李坤鵬 黃烽

強直性脊柱炎：一種被忽視的全身性疾病

李坤鵬 黃烽

強直性脊柱炎（AS）是一種以中軸和外周關節(jié)炎癥為主要臨床表現(xiàn)的慢性自身免疫病與炎癥性疾病，X線骶髂關節(jié)炎是診斷的主要標準之一，而肌腱附著點炎是AS的病理學特征。近年來國際風濕病學界對AS的認識發(fā)生了較大的改變，認為AS作為一種慢性系統(tǒng)性炎性疾病，除了侵犯中軸及外周關節(jié)外，還常伴隨眼睛、皮膚、胃腸道、心血管等關節(jié)外器官的受累表現(xiàn)以及由此帶來的焦慮、抑郁等各種心理癥狀，且眼睛、心臟等重要器官受累及心理疾患將會導致工作能力的喪失及更高的致殘率，同時也會影響醫(yī)生的治療決策[1]。2015年歐洲抗風濕病聯(lián)盟大會上，許多學者提出應高度重視AS的關節(jié)外表現(xiàn)，并強調AS是一種全身性疾病這一觀點，在制定治療方案時需聯(lián)合眼科、皮膚科、消化科甚至心理科等其他專科醫(yī)師共同進行。

1 AS脊柱與關節(jié)外表現(xiàn)容易被忽視

國際風濕病學界對AS的普遍認識始于20世紀70年代發(fā)現(xiàn)HLA-B27與之密切相關后，當時對該病的認識還限于其與類風濕關節(jié)炎的不同，即類風濕因子陰性，關節(jié)的受累以中軸關節(jié)(骶髂關節(jié)、脊柱及椎小關節(jié))為主，很少有外周關節(jié)受累，即便出現(xiàn)了外周關節(jié)受累，也與類風濕關節(jié)炎不同，主要累及下肢大關節(jié)，呈非對稱性。如果AS患者出現(xiàn)上肢關節(jié)受累，或檢查發(fā)現(xiàn)類風濕因子陽性，往往認為兩種疾病合并。隨后的臨床實踐逐漸認識到AS亦可累及下肢的小關節(jié)、上肢關節(jié)，還可有眼睛、皮膚、胃腸道、心血管等關節(jié)外器官的受累表現(xiàn)。由于這些關節(jié)外癥狀并不與疾病的活動關聯(lián)，可以早于腰背痛與關節(jié)炎多年出現(xiàn)，也可在AS的主要臨床癥狀得到控制、疾病穩(wěn)定時發(fā)生，所以往往被忽視，患者本人也覺得這些表現(xiàn)與AS無關，就診時往往未提及。因此長期以來，臨床醫(yī)生根據疾病名稱(脊柱與炎癥)、主要臨床表現(xiàn)、診斷標準、病理學特征等對AS的認識仍集中在中軸和外周關節(jié)上，忽略其關節(jié)外表現(xiàn)。目前國際通用的1984年紐約修訂的AS診斷/分類標準也基本只關注骶髂關節(jié)和脊柱的受累，明顯忽視了脊柱與關節(jié)外的臨床表現(xiàn)。目前國際上關于AS“達標治療”的評價也集中在患者的中軸和外周關節(jié)及血清學指標改善等方面，缺乏統(tǒng)一的關節(jié)外表現(xiàn)緩解的確切指標[2]。

2 全面掌握AS的關節(jié)外表現(xiàn)

眼葡萄膜炎是AS最常合并的關節(jié)外表現(xiàn)之一，如不及時治療，可能導致患者視力嚴重下降甚至失明。文獻報道，約25%的AS患者可發(fā)生眼葡萄膜炎，而普通人群葡萄膜炎的發(fā)生率＜1%[3]。AS合并葡萄膜炎以男性、合并外周關節(jié)病變、HLA-B27陽性者多見，成年患者比幼年患者多見，病程越長，發(fā)生率越高，但其眼葡萄膜炎的發(fā)生與疾病嚴重程度無關。AS患者還可出現(xiàn)鞏膜炎與結膜炎，但其發(fā)生率遠低于葡萄膜炎，鞏膜炎的發(fā)生可能與全身系統(tǒng)性炎癥關系密切，研究發(fā)現(xiàn)鞏膜炎患者中AS患者占5.8%。

