劉 俊,趙燕凌,陳 敏

·理論探索·

臨床應(yīng)用心肌缺血預(yù)適應(yīng)與后適應(yīng)的哲學(xué)理論

劉 俊,趙燕凌,陳 敏

及時(shí)恢復(fù)缺血區(qū)的血液灌注即再灌注是臨床上挽救缺血心肌的最有效措施,但再灌注會(huì)引起嚴(yán)重的再灌注損傷。心肌缺血預(yù)適應(yīng)和后適應(yīng)可以減輕缺血再灌注損傷后心肌的壞死與心肌功能障礙,減少惡性心律失常的發(fā)生,是減輕缺血再灌注損傷的有效內(nèi)源性保護(hù)手段。心肌缺血預(yù)適應(yīng)和后適應(yīng)的機(jī)制主要是通過(guò)誘導(dǎo)觸發(fā)因子釋放,經(jīng)多條細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的介導(dǎo),作用于多種效應(yīng)器,影響缺血再灌注損傷的關(guān)鍵環(huán)節(jié)而發(fā)揮心肌細(xì)胞保護(hù)作用。心肌缺血預(yù)適應(yīng)和后適應(yīng)是內(nèi)因和外因的辯證統(tǒng)一,也蘊(yùn)含矛盾雙方互相轉(zhuǎn)化的規(guī)律。

心肌缺血預(yù)適應(yīng);缺血后適應(yīng);矛盾分析

缺血性心臟病是臨床上的常見(jiàn)病和多發(fā)病,如果不及時(shí)恢復(fù)缺血區(qū)的血液灌注,缺血將最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡。因此,一旦發(fā)生心肌缺血,采用溶栓治療或其他方法盡快恢復(fù)缺血區(qū)供血,以搶救盡可能多的心肌細(xì)胞,減小梗死面積,是目前醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的治療措施。但是人們?cè)谂R床實(shí)踐及醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),缺血心肌在恢復(fù)血流后引起心肌超微結(jié)構(gòu)、功能、代謝及電生理方面的進(jìn)一步損害,即心肌缺血/再灌注損傷(myocardial ischemia/reperfusion injury,MI/RI)。因此,如何減輕MI/RI是醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)。20世紀(jì)八十年代,心外科的臨床研究顯示控制再灌注條件可減輕MI/ RI,但不能從根本上控制MI/RI的發(fā)生和發(fā)展。隨后針對(duì)MI/RI損傷機(jī)制,采用外源性自由基清除劑、鈣拮抗劑、細(xì)胞保護(hù)劑等能有效防治MI/RI。但是,藥物和細(xì)胞保護(hù)劑的作用依賴有效的再灌注,因此,外源性的干預(yù)措施具有一定的局限性。

1 內(nèi)源性心臟保護(hù)的發(fā)現(xiàn)歷程

1986年Murry等首先報(bào)道了心肌缺血預(yù)適應(yīng)(ischemic preconditioning,IPC)現(xiàn)象。在狗實(shí)驗(yàn)中阻斷冠狀動(dòng)脈左旋支5 min,再灌注5 min,反復(fù)4次,然后阻斷40 min,再灌注3 h,心肌梗死面積比對(duì)照組(阻斷40 min后持續(xù)再灌注3 h)明顯減少,心功能改善,心律失常發(fā)生率降低,自由基的形成減少,心肌超微結(jié)構(gòu)的損害減輕。認(rèn)為這是因?yàn)槎虝旱娜毖驮俟嘧⑻岣吡诵募?duì)隨后而來(lái)的較長(zhǎng)時(shí)程的缺血耐受力,并把這種現(xiàn)象稱(chēng)為缺血預(yù)適應(yīng)作用(ischemia preconditioning,IPC)[1]。IPC的提出,打破了醫(yī)學(xué)界對(duì)心肌缺血損傷的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí),IPC比當(dāng)時(shí)所知的任何藥物具有更有效的非同尋常的心肌保護(hù)作用。隨后,研究者發(fā)現(xiàn)缺血預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象也存在于其他物種,如兔[2],豬[3],大鼠[4]。人類(lèi)也可進(jìn)行缺血預(yù)適應(yīng)[5],將缺血預(yù)適應(yīng)應(yīng)用于臨床[6],先后采用機(jī)械性預(yù)適應(yīng)(如心外科手術(shù)時(shí)間歇阻斷主動(dòng)脈、改變體外循環(huán)模式、再灌注壓力、再灌注搏動(dòng)等)和藥物性預(yù)適應(yīng)等手段減輕再灌注損傷。但是臨床上患者往往是出現(xiàn)了心肌缺血的情況才會(huì)到醫(yī)院就診治療,錯(cuò)過(guò)了進(jìn)行預(yù)適應(yīng)的最佳時(shí)機(jī),再者由于倫理方面的原因[7],限制了預(yù)適應(yīng)的臨床應(yīng)用。所以Murry等發(fā)現(xiàn)的這種經(jīng)典缺血預(yù)適應(yīng)只適合用于缺血事件可以預(yù)先估計(jì)的情況,比如心臟外科手術(shù)。

