韓白乙拉，魏冬梅，包十梅

（內蒙古自治區(qū)通遼市傳染病醫(yī)院，內蒙古通遼028000）

乙型肝炎母嬰阻斷治療現(xiàn)狀及進展

韓白乙拉，魏冬梅，包十梅

（內蒙古自治區(qū)通遼市傳染病醫(yī)院，內蒙古通遼028000）

母嬰傳播是乙型肝炎病毒最主要的傳播途徑之一，目前阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播的有效方法是孕婦抗病毒治療結合新生兒主、被動聯(lián)合免疫．但HBV母嬰傳播的途徑較為復雜，其傳播機制也尚未明確，以后還需開展多中心、大樣本的臨床前瞻性實驗來進一步的深入研究，希望能找到明確有效的方法來提高HBV母嬰阻斷的效果．本文將圍繞HBV宮內可能感染機制、HBV母嬰阻斷措施現(xiàn)狀及HBV母嬰阻斷方案展望進行綜述．

乙型肝炎；母嬰阻斷治療；治療現(xiàn)狀

0 引言

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染目前已成為全球性的公共衛(wèi)生問題．母嬰傳播是HBV感染的最主要途徑．有調查顯示，我國慢性HBV攜帶者約有9300萬人，其中慢性乙型肝炎患者高達3000萬人［1］．由此可見，HBV感染對我國人民的健康造成了嚴重威脅．以母嬰途徑感染HBV的新生兒90%以上會發(fā)展為慢性肝炎，其中1／5～1／4患者繼續(xù)發(fā)展為肝硬化，嚴重時甚至發(fā)展為肝癌．即使采取母嬰聯(lián)合阻斷措施對HBV進行阻斷，依然有1／10的新生兒會感染 HBV［2］．HBV的母嬰傳播主要有三種方式［2］：①分娩前傳播，主要是宮內傳播，HBV通過胎盤、血液等使嬰兒感染；②分娩中傳播，在分娩過程中，嬰兒接觸到母體的血液、羊水及陰道分泌物等使其感染；③分娩后傳播，通過母乳喂養(yǎng)、母親親密接觸的唾液等使嬰兒感染．一般認為HBV的母嬰傳播發(fā)生在圍生期，從妊娠28周起，包括早孕期和中孕期．本文圍繞HBV宮內可能感染機制、HBV母嬰阻斷措施現(xiàn)狀及HBV母嬰阻斷方案展望進行綜述．

1 現(xiàn)狀

1．1 分娩前阻斷HBV母嬰阻斷

1．1．1 妊娠晚期接種免疫球蛋白（HBIG） 對于妊娠晚期是否該接種HBIG進行阻斷一直都具有爭議性，且研究結果不盡相同．眾學者的研究結果大致有以下幾種：①妊娠期注射HBIG可以使一部分胎兒在宮內獲得保護，從而減少HBV感染率，但這種方法并不能絕對阻斷，可能會引起HBV發(fā)生變異，反而增加宮內感染率；②妊娠晚期注射HBIG沒有減少HBV垂直傳播的風險，也沒有提高保護性抗體的出現(xiàn)率；③注射HBIG對于預防HBV宮內感染作用明顯，特別是針對HBV抗原雙陽性攜帶孕婦；④有學者針對相關文章進行了Meta分析，比較妊娠晚期應用HBIG和不應用HBIG對阻斷HBV母嬰垂直傳播效果，得出的結論是妊娠晚期注射HBIG能有效減少HBV宮內感染率．結論是否可靠尚缺乏循證醫(yī)學證據［3-4］．1．1．2 妊娠晚期抗病毒藥物治療 有多個研究表明高載量病毒是導致HBV母嬰阻斷失敗的危險因素．經過美國FDA認證的妊娠B類抗病毒藥物有拉米夫定、替比夫定和替諾福韋．對HBV DNA＞106拷貝／mL的高病毒載量孕婦使用常規(guī)免疫治療方案，母嬰阻斷的效果較差．但是在妊娠晚期使用拉米夫定、替比夫定或替諾福韋，能顯著減少宮內感染率及母嬰傳播率［5］．有研究表示，對于HBV-DNA＞109拷貝／mL的孕婦，從妊娠晚期使用LAM直到嬰兒出生1個月均使用拉夫米定抗病毒治療，當HBV-DNA低于105拷貝／mL時就可有效降低母嬰傳播的風險．還有研究結果表明對于HBV-DNA＞107拷貝／mL的孕婦，使用替比夫定治療其HBV-DNA可降至103拷貝／mL，并且將其與拉夫米定進行對比實驗研究時，其母嬰阻斷率要高于拉夫米定組，差異有統(tǒng)計學意義．另有研究顯示，對于HBV-DNA＞107拷貝／mL的孕婦，在其妊娠晚期使用替諾福韋治療，且在嬰兒出生后注射HBIG和乙型肝炎疫苗，母體的HBV-DNA水平顯著降低，隨訪36周嬰兒HBsAg顯示為陰性［6］．在研究過程中，使用拉夫米定的孕婦未出現(xiàn)不良反應，其新生兒無缺陷發(fā)生．使用替比夫定的孕婦其不良妊娠發(fā)生率較對照組高，但未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，如高膽紅素血癥及嚴重肝功能損傷等．使用替諾福韋進行治療的孕婦未提高腎毒性、嬰兒出生缺陷和成長缺陷風險．抗病毒治療的孕婦最容易出現(xiàn)肝功能異常，因此要把握好抗病毒治療的時機．