皮膚也是AS容易受累的關節(jié)外器官，常表現(xiàn)為銀屑病、溢膿性皮膚角化癥、壞疽性膿皮病或結節(jié)性紅斑。Meta分析顯示，AS患者銀屑病發(fā)生率高達9.3%，其中歐洲患者發(fā)生率為10.9%，而亞洲患者僅為3.1%[3]。銀屑病的發(fā)生與AS嚴重程度和病程無關，可先于脊柱炎數(shù)月及數(shù)年出現(xiàn)，也可與脊柱炎同時出現(xiàn)甚至晚于脊柱炎出現(xiàn)。

胃腸道也是AS患者最易受累的關節(jié)外器官。研究發(fā)現(xiàn)，約30%～60%的AS患者存在回腸結腸鏡下或顯微鏡下亞臨床腸道炎癥，而這些炎癥與克羅恩病極為相似，大多數(shù)具有腸道炎癥的AS患者并不會出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，然而其中一小部分患者最終會發(fā)展為典型的克羅恩病或潰瘍性結腸炎，這些患者通常具有外周關節(jié)表現(xiàn)。Meta分析顯示，AS患者炎癥性腸病比例約為6.8%，而在普通人群＜0.5%[3]。最近有學者認為，腸道菌群失調是獨立于腸道炎癥之外的AS發(fā)病因素之一，多項研究結果顯示，無論是否存在腸道炎癥，腸道菌群失調均可導致AS的發(fā)病，但迄今未發(fā)現(xiàn)哪種病原菌與AS發(fā)病直接相關。

新近發(fā)現(xiàn)，AS整體病死率是普通人群1.6～1.9倍，其中源于心血管疾病的比例高達40%。AS心臟受累多數(shù)表現(xiàn)為心臟瓣膜功能不全（主動脈瓣）及不同程度心臟傳導功能異常，且多數(shù)為HLA-B27陽性者。AS患者發(fā)生心臟瓣膜功能不全的幾率隨年齡的增長和病程的延長而增加，晚期患者可出現(xiàn)心功能不全或心力衰竭。AS患者還可以出現(xiàn)多種類型的房室傳導阻滯，傳導阻滯呈間斷性發(fā)作，提示其病理過程可能源自可復性的炎癥而非纖維化。AS合并的心臟傳導阻滯多數(shù)預后良好，通常認為不影響壽命。一項Meta分析顯示，AS患者的心肌梗死發(fā)病率高達4.6%，明顯高于健康人群，患者頸動脈中膜厚度也明顯增加，且AS患者更易出現(xiàn)代謝綜合征、TG升高及HDL-C降低[4]。AS患者心血管事件發(fā)生率增高的原因目前尚不清楚，推測全身炎癥參與了從動脈硬化到最終血栓出現(xiàn)的全過程，并促進傳統(tǒng)危險因素的致病作用。

AS肺部病變包括胸廓及肺實質的異常，通常無臨床癥狀。由于胸椎強直、肋椎及胸肋關節(jié)炎癥，使得AS患者胸廓擴張受限，從而導致限制性通氣障礙和肺功能下降，肺功能異常、胸廓擴張度與患者病程相關。AS患者肺實質病變通常表現(xiàn)為肺上部纖維囊性變，常出現(xiàn)在成年患者，從出現(xiàn)AS癥狀至發(fā)生肺損傷時間6～25年，且主要發(fā)生于男性患者，肺尖部纖維化通常無任何癥狀，往往體檢時才發(fā)現(xiàn)，嚴重的肺尖部纖維化可導致肺上葉支氣管擴張及肺門上移[5]。

AS的腎臟病變最常見的是繼發(fā)淀粉樣變性。文獻報道[6]，長期活動性AS患者腎臟淀粉樣變性發(fā)生率為1%～3%，通常表現(xiàn)為蛋白尿，且有可能進展為腎功能不全，一旦發(fā)生腎衰竭，預后則非常差。AS的另一種腎臟病變?yōu)镮gA腎病，常表現(xiàn)血尿及蛋白尿，通常不伴或伴有輕度腎功能損害。

AS患者還可出現(xiàn)泌尿生殖系統(tǒng)病變，如泌尿生殖系統(tǒng)感染、精索靜脈曲張、性功能障礙等。目前對AS患者的性功能狀況未引起廣泛重視，小樣本研究顯示[7]，其性相關問題的發(fā)生率可高達32%～71%，主要表現(xiàn)為性欲減退、性交疼痛及男性勃起功能障礙，病情活動、晚期的患者會出現(xiàn)更為嚴重的性問題，許多治療藥物也會加重這些癥狀，甚至導致其他的影響性生活質量和影響生育的因素。