2003年,Zhao等通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),在狗心肌缺血后再灌注前對(duì)其心臟實(shí)施反復(fù)短暫的再缺血和再灌注,具有顯著的心肌保護(hù)作用,這一現(xiàn)象稱(chēng)為心肌缺血后適應(yīng)(ischemic postconditioning,IPost)[8]。由于缺血后適應(yīng)比預(yù)適應(yīng)在實(shí)施上有更好的可預(yù)測(cè)性及臨床可控性,在預(yù)防缺血再灌注損傷方面開(kāi)啟了一個(gè)新的治療前景。顯示出了較好的臨床應(yīng)用前景[9]。

雖然IPC和IPost都可以減輕心臟缺血再灌注損傷,但是這二者都需要直接在心臟上進(jìn)行操作以達(dá)到保護(hù)的效果,這對(duì)于某些臨床情況很顯然不實(shí)際并且是有害的。1993年,Prayklenk發(fā)現(xiàn)了這樣的現(xiàn)象:如果對(duì)狗的冠狀動(dòng)脈回旋支實(shí)施預(yù)適應(yīng),即缺血5 min,再灌注5 min,4個(gè)循環(huán),可以減輕由于左冠狀動(dòng)脈前降支缺血1 h,再灌注4.5 h所造成的心肌的損害,即在一個(gè)血管支配區(qū)進(jìn)行短暫的缺血預(yù)適應(yīng),可以減輕較遠(yuǎn)處其他血管所支配區(qū)域的缺血再灌注損傷[10]。隨后的研究發(fā)現(xiàn),其他遠(yuǎn)離心臟的器官,如腎臟[11],小腸[12]接受預(yù)適應(yīng)之后,同樣可以減少冠脈阻塞導(dǎo)致的心肌梗死。1997年,Birnbaum等[13]和Oxman等[14]分別發(fā)現(xiàn)如果阻斷后肢骨骼肌的血液供應(yīng),進(jìn)行缺血預(yù)適應(yīng),也可以顯著減輕心臟的缺血再灌注損傷,減小心肌梗死面積,減輕再灌注之后的心律失常,這種現(xiàn)象被稱(chēng)為遠(yuǎn)隔預(yù)適應(yīng)(remote ischaemic preconditioning,RIPC)。這種肢體缺血預(yù)適應(yīng)可以最大程度的減少創(chuàng)傷,只需要像測(cè)量血壓一樣,用血壓計(jì)或類(lèi)似的方法,加壓并維持一定壓力(如200 mmHg)以阻斷肢體的血液供應(yīng)使其缺血,減壓即可恢復(fù)血流即再灌注。事實(shí)證明,RIPC可以更方便的應(yīng)用于臨床外科手術(shù),減少患者痛苦[15,16]。RIPC的概念現(xiàn)在已經(jīng)擴(kuò)展到了不同器官組織之間的用來(lái)抵抗急性缺血再灌注損傷的一種內(nèi)源性保護(hù)。

2005,研究者發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)現(xiàn)象[17](remote ischaemic postconditioning,RIPost),這使缺血后適應(yīng)應(yīng)用于急性心肌梗死患者的可能性大大增加。

2 內(nèi)源性心臟保護(hù)機(jī)制

迄今為止,最有效的內(nèi)源性心臟保護(hù)方法,研究者對(duì)預(yù)適應(yīng)和后適應(yīng)機(jī)制進(jìn)行了深入研究。IPC和IPost是涉及多種因素參與的復(fù)雜過(guò)程,具有許多共同之處:均誘導(dǎo)觸發(fā)因子(triggers)釋放,經(jīng)多條細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的介導(dǎo),作用于多種效應(yīng)器,影響MI/RI損傷的關(guān)鍵環(huán)節(jié)而發(fā)揮心肌細(xì)胞保護(hù)作用。