1．2 分娩中阻斷 分娩一般包括自然分娩和剖宮分娩，分娩中的阻斷主要是選擇適當的分娩方式．自然分娩過程中，嬰兒是從母體產道分娩出的，因此常常會接觸到母體血液、羊水及宮頸黏液，這些均有可能會導致嬰兒感染HBV．因此應盡量減少分娩時間，避免新生兒接觸母血．有研究結果認為剖宮產能夠有效地減少HBV的母嬰傳播，但還需要高質量的隨機對照研究來證實剖宮產對于預防HBV母嬰傳播相比于陰道分娩是否更有優(yōu)勢．目前大部分研究者還是認為分娩方式對HBV母嬰阻斷影響不大．盡早的聯(lián)合使用主動和被動免疫可以有效使母嬰傳播率降低．對于HBsAg呈陽性孕婦的新生兒，在出生后24 h內就應注射HBIG，劑量要超過100 IU，于1個月、6個月時再接種乙型肝炎疫苗，對于阻斷母嬰傳播有明顯的效果［7］．

1．3 分娩后阻斷

1．3．1 主被動聯(lián)合免疫 在HBsAg陽性母親分娩后對嬰兒多次注射HBIG和乙型肝炎疫苗．其機理是乙型肝炎疫苗可使機體免疫系統(tǒng)激活，從而產生抗-HBs，此為主動免疫；另外，HBIG可對游離的HBV進行清除，此為被動免疫．主被動聯(lián)合免疫的方法已在全球開展，效果顯著，明顯減少了HBV的母嬰傳播．通過主被動聯(lián)合免疫后，HBsAg呈陽性的母親分娩的嬰兒在7個月大時多數可以獲得保護性的抗-HBs．但各個國家在聯(lián)合免疫中注射HBIG或乙型肝炎疫苗的時間及次數尚未形成統(tǒng)一．有Meta分析研究表明，乙型肝炎疫苗的不同類型、不同劑量以及不同注射時間對阻斷效果無明顯差別，但此結論需要對比試驗證實．主被動聯(lián)合免疫已被公認是可以顯著降低HBV母嬰傳播，但產后注射HBIG方法的療效尚不確切［8］．有實驗研究發(fā)現(xiàn)在產后對嬰兒注射HBIG的阻斷效果和母親HBeAg狀態(tài)有關，結果表明對HBeAg呈陽性母親分娩的嬰兒進行注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，嬰兒感染HBV幾率相比于單純注射乙型肝炎疫苗的嬰兒明顯要低，當對HBeAg呈陰性母親分娩的嬰兒進行注射時，兩組嬰兒的阻斷效果沒有顯著差異，無統(tǒng)計學意義［9］．所以，是否要對HBsAg呈陽性或陰性的母親分娩的嬰兒進行注射HBIG還需要進一步的實驗研究證實．