盡管AS主要表現(xiàn)為骨贅形成及骨質硬化，但骨質疏松卻是AS患者不容忽視的一種關節(jié)外表現(xiàn)。有學者發(fā)現(xiàn)，在AS早期即可出現(xiàn)骨量減少或骨質疏松，從而引起脊柱畸形、骨折，嚴重影響患者生命質量及預后。AS與骨質疏松的關系目前尚未完全闡明，骨質疏松的發(fā)生與AS病程、疾病活動度及病情嚴重度密切相關，因而推測與AS全身炎癥、激素失衡及患者活動受限、運動過少等方面有關。研究分析顯示，與一般人群相比，AS患者股骨頸骨密度顯著降低，而腰椎骨密度無明顯差異，但隨著病程的延長，患者椎體骨折患病率逐漸升高[8]。AS出現(xiàn)的神經系統(tǒng)病變也多與脊柱椎體骨折相關，尤其是頸椎骨折導致的脊髓損害。一項研究顯示，AS伴頸椎骨折患者中，80%出現(xiàn)癱瘓，50%死于頸椎骨折的并發(fā)癥。

由于疼痛、疾病負擔甚至關節(jié)功能損害均會對AS患者的軀體、心理和社會功能帶來顯著的負面影響，從而導致患者嚴重的焦慮、抑郁、睡眠障礙等心理問題，最終徹底破壞患者的日常生活、工作和社交能力。多項研究顯示，AS患者抑郁焦慮及睡眠障礙的患病率明顯增高，且與AS的臨床嚴重程度相關，在AS患者中睡眠障礙可高達58.6%，而焦慮和抑郁也分別達31%和56%。我們既往的一項研究表明，約50%的AS患者存在明顯的焦慮和抑郁，長時間未能確診、疼痛對軀體和精神的折磨、治療效果不明顯、對疾病預后的恐懼等加重了焦慮和抑郁[9]。焦慮、抑郁與AS間的密切關系已很明確，但具體的機制還存在爭議。

3 綜合、系統(tǒng)、規(guī)范治療更好地改善預后

AS治療的主要目的在于控制炎癥，減輕或緩解癥狀，盡可能防止畸形，維持正常的關節(jié)功能，但由于AS多數(shù)需要長期治療，與治療相關的不良反應應引起重視。3.1 非甾體消炎藥（NSAIDs） 20%～60%的AS患者在使用NSAIDs后會出現(xiàn)輕微的胃腸道反應如惡心、嘔吐、消化不良及腹痛，而更嚴重的不良反應如消化道潰瘍、上消化道出血和穿孔可發(fā)生在2%～4%使用NSAIDs超過1年者。年齡增加、使用復合NSAIDs、合并其他疾病或不良生活習慣如飲酒等均增加上述不良反應的發(fā)生率。環(huán)氧合酶-2抑制劑的問世雖然降低了嚴重胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生率，但消化不良、腹痛等輕度胃腸反應并未明顯減少，且該類藥物應用后水腫及高血壓等心血管事件的發(fā)生率明顯增高[10]。長期應用NSAIDs還會導致患者肝功能及腎功能的損害，專家建議，使用NSAIDs治療1個月即必須監(jiān)測肝腎功能和血壓，且每3～6個月復查1次[11]。

3.2 TNF拮抗劑 TNF拮抗劑最常見的不良反應是有可能增加感染的發(fā)生率，在我國最為突出的是結核分枝桿菌和HBV的感染，因此在應用前一定要進行有關方面的篩查。如不給予抗病毒治療，TNF拮抗劑治療可能會導致已有HBV的激活和復制。至目前為止，尚未達成在乙型肝炎和丙型肝炎患者中接受TNF拮抗劑治療的篩查或預防方面的共識[12]。

從理論上講，TNF拮抗劑治療還有可能增加腫瘤的發(fā)生率。與普通人群比，TNF拮抗劑治療似乎不同程度增加淋巴瘤的發(fā)生率，但與類風濕關節(jié)炎患者相比，其危險性并未增加。而有關實體瘤方面，不同研究得出增加和不增加發(fā)生率兩種結果，要證實上述結果的可靠性仍需更多的研究[13]。由于該類藥物價格昂貴，我國患者多數(shù)僅能承受3～6個月的治療，很少有患者能夠長期應用，因而誘發(fā)腫瘤的風險較低。

多項大型臨床研究證實，TNF拮抗劑對AS合并進展性心力衰竭預后更差，專家建議對紐約心功能分級為Ⅲ和Ⅳ級的AS患者盡量避免應用TNF拮抗劑，而對已接受TNF拮抗劑治療的新發(fā)心力衰竭AS患者，要立即終止治療，并不建議再次應用[14]。

