朱秀，孫文勇

（浙江省腫瘤醫(yī)院，浙江 杭州310032）

·綜述·

種痘水皰病樣淋巴瘤的診斷與治療進(jìn)展

朱秀，孫文勇

（浙江省腫瘤醫(yī)院，浙江 杭州310032）

種痘水皰病樣淋巴瘤是近年新認(rèn)識(shí)的罕見的皮膚T/NK細(xì)胞淋巴瘤，并作為一獨(dú)立病種包含在兒童EBV陽性T細(xì)胞淋巴組織增生性疾病中，列入2013年世界衛(wèi)生組織（WHO）淋巴造血組織腫瘤分類。該腫瘤具有獨(dú)特的臨床、組織病理形態(tài)特點(diǎn)。為了進(jìn)一步認(rèn)識(shí)該腫瘤，本文對(duì)種痘水皰病樣淋巴瘤的病因、組織病理學(xué)特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)、治療及預(yù)后作一綜述。

種痘水皰病樣淋巴瘤；皮膚T/NK細(xì)胞淋巴瘤

種痘水皰病樣淋巴瘤（hydroa vacciniforme-like lymphoma，HVLL）是近年來新認(rèn)識(shí)的罕見、特殊類型的皮膚原發(fā)的淋巴瘤，好發(fā)于兒童，臨床上類似種痘樣水皰病（hydroa vacciniforme，HV），主要報(bào)道來自拉丁美洲和亞洲國(guó)家。2005年世界衛(wèi)生組織-歐洲癌癥治療研究組織（WHO-EORTC）皮膚淋巴瘤分類將其描述為一種EBV（Epstein-Barr virus）相關(guān)、CD8陽性細(xì)胞毒性T細(xì)胞淋巴瘤的罕見類型，并認(rèn)為是結(jié)外鼻型NK／T細(xì)胞淋巴瘤的一種變異型。在2008年WHO淋巴造血組織腫瘤分類中正式將本病命名為種痘水皰病樣淋巴瘤，且作為一獨(dú)立病種包含在兒童EBV陽性T細(xì)胞淋巴組織增生性疾病中[1]。為了進(jìn)一步認(rèn)識(shí)本病，現(xiàn)將HVLL的病因、組織病理學(xué)特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)、治療及預(yù)后作一綜述。

1 危險(xiǎn)因素與病因

HVLL的確切病因和發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與EB病毒慢性活動(dòng)性感染或潛伏感染、蚊蟲叮咬引起的超敏反應(yīng)有關(guān)。EBV原發(fā)感染多無癥狀，原發(fā)感染后進(jìn)入潛伏感染狀態(tài)，機(jī)體處于健康或亞臨床狀態(tài)，但在部分無明確免疫缺陷的個(gè)體，EBV感染后出現(xiàn)慢性或復(fù)發(fā)性傳染性單核細(xì)胞增多癥樣癥狀，伴隨EBV抗體或載量的異常改變，稱為慢性活動(dòng)性EBV（chronic active EBV,CAEBV）感染[2]。 CAEBV的主要靶細(xì)胞為T細(xì)胞和NK細(xì)胞，感染細(xì)胞可出現(xiàn)寡克隆或單克隆增殖，進(jìn)而可轉(zhuǎn)化為T／NK細(xì)胞淋巴增殖性疾病，甚至淋巴瘤或白血病[3]。近年來研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)HVLL病例發(fā)生在CAEBV背景之上。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為CAEBV并非HVLL的并發(fā)癥，而是其發(fā)病因素之一。2008年EBV淋巴增殖性疾病國(guó)際分類會(huì)議提出了關(guān)于EBV淋巴增殖性疾病的分類方案，HVLL歸于CAEBV T／NK細(xì)胞型。蚊蟲叮咬可以誘發(fā)和加重病情，這可能與蚊蟲叮咬后刺激EBV感染的淋巴樣細(xì)胞增生有關(guān)[4]。Hung等[5]報(bào)道1例HVLL患者陽光照射加重患者的病情。此外，HVLL呈地域性發(fā)病，患者主要來自拉丁美洲（墨西哥、秘魯、危地馬拉）和亞洲（日本、韓國(guó)、中國(guó)等）國(guó)家，其原因可能與環(huán)境、種族、EBV亞型、遺傳背景等因素有關(guān)。但上述因素在本病發(fā)生、發(fā)展中的作用機(jī)制還有待研究[6]。

2 組織病理學(xué)

2.1組織學(xué)特征 本病腫瘤細(xì)胞主要為小至中等大小的多形性淋巴樣細(xì)胞，核深染、不規(guī)則，核仁不明顯，核分裂象少見。腫瘤細(xì)胞密集于真皮層，向上可侵犯表皮，向下可累及皮下脂肪組織，往往呈現(xiàn)血管中心性和血管侵襲性改變，故曾有“兒童血管中心性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤”的稱謂[7]。部分病例也可出現(xiàn)大的、核不規(guī)則、核深染的異型淋巴樣細(xì)胞。根

據(jù)周小鴿等[8]的總結(jié)，將病變程度分成3組：組1為良性，無明顯結(jié)構(gòu)破壞、無或輕微異型淋巴細(xì)胞；組2為交界性，部分結(jié)構(gòu)破壞，輕至中度異型淋巴細(xì)胞；組3為惡性，結(jié)構(gòu)全部破壞，中至重度異型淋巴細(xì)胞。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞在附屬器周圍、神經(jīng)周圍浸潤(rùn)亦不少見。Martin Sangueza等[9]報(bào)告的12例均出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞圍繞附屬器和神經(jīng)生長(zhǎng)，部分病例可觀察到侵犯的表皮改變出現(xiàn)角化不全、棘皮癥、海綿水腫、水皰形成、散在的角質(zhì)形成細(xì)胞變性或壞死等。腫瘤背景中可有數(shù)量不等的炎性細(xì)胞，如嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞。事實(shí)上，本病不同臨床時(shí)期的組織形態(tài)學(xué)改變可有細(xì)微的差別，早期病變常較表淺，而進(jìn)展期病變多深在、致密。

2．2免疫表現(xiàn)HVLL源自細(xì)胞毒性T細(xì)胞或NK細(xì)胞，為T細(xì)胞源性淋巴瘤，瘤細(xì)胞表達(dá)CD2、CD3、CD43、CD45RO，可表達(dá)CD8，有時(shí)CD30陽性，可對(duì)一些T細(xì)胞抗原失表達(dá)，如CD5、CD7[9]。NK細(xì)胞源性淋巴瘤細(xì)胞一般表達(dá)CD3、CD56、TIA-1、GranB等，但不表達(dá)成熟NK細(xì)胞抗原CD57[10]。Leticia等[11]報(bào)道的病例示HVLL均表達(dá)CD3、TIA-1，T細(xì)胞源性的CD8大部分為陽性，CD4陰性。最近Jian等[12]報(bào)道1例HVLL患者瘤細(xì)胞同時(shí)表達(dá)CD8、CD4。NK細(xì)胞來源的HVLL的CD30表達(dá)經(jīng)常陽性。

2.3克隆與遺傳學(xué)分析 在進(jìn)行了原位雜交檢測(cè)EBV編碼RNA（EBER）的本病病例，其結(jié)果幾乎均為陽性，而潛伏膜蛋白1（LMP1）一般陰性[13]。但是Leticia等[11]報(bào)道的20例中有3例LMP1表達(dá)陽性，2