2.1 內(nèi)源性觸發(fā)物質(zhì) 目前證實(shí)IPC和IPost共有的觸發(fā)因子包括腺苷、乙酰膽堿、阿片肽等。IPC相關(guān)的內(nèi)源性觸發(fā)因子還有一氧化氮(nitric oxide,NO)、兒茶酚胺、血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素等。

2.1.1 腺苷 在預(yù)適應(yīng)低氧階段,細(xì)胞內(nèi)腺苷釋放驟增,激活腺苷A1受體,是啟動(dòng)和介導(dǎo)IPC的重要環(huán)節(jié)。給予外源性腺苷預(yù)處理,可模擬IPC的保護(hù)作用[18],在IPC前給予腺苷受體阻斷藥則可以阻斷IPC對(duì)心肌的保護(hù)作用[19]。同樣,腺苷也參與IPost,但是主要激活的是A2和A3受體[20]。

2.1.2 緩激肽 心肌缺血時(shí)引起冠脈內(nèi)皮釋放緩激肽(bradykinin),作用于緩激肽B2受體,誘發(fā)某些蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)同構(gòu)體迅速而短暫地易位,并可觸發(fā)NO和前列環(huán)素(PGI2)的釋放,NO釋放引起cGMP水平升高,抑制L-鈣通道,抑制心肌收縮和降低能量消耗;NO還有擴(kuò)張冠脈和抑制血小板黏附作用。外源性緩激肽可模擬IPC樣心肌保護(hù)作用[21]。緩激肽也參與后適應(yīng)過(guò)程[22]。

2.1.3 阿片肽 阿片肽和阿片肽受體在介導(dǎo)IPC和IPost中的作用逐漸得到重視。給予阿片受體激動(dòng)劑,可緩解心絞痛、減小梗死面積。這與IPC和IPost的保護(hù)效應(yīng)相似[23,24],非特異性阿片受體拮抗劑納洛酮可抑制IPC[25]。

采用外源性的非致命性措施,即心肌缺血預(yù)適應(yīng)和后適應(yīng),刺激機(jī)體細(xì)胞釋放若干細(xì)胞因子,這些細(xì)胞因子作為配體與相應(yīng)受體結(jié)合或細(xì)胞因子本身直接活化相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而觸發(fā)內(nèi)源性心臟保護(hù),從而實(shí)現(xiàn)外因與內(nèi)因相互結(jié)合的關(guān)鍵步驟。

2.2 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

2.2.1 蛋白激酶C 短時(shí)缺血引起體內(nèi)釋放腺苷、緩激肽等內(nèi)源性物質(zhì),作用于心肌的相應(yīng)受體所偶聯(lián)的抑制性G蛋白,激活磷脂酶C(PLC),PLC使磷脂酰二磷酸肌醇(PIP2)分解生成三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG),IP3和DAG作為第二信使分別激活Ca2+通道和PKC,使效應(yīng)蛋白磷酸化,介導(dǎo)了IPC對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)作用?，F(xiàn)已證明PKC在IPC的細(xì)胞內(nèi)信息傳遞中起關(guān)鍵作用,它的激活是IPC所共有的細(xì)胞內(nèi)機(jī)制。目前證實(shí)大鼠心臟IPC與PKCα、PKCδ和PKCε有關(guān),而兔心臟IPC則涉及PKCε和PKCη,IPC中PKC的心臟保護(hù)作用是通過(guò)對(duì)下游蛋白質(zhì)的磷酸化而實(shí)現(xiàn)的[26]。Zatta等[27]的實(shí)驗(yàn)顯示IPost對(duì)大鼠I/R心肌的保護(hù)作用與誘導(dǎo)PKCε表達(dá)和轉(zhuǎn)位有關(guān)。