3.3 改善病情的抗風濕藥（DMARDs） 常用于治療AS的DMARDs包括柳氮磺吡啶、沙利度胺、來氟米特和甲氨蝶呤，具有共同的不良反應如腹痛、腹部不適、骨髓抑制、肝腎功能損害、外周神經炎等[15]。這些藥物相關的不良反應進一步豐富了AS患者的全身表現(xiàn)，增加了疾病的復雜性，往往使治療和預后面臨更多的挑戰(zhàn)，臨床治療中應給予足夠重視，建議每2～3個月監(jiān)測患者血尿常規(guī)和肝腎功能等。

綜上所述，AS不單純是骨與關節(jié)的疾病，而是一種可以累及全身的系統(tǒng)性疾病。更好地全面認識AS這一全身性疾病，有助于更準確地診斷AS，且在治療時加大對AS關節(jié)外表現(xiàn)的關注，聯(lián)合相關?？浦贫ǜ训闹委煼桨福龅胶侠碓\治，避免出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥，降低疾病致殘率，從而更好地改善患者預后，使患者最大程度獲益。

[1] 鄧小虎,黃烽.關注脊柱關節(jié)炎的關節(jié)外表現(xiàn)[J].中華內科雜志,2011, 50(11):910-913.

[2] Sieper J.How to define remission in ankylosing spondylitis?[J]. Ann Rheum Dis,2012,71Supp l2:i93-95.

[3] Stolwijk C,van Tubergen A,Castillo-Ortiz J D,et al.Prevalence of extra-articular manifestations in patients with ankylosing spondylitis:a systematic review and meta-analysis[J].Ann Rheum Dis, 2015,74(1):65-73.

[4] Mathieu S,Gossec L,Dougados M,et al.Cardiovascular profile in ankylosing spondylitis:a systematic review and meta-analysis[J]. Arthritis Care Res(Hoboken),2011,63(4):557-563.

[5] Casserly I P,Fenlon H M,Breatnach E,et al.Lung findings on high-resolution computed tomography in idiopathic ankylosing spondylitis-correlation with clinical findings,pulmonary function testing and plain radiography[J].Br J Rheumatol,1997,36(6): 677-682.

[6] Strobel E S,Fritschka E.Renal diseases in ankylosing spondylitis: review of the literature illustrated by case reports[J].Clin Rheumatol,1998,17(6):524-530.

[7] Pirildar T,Muezzinoglu T,Pirildar S.Sexual function in ankylosing spondylitis:a study of65 men[J].J Urol,2004,171(4):1598-1600.

[8] Wang D M,Zeng Q Y,Chen S B,et al.Prevalence and risk factors of osteoporosis in patients with ankylosing spondylitis:a 5-year follow-up study of504 cases[J].Clin Exp Rheumatol,2015, 33(4):465-470.

[9] Li Y,Zhang S,Zhu J,et al.Sleep disturbances are associated with increased pain,disease activity,depression,and anxiety in ankylosing spondylitis:a case-control study[J].Arthritis Res Ther, 2012,14(5):R215.

[10] Mc Gettigan P,Henry D.Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase:a systematic review of the observational studies of selective and nonselective inhibitors of cyclooxygenase 2[J]. JAMA,2006,296(13):1633-1644.

[11] Braun J,Davis J,Dougados M,et al.First update of the international ASAS consensus statement for the use of anti-TNF agents in patients with ankylosing spondylitis[J].Ann Rheum Dis, 2006,65(3):316-320.

[12] Rothschild B.Cardiovascular and gastrointestinal risks of nonsteroidal a ntiinflammatory drugs revisited:comment on the article by the American College of Rheumatology Ad Hoc group on use of selective and nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs[J].Arthritis Rheum,2009,61(2):284-285.

[13] Geborek P,Bladstrom A,Turesson C,et al.Tumour necrosis factor blockers do not increase overall tumour risk in patients with rheumatoid arthritis,but may be associated with an increased risk of lymphom as[J].Ann Rheum Dis,2005,64(5):699-703.

[14] Khanna D,McMahon M,Furst D E.Safety of tumour necrosis factor-alpha antagonists[J].Drug Saf,2004,27(5):307-324.

[15] 朱劍,黃烽,張江林.沙利度胺治療強直性脊柱炎的長期療效與安全性[J].中華內科雜志,2010,49(8):667-670.

（本文轉載自《中華內科雜志》2015年第54卷第11期）

國家科技部“十二五”支撐計劃（2014BAI07B05）

100853北京，解放軍總醫(yī)院風濕科

黃烽，E-mail：fhuang@301hospital.com.cn