馬學(xué)斌，溫居一，馬 聰，聶 青，康靜波

細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞聯(lián)合放化療治療直腸癌術(shù)后1例

馬學(xué)斌，溫居一，馬 聰，聶 青，康靜波

直腸癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤，常規(guī)治療是手術(shù)后結(jié)合放療和化療。本例患者在手術(shù)后放化療基礎(chǔ)上早期接受了細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞輸注治療，不僅減輕了放化療的不良反應(yīng)，而且提高了生活質(zhì)量，隨訪5年依然狀況良好。

直腸癌；放療；化療；細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞

直腸癌是常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，對(duì)于Ⅱ、Ⅲ期直腸癌目前外科手術(shù)是主要治療手段，但是總的5年生存率只有50%左右，多數(shù)于術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，中位生存時(shí)間僅為14個(gè)月。其治療失敗的主要原因是局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。術(shù)后選擇正確的輔助治療方案，是降低復(fù)發(fā)率和提高5年生存率的關(guān)鍵因素。免疫治療技術(shù)作為生物治療的有效手段之一，已成為腫瘤治療的主要研究方向。其中細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞(cytokine-induced killer cells，CIK)是免疫治療的前沿和熱點(diǎn)，與手術(shù)和放化療配合可以顯著提高患者的生活質(zhì)量，減緩疾病復(fù)發(fā)和延長(zhǎng)生存期。海軍總醫(yī)院于2008年8月收治1例結(jié)腸癌患者，綜合運(yùn)用手術(shù)、放療、化療和CIK治療等手段，隨訪5年?duì)顩r良好。

1 病例資料

患者，女性，54歲，于2008年8月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)大便帶血、稀便，同時(shí)出現(xiàn)輕微腹脹、腹痛，時(shí)有里急后重，伴有排便習(xí)慣改變。結(jié)腸鏡檢查距肛門(mén)8～10 cm處可見(jiàn)占據(jù)腸腔4/5周潰瘍性腫物，活檢病理報(bào)告為中-低分化腺癌?；颊哂?008年8月12日在全麻下行“直腸腺癌Dixon術(shù)＋全宮、雙附件切除術(shù)”，術(shù)后病理診斷為直腸局限潰瘍型中分化腺癌。腫瘤浸透肌層達(dá)纖維膜外脂肪，未累及子宮肌，上下切緣及基底切緣未見(jiàn)癌；淋巴結(jié)未見(jiàn)轉(zhuǎn)移癌。病理分期為T(mén)3N0M0Ⅲa期(Duke′s C1期)。

患者身高165 cm，體質(zhì)量53 kg，體表面積1.47 m2，Karnofsky評(píng)分大于85分，一般狀況良好，全身未觸及腫大之淺表淋巴結(jié)；腹平坦，未見(jiàn)腸型及蠕動(dòng)波，左下腹可見(jiàn)一長(zhǎng)約18 cm縱行手術(shù)切口，愈合好。直腸指診未觸及腫物，退指指套無(wú)染血。

患者術(shù)后采用三維適形放療，于2008年9月27日開(kāi)始放療，全盆，4野盒式照射，側(cè)野擋鉛，第1階段計(jì)劃放療總劑量為2 800 cGy。2008年10月16日復(fù)查血常規(guī)基本正常，無(wú)化療禁忌證，開(kāi)始同期FOLFOX4方案化療(奧沙利鉑120 mg，靜脈滴注，第1天；亞葉酸鈣300 mg，靜脈滴注，第1、2天；氟尿嘧啶500 mg快速靜脈滴注，繼之以1 000 mg化療泵持續(xù)靜脈滴注22 h，第1、2天)，化療期間給予抑酸、止吐對(duì)癥，減輕不良反應(yīng)，重組人粒細(xì)胞集落刺激因子升白細(xì)胞。2008年10月20日，因同步放化療，患者頻繁嘔吐，腹瀉便秘交替、里急后重，后出現(xiàn)低鉀、低鈉、低氯，暫停放療，完成計(jì)劃放療劑量2 800 cGy，給予糾正電解質(zhì)紊亂，止吐、抑酸，對(duì)癥治療放化療不良反應(yīng)，營(yíng)養(yǎng)支持治療后緩解。

2008年10月22日開(kāi)始行第1療程的CIK免疫治療，共回輸CIK 3次，隔天1次，每次細(xì)胞數(shù)2× 109個(gè)，懸于100 mL生理鹽水中，1 h內(nèi)輸注完畢，同時(shí)給予白介素(interleukin，IL)-2輔助治療以協(xié)助維持CIK在體內(nèi)的活性。CIK回輸后患者放化療的不良反應(yīng)得以明顯減輕，食欲增強(qiáng)，精神狀態(tài)好轉(zhuǎn)。