2.2.2 絲裂素活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases,MAPKs) MAPKs是細(xì)胞外信號(hào)引起細(xì)胞核反應(yīng)的共同通路。主要包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular signal-regulated protein kinases, ERKs),應(yīng)激活化蛋白激酶(stress-activated protein kinase,SAPK)和蛋白激酶p38(p38 MAPK)。其中, ERKs介導(dǎo)IPC心臟保護(hù)[28],而IPC通過(guò)抑制SAPK的活化發(fā)揮心臟保護(hù)作用[29]。Darling等[30]在兔離體心臟I/R模型上證實(shí),IPost可以激活ERK1/2并限制心肌梗死范圍,再灌注前給予ERK1/2上游激酶抑制劑PD98059,消除IPost的上述心臟保護(hù)作用;與Yang等[31]在整體兔心臟I/R模型上的實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。這些研究提示ERK1/2是內(nèi)源性心臟保護(hù)的重要細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑。

除此之外,心臟內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑還涉及包括磷脂酰肌醇3激酶/(phosphoinositide-3 kinase,PI3K/AKT)[32]等。

觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路后,引起一系列瀑布式的細(xì)胞內(nèi)反應(yīng),每條通路之間又存在復(fù)雜的聯(lián)系,從而組成更為廣泛的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng),最終啟動(dòng)終末效應(yīng)物,完成外因啟動(dòng)內(nèi)因。

2.3 終末效應(yīng)物

2.3.1 KATP通道 KATP通道不僅存在于細(xì)胞膜,也存在于線粒體膜,Parra等在犬模型上的研究也證實(shí)線粒體KATP通道參與預(yù)適應(yīng)的保護(hù)作用[33]。激活線粒體膜上的KATP通道,復(fù)極化時(shí)K+外流增加,導(dǎo)致動(dòng)作電位時(shí)程和不應(yīng)期縮短,平臺(tái)期縮短,電壓依賴性Ca2+通道活性下降,Ca2+內(nèi)流減小,減輕鈣超載引起的損傷;同時(shí)心肌收縮力減弱,減少ATP消耗,保護(hù)缺血心肌。

再灌注早期線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondr-i al permeability transition pore,mPTP)開(kāi)放是MI/RI致細(xì)胞死亡的重要環(huán)節(jié)。mPTP的抑制劑環(huán)孢霉素A可以發(fā)揮類(lèi)似后適應(yīng)的作用[34]。IPC和IPost通過(guò)開(kāi)放線粒體膜KATP通道、抑制mPTP開(kāi)放,抑制氧自由基產(chǎn)生和鈣超載而發(fā)揮心臟保護(hù)作用[35]。

2.3.2 內(nèi)源性保護(hù)蛋白 已經(jīng)證實(shí)與內(nèi)源性心臟保護(hù)有關(guān)的內(nèi)源性保護(hù)性蛋白質(zhì)包括熱休克蛋白(heat shock proteins,HSPs)、氧自由基清除酶、金屬硫蛋白等。活化的PKC可以激活MAPKs,兩者共同作用于細(xì)胞核因子NF-kB(nuclear factor kB),促進(jìn)保護(hù)性蛋白基因的轉(zhuǎn)錄,以合成具有保護(hù)作用的HSPs和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)等抗氧化酶,增加心肌對(duì)缺血、缺氧的耐受力。HSPs保護(hù)缺血心肌的機(jī)制是:①開(kāi)放KATP通道。應(yīng)用特異性KATP通道阻斷劑格列本脲后,HSPs縮小心肌梗死范圍的作用就消失;②抗氧化作用。HSPs可引起細(xì)胞內(nèi)諸多變化,使一些酶活性增強(qiáng),調(diào)整細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度、pH值、ATP合成、SOD產(chǎn)生等;③HSPs磷酸化發(fā)生快速反應(yīng),有立即保護(hù)細(xì)胞的作用。SOD的增加可以清除缺血/再灌注時(shí)產(chǎn)生的自由基,拮抗其對(duì)膜脂質(zhì)的過(guò)氧化反應(yīng),保持細(xì)胞的結(jié)構(gòu)完整性和膜表面蛋白質(zhì)的功能,發(fā)揮其保護(hù)作用。

從預(yù)適應(yīng)和后適應(yīng)的產(chǎn)生機(jī)制中,不難看出,非致命的損傷性刺激作為適應(yīng)性手段,是誘發(fā)心肌細(xì)胞保護(hù)的外因條件。機(jī)體細(xì)胞本身所具有的內(nèi)源性抗損傷機(jī)制則是內(nèi)因。預(yù)適應(yīng)或后適應(yīng)(外因)通過(guò)激動(dòng)細(xì)胞內(nèi)源性途徑(內(nèi)因)達(dá)到保護(hù)作用,體現(xiàn)了內(nèi)因和外因相互統(tǒng)一的辯證觀。

