OSA的卒中患者具有重要意義。如果在未來卒中單元的組織建設(shè)中，增加睡眠呼吸檢測評估和睡眠呼吸學科專家的參與必將會讓更多患者獲益[16]。

4 非呼吸相關(guān)性卒中后睡眠障礙

4.1 失眠 有研究顯示在缺血性卒中發(fā)生的18個月后，患者中失眠發(fā)生率從發(fā)病時的68%下降到18.1%，而失眠的發(fā)生率與卒中后殘疾的發(fā)生率呈正相關(guān)[17]。另一項對89例蛛網(wǎng)膜下腔出血后1～3.4年患者的生命質(zhì)量（quality of life，QoL）評估研究中，有34%患者主訴嚴重睡眠問題，其中有25%存在入睡困難，31%存在睡眠維持困難[9]，提示蛛網(wǎng)膜下腔出血患者在長期的病程之后依然無法獲得較好的睡眠質(zhì)量。

隨著PSG技術(shù)的發(fā)展，使得失眠的診斷和分級有了明確的判斷標準，也使得對其機制的研究更加有的放矢。在雙側(cè)丘腦缺血性卒中患者中經(jīng)常發(fā)生嚴重失眠[18]，目前認為這種嚴重失眠是由于下丘腦的損害造成。下丘腦前部與網(wǎng)狀上行激動系統(tǒng)喙部連接的中斷，使機體喪失了中止覺醒狀態(tài)的能力，而覺醒狀態(tài)的中止是睡眠發(fā)動的基本要素[19]。尤其是在皮質(zhì)下丘腦、丘腦、中腦、腦橋被蓋部發(fā)生的缺血性卒中，患者的失眠可能同時伴隨著睡眠覺醒周期的異常，這導致失眠、夜間過度亢奮以及白天的過度嗜睡，在部分患者中還可能觀察到在失眠和嗜睡之間快速波動的現(xiàn)象[20]。對于大腦半球卒中致失眠的確切機制尚未明了，目前認為可能的機制有：睡眠相關(guān)神經(jīng)核團的損害、神經(jīng)內(nèi)分泌以及細胞代謝異常改變、精神心理因素、醫(yī)源性因素以及社會環(huán)境等綜合因素[21]。

4.2 日間過度嗜睡 卒中患者發(fā)生的日間過度嗜睡，通常認為是患者在夜間正常睡眠之后白天產(chǎn)生不可抗拒的睡意（即使在如吃飯或者工作時）。過度嗜睡的典型病變位于雙側(cè)旁正中丘腦處[22]，同時會伴有淡漠，運動能力減弱，垂直凝視麻痹，以及記憶能力減弱和幽默感的缺失。其機制可能是損傷阻斷了患者丘腦或者腦干網(wǎng)狀核團（比如藍斑核等），從而阻斷了網(wǎng)狀上行激動系統(tǒng)，減弱了覺醒狀態(tài)的產(chǎn)生與維持，其次還減少腦干單胺能通路的傳入[23]。由于卒中后患者日間過度嗜睡表現(xiàn)與間腦損傷并發(fā)的過度嗜睡有著不同的病理生理基礎(chǔ)，一些研究者正開始把后者引起的嗜睡稱為偽嗜睡[24]。另外，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征也可以導致的日間過度嗜睡，是卒中患者常見的嗜睡類型[25]。在一份納入200例急性卒中患者的研究中發(fā)現(xiàn)49.5%的患者達到中度的日間嗜睡癥狀[26]，在蛛網(wǎng)膜下腔出血患者中該比例僅僅為6%。Sterr等[8]的研究顯示，40%卒中患者有嚴重的日間嗜睡，常同時伴發(fā)焦慮和抑郁，但是這些患者的夜間睡眠結(jié)構(gòu)可能表現(xiàn)正常，這表明卒中患者日間過度嗜睡的表現(xiàn)與夜間睡眠的異常相互獨立。