于2008年11月5日開(kāi)始繼續(xù)第2階段放療，計(jì)劃總劑量3 000 cGy，放療結(jié)束靶區(qū)累計(jì)總劑量5 800 cGy，順利完成。

2008年11月26日開(kāi)始進(jìn)行第2周期FOLFOX4方案化療?；熃Y(jié)束患者無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)發(fā)熱乏力，無(wú)腹痛，里急后重癥狀較前緩解。從2008年12月22日開(kāi)始到2009年4月12日完成第3周期到第6周期的FOLFOX4方案化療。期間在2009年1月5日和2009年4月25日分別進(jìn)行2個(gè)療程的CIK免疫治療，每療程回輸CIK 3次，每次細(xì)胞數(shù)不少于2×109個(gè)，懸于100 mL生理鹽水中，1 h內(nèi)輸注完畢，同時(shí)給予IL-2輔助治療以協(xié)助維持CIK在體內(nèi)的活性。

患者術(shù)后免疫功能下降，經(jīng)過(guò)放化療使得免疫功能進(jìn)一步降低，配合CIK免疫治療后，免疫功能逐步提高，到治療結(jié)束，患者各項(xiàng)免疫功能檢測(cè)指標(biāo)全部達(dá)到正常水平。

此后患者定期于海軍總醫(yī)院門(mén)診復(fù)查，未見(jiàn)明顯復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，無(wú)瘤生存5年余。

2 討論

腫瘤的生物治療作為手術(shù)、放療、化療后的第4種手段日益受到重視，對(duì)于直腸癌是一種很有應(yīng)用前景的治療方法[1]。研究證明，腫瘤過(guò)繼免疫細(xì)胞治療不僅可以有針對(duì)性地殺傷患者體內(nèi)殘存的腫瘤細(xì)胞、凈化血液，同時(shí)還可以促進(jìn)患者免疫系統(tǒng)的重建、增強(qiáng)抗腫瘤能力[2]。免疫治療與傳統(tǒng)療法的最大區(qū)別在于免疫療法治療的靶標(biāo)不是腫瘤細(xì)胞而是機(jī)體的免疫系統(tǒng)，免疫治療促使體內(nèi)免疫效應(yīng)細(xì)胞來(lái)對(duì)抗腫瘤[3]。

CIK是來(lái)源于外周血的單個(gè)核細(xì)胞，在體外經(jīng)過(guò)多種細(xì)胞因子誘導(dǎo)激活后獲得的一群異質(zhì)性的新型免疫活性細(xì)胞，主要成分是CD3＋CD8＋T細(xì)胞和CD3＋CD56＋T細(xì)胞，有廣譜殺瘤作用，且有非主要組織相容性復(fù)合體限制性殺瘤的特點(diǎn)，對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷效率高，不良反應(yīng)小，可以顯著提高機(jī)體的抗腫瘤能力[4]。CIK是一種在體外增殖速度快并且具有強(qiáng)大的抗腫瘤能力和廣譜的抗腫瘤特性的效應(yīng)細(xì)胞，在體外對(duì)大腸癌細(xì)胞株具有強(qiáng)烈的殺傷作用[5]。在患者體內(nèi)，CIK調(diào)節(jié)和增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能是通過(guò)分泌細(xì)胞因子如γ-干擾素、IL-2發(fā)揮作用。CIK作為過(guò)繼免疫治療應(yīng)用于腫瘤患者具有重要的意義，已有報(bào)道證實(shí)了其作用的有效性，可以顯著改善患者免疫功能，提高體內(nèi)CD3＋、CD4＋、CD3＋CD56＋T細(xì)胞在外周血中的比例，延長(zhǎng)腫瘤患者6個(gè)月、1年、2年的總生存率和平均生存時(shí)間等[6]。