作為研究者或臨床工作者,無(wú)疑愿意看到機(jī)體內(nèi)源性保護(hù)的共同最后通路,探究出這條通路的開(kāi)關(guān)或啟動(dòng)條件,這對(duì)開(kāi)發(fā)細(xì)胞保護(hù)的效應(yīng)將帶來(lái)無(wú)限光明的前景。但事物往往是錯(cuò)綜復(fù)雜的。通過(guò)對(duì)心臟內(nèi)源性保護(hù)的機(jī)制研究,人們發(fā)現(xiàn)了上述的多種物質(zhì)及多條通路都參與其中,無(wú)論是哪種物質(zhì)哪條途徑都有大量的文獻(xiàn)支持,面對(duì)眾多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),我們不得不承認(rèn),無(wú)法用一種共有的產(chǎn)生機(jī)制來(lái)解釋所有的現(xiàn)象。不論是缺血預(yù)適應(yīng)還是缺血后適應(yīng),都可能啟動(dòng)了細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò),從而起到了保護(hù)性作用。

但是,缺血預(yù)適應(yīng)和缺血后適應(yīng)保護(hù)作用一定的相對(duì)性,這種保護(hù)作用不是無(wú)限制的。目前研究認(rèn)為,一般不超過(guò)5個(gè)循環(huán)效果較好。我們假設(shè),一次缺血預(yù)適應(yīng)或后適應(yīng)能夠引起某樣或某些內(nèi)源性物質(zhì)釋放,但數(shù)量很少,多次缺血預(yù)適應(yīng)或后適應(yīng)后,釋放的內(nèi)源性物質(zhì)增多,因此保護(hù)效果比一次缺血預(yù)適應(yīng)或后適應(yīng)保護(hù)效果要好,隨著內(nèi)源性物質(zhì)合成底物的消耗或其合成酶的消耗,再多的缺血預(yù)適應(yīng)或后適應(yīng)刺激也不能夠產(chǎn)生更多的保護(hù)性的內(nèi)源性物質(zhì)的合成,因此出現(xiàn)了缺血預(yù)適應(yīng)或后適應(yīng)的飽和效應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)缺血后適應(yīng)不能給已經(jīng)進(jìn)行過(guò)預(yù)適應(yīng)的心臟提供另外的保護(hù)[36]。預(yù)適應(yīng)和后適應(yīng)對(duì)細(xì)胞是一種損傷因素,若超過(guò)一定的限度,非但起不到保護(hù)作用,反而有可能加速細(xì)胞的損傷和死亡。所以我們應(yīng)該正確分析預(yù)適應(yīng)和后適應(yīng)中的損害和抗損害的矛盾斗爭(zhēng),掌握矛盾轉(zhuǎn)化規(guī)律,使抗損害成為矛盾的主要方面,以達(dá)到更好的治療與轉(zhuǎn)歸的目的。

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The Philosophy Theory of Myocardial Ischemic Preconditioning and Postconditioning Applicied in Clinic

Liu Jun,Zhao Yanling,Chen Min//Shanxi Medical University,Taiyuan 030001,Shanxi,China

Restoration of blood flow is the definitive therapy to salvage myocardium ischemic injury.Sudden restoration of blood flow to the ischemic myocardium,however,also cause reperfusion injury.Myocardium ischemic preconditioning and ischemic postcond-i tioning are endogenous protective mechanisms capable of protecting the myocardium from myocardial infarction,stunning,and ventricular arrhythmia induced by ischemia/reperfusion injury.The mechanisms involve induction of triggers,activation of signaling pathways,and end-effectors,which affect critical link induced by ischemia/reperfusion injury.Ischemic preconditioning and ischemic postconditioning is the dialectical unity of external cause and internal cause.

myocardial ischemic preconditioning;ischemic postconditioning;conflict analysis

R541 R256

:Adoi:10.3969/j.issn.1672-1349.2015.03.040

:1672-1349(2015)03-0375-04

2014-07-10)

(本文編輯王雅潔)

山西醫(yī)科大學(xué)(太原030001),E-mail:347642818@qq.com