1．3．2 母乳喂養(yǎng)和親密接觸 HBV感染母親的血液、唾液、乳汁，甚至淚液、尿液等中都有可能含有HBV病毒，所以理論上來說母乳喂養(yǎng)和親密接觸可以導致HBV的水平傳播．但在使用主被動聯(lián)合免疫阻斷HBV母嬰傳播的病患中，沒有研究報道直接說明母乳喂養(yǎng)和親密接觸會引起母嬰阻斷失?。獺B-sAg呈陽性的母親是否可以進行母乳喂養(yǎng)也依然存在爭議．有Meta分析表明感染HBV母親的母乳含有HBV，是具有傳染性的，但嬰兒一出生就會接種乙型肝炎疫苗，因此母乳喂養(yǎng)不會使嬰兒感染HBV［10］．所以經過適當的免疫預防措施，母乳喂養(yǎng)并不是導致HBV母嬰傳播的獨立危險因素．此外還有研究表示，在母乳喂養(yǎng)期間母親服用拉米夫定對嬰兒影響不大．

2 HBV母嬰阻斷存在的問題

HBV宮內感染機制較為復雜，目前未形成統(tǒng)一說法，其感染機制存在多個說法．目前比較公認的是胎盤感染途徑，包括胎盤感染學說和胎盤滲漏學說．胎盤感染學說內容是感染HBV孕婦體內HBV的檢出率從母體至胎兒呈現(xiàn)遞減的趨勢，說明在胎盤屏障完好的情況下HBV病毒也可通過胎盤對胎兒直接造成感染．HBV通過胎盤感染可能是通過細胞間的傳遞方式達到的，使絨毛毛細血管內皮細胞感染，最終導致胎兒感染．胎盤滲漏學說內容是孕婦發(fā)生先兆早產、胎盤早剝等導致胎盤微血管發(fā)生損傷，帶有HBV的母體血液發(fā)生滲漏至胎兒的血循環(huán)，從而導致嬰兒的感染［11］．另外還有羊水感染途徑，表明HB-sAg呈陽性孕婦的羊水中檢測到的HBV標志物與血液和臍帶血中的是一樣的，說明HBV可以進入到羊水中，因此HBV-DNA呈陽性孕婦應避免行羊膜腔穿刺檢查［12］．HIA需要重視的是生殖細胞途徑，目前HBV通過性生殖傳播的學說已經開始受到關注．因為有研究表明正常人的精子可以捕捉到HBV-DNA，并儲存在精子頭部，當精子和卵細胞結合時，會隨受精卵復制，引起宮內感染．還有人認為HBV可通過母親的卵子中垂直傳播給新生兒．外周血單個核細胞（PBMC）感染途徑屬于一種隱匿性感染，因為在臨床上，HBV DNA并不是常規(guī)檢查，有調查顯示我國乙型肝炎高流行區(qū)的隱匿性感染率相對較高．PBMC是HBV轉錄和翻譯的重要場所之一，有研究發(fā)現(xiàn)感染HBV的PBMC可通過胎盤屏障進入胎兒的血循環(huán)，進而使胎兒發(fā)生感染．因此要重視隱匿性感染，找出降低隱匿性感染的方案［13］．另外還有基因選擇性感染途徑，宮內感染與孕婦體內HBV-DNA水平、胎兒屏障、母體的免疫應答、病毒本身的變異等有關．

3 乙型肝炎母嬰阻斷方案的展望

綜上所述，HBV母嬰傳播阻斷方案經過多年的研究和改進，目前已取得較大進步，其中在嬰兒出生12h內注射HBIG和乙型肝炎疫苗進行聯(lián)合免疫來阻斷HBV傳播的效果是確切的，且有多個研究結果證實．但HBV母嬰傳播的途徑較為復雜，其傳播機制也尚未明確，因此以后還需開展多中心、大樣本的臨床前瞻性實驗來進一步的深入研究，希望能找到明確有效的方法來提高HBV母嬰阻斷的效果，幫助那些乙型肝炎孕婦．

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R512．6+2

A

2095-6894（2015）06-127-03

2015-05-22；接受日期：2015-06-04

韓白乙拉．本科，主任醫(yī)師．研究方向：傳染病臨床及教學．Tel：0475-8321004 E-mail：hanbaiyila＠163．com