但是CIK治療的長(zhǎng)期療效觀察還很少，以及與放化療的配合方案、應(yīng)用的最佳時(shí)機(jī)研究也比較少。這些因素對(duì)于患者的獲益程度都具有很大的影響，應(yīng)用得當(dāng)具有協(xié)同增效作用，應(yīng)用不當(dāng)不僅起不到作用可能還會(huì)帶來(lái)不良的影響，因此還需要進(jìn)一步的研究。在大量的腫瘤負(fù)荷去除以后，應(yīng)用CIK治療是最佳的選擇，此時(shí)輸入體內(nèi)的免疫細(xì)胞可以很好地發(fā)揮殺滅殘存少量腫瘤細(xì)胞的目的，對(duì)于減緩或防止腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移具有較好的作用。在與放化療的配合治療中，由于放化療可以直接殺傷腫瘤組織，釋放腫瘤抗原及消除腫瘤局部的免疫抑制，對(duì)于CIK治療具有積極的協(xié)同增效作用[7]。本例術(shù)后進(jìn)行放化療治療的同時(shí)，利用放化療的間隙，同步配合進(jìn)行CIK免疫治療，此時(shí)患者大部分腫瘤負(fù)荷已經(jīng)去除，且放化療對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷使其敏感性增高，此時(shí)輸入CIK不僅可以增強(qiáng)患者的免疫功能，而且是針對(duì)性地殺傷殘余癌細(xì)胞的最佳時(shí)機(jī)。

輸注CIK的數(shù)量和質(zhì)量在治療中具有很重要的作用。每次輸注CIK細(xì)胞數(shù)量至少1×109個(gè)，其中CD3＋CD8＋比例不低于70%，CD3＋CD56＋比例不低于30%，細(xì)胞活率不低于95%，且回輸前的各項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果(細(xì)菌、真菌、支原體、內(nèi)毒素)均為陰性[8]。在嚴(yán)格做好質(zhì)控的情況下，CIK免疫細(xì)胞治療是安全的，無(wú)不良反應(yīng)，且可以顯著降低放化療所帶來(lái)的不良反應(yīng)，增強(qiáng)患者對(duì)放化療的耐受性，為患者贏得更多的治療時(shí)間。

因此，CIK免疫治療對(duì)于直腸癌術(shù)后患者，與放化療配合應(yīng)用可以使患者得到最大的獲益，提高生活質(zhì)量，防止復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)生存期。

但是在CIK治療中，如何提高效應(yīng)細(xì)胞的靶向性，如何有效克服體內(nèi)免疫抑制微環(huán)境的作用與靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用[9]，目前相關(guān)的研究正在進(jìn)行。希望在不久的將來(lái)，新的研究成果能為腫瘤患者帶來(lái)更多的福音。

[1]Hontscha C，Borck Y，Zhou H，et al.Clinical trials on CIK cells:first report of the international registry on CIK cells (IRCC)[J].J Cancer Res Clin Oncol，2011，137(2): 305-310.

[2]Wang X，Yu W，Li H，et al.Can the dual-functional capability of CIK cells be used to improve antitumor effects?[J]. Cell Immunol，2014，287(1):18-22.

[3]Lizée G，Overwijk WW，Radvanyi L，et al.Harnessing the power of the immune system to target cancer[J].Annu Rev Med，2013，64:71-90.

[4]Li R，Wang C，Liu L，et al.Autologous cytokines induced killer cell immunotherapy in lung cancer:a phaseⅡclinical study[J].Cancer Immunol Immunother，2012，61(11): 2125-2133.

[5]Wang Y，Dai H，Li H，et al.Growth of human colorectal cancer SW1116 cells is inhibited by cytokine-induced killer cells[J].Clin Dev Immunol，2011，2011:621414.

[6]Li W，Xu LP，DI Zhao L，et al.Cytokine-induced killer cell therapy for advanced pancreatic adenocarcinoma:a case report and review of the literature[J].Oncol Lett，2013，5 (4):1427-1429.

[7]Fischbach MA，Bluestone JA，Lim WA.Cell-based therapeutics:the next pillar of medicine[J].Sci Transl Med，2013，5(179):179ps7.

[8]Pan K，Wang QJ，Liu Q，et al.The phenotype of ex vivo generated cytokine-induced killer cells is associated with overall survival in patients with cancer[J].Tumour Biol，2014，35(1):701-707.

[9]Tao L，Huang G，Shi S，et al.Bevacizumab improves the antitumor efficacy of adoptive cytokine-induced killer cells therapy in non-small cell lung cancer models[J].Med Oncol，2014，31(1):777.

R735.37

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2095-3097(2015)02-0125-02

10.3969/j.issn.2095-3097.2015.02.016

2014-04-22 本文編輯:張?jiān)谖?

100048北京，海軍總醫(yī)院腫瘤診療中心(馬學(xué)斌，溫居一，聶 青，康靜波)，檢驗(yàn)科(馬 聰)