4.3 發(fā)作性睡病 伴隨或不伴隨猝倒發(fā)作的發(fā)作性睡病都可能繼發(fā)于卒中。Pasic等發(fā)現(xiàn)卒中患者出現(xiàn)發(fā)作性睡病的比例為0.5%[27]，這與大樣本調(diào)查的健康人群中發(fā)病率相似[28]。在一例急性下丘腦卒中后出現(xiàn)發(fā)作性睡病的死亡患者腦部解剖中，發(fā)現(xiàn)病變主要位于下丘腦和中腦、延髓等產(chǎn)生食欲素的部位，且患者腦脊液中食欲素的水平也顯著減低，猜測嗜睡可能與食欲素減少或其受體缺失相關(guān)[29]。有研究顯示，腦橋損傷與猝倒存在關(guān)聯(lián)，猝倒相關(guān)的損傷可能位于被蓋區(qū)域[30]。需要注意的是，有報道顯示雙側(cè)旁正中丘腦梗死患者可產(chǎn)生反復發(fā)作性意識喪失，并且伴有類似于N2期睡眠的腦電特征[31]，與發(fā)作性睡病所引起的猝倒存在較高的相似度，因此，臨床需要注意對這兩者進行區(qū)別。

4.4 與睡眠相關(guān)的運動障礙 在睡眠障礙國際分類的睡眠相關(guān)運動障礙疾病中，有文獻證明與卒中相關(guān)的疾病有不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）和周期性肢體運動障礙（periodic limb movement disorder，PLMD）。RLS是指靜息狀態(tài)下出現(xiàn)難以名狀的肢體不適感，而迫使肢體發(fā)生不自主運動。而PLMD通過多導睡眠圖監(jiān)測來確診，表現(xiàn)為脛骨前肌有節(jié)律地收縮，每隔5～90 s發(fā)作一次，每次運動持續(xù)0.5～10 s，而且主要發(fā)生在前半夜[32]。在80%～90%的PLMD病例中RLS同時存在[33]。

RLS/PLMD在卒中患者中的發(fā)生率約為12.4%[34]。與卒中相關(guān)的RLS/PLMD主要在皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)損害的患者中發(fā)生，如基底節(jié)、腦橋和丘腦外側(cè)區(qū)[35]。Ruppert等[36]對30例腦干卒中患者進行RLS監(jiān)測顯示，10%的患者出現(xiàn)RLS，有感覺異常的患者相比沒有感覺異?；颊甙l(fā)生RLS的風險更高。如果卒中患者的上肢出現(xiàn)RLS/PLMD，提示患者病情可能加重，其中上肢的反應(yīng)大多發(fā)生在雙側(cè)上肢或病變對側(cè)上肢[37]。目前RLS導致卒中的證據(jù)還不足，但反復夜間覺醒導致高血壓和心血管疾病的風險增加，同時肥胖、高血壓、糖尿病這些并發(fā)癥的存在會增加RLS的患病率，二者之間可能相互影響、相互促進使病情惡化[38]。

4.5 異態(tài)睡眠 異態(tài)睡眠是一種以睡眠期行為異常為特征的現(xiàn)象，它可能發(fā)生在任何階段的睡眠或者睡眠覺醒轉(zhuǎn)換間隙，而并不激活運動、感覺或者自主神經(jīng)系統(tǒng)。異態(tài)睡眠包括了夢魘、睡驚癥、睡行癥、夢語癥、錯亂覺醒、磨牙、睡癱癥及快速眼動睡眠行為障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）[33]。在卒中患者中異態(tài)睡眠的發(fā)生率目前還沒有定論，Pasic等觀察了200例急性卒中入院患者，其中82.5%患者有磨牙、睡行癥和（或）夢語癥[27]。在個案報道中，患者右側(cè)顳葉梗死后反復出現(xiàn)夢魘，初始診斷為癲癇發(fā)作并且給予苯妥英鈉治療無效[39]。因此，對腦梗死后發(fā)生的夜間肢體運動進行鑒別診斷時，需要注意異態(tài)睡眠的可能性。

RBD指以喪失快速眼動睡眠期肌肉遲緩并出現(xiàn)于夢境相關(guān)的復雜運動為特征的發(fā)作性疾病。RBD是唯一有報道顯示與卒中存在前后關(guān)聯(lián)的異態(tài)睡眠。病案顯示患者卒中后腦橋被蓋區(qū)的損傷繼發(fā)了RBD，同時伴有猝倒癥狀[30]。但被蓋區(qū)損傷與RBD的發(fā)生是否存在必然，還有待更多研究去證實。

睡眠障礙作為卒中后常見并發(fā)癥，并且與卒中之間相互影響，互為因果。目前由于呼吸相關(guān)性睡眠障礙相對常見，也更易觀察，因此，其與卒中關(guān)系的研究也相對較多，其病理生理機制、病情評估、治療策略均相對清晰，通過治療可以顯著改善患者的病情與生存質(zhì)量。而對于卒中后繼發(fā)非呼吸相關(guān)性睡眠障礙，其病理意義與分子機制皆不甚明了，有待進一步研究與證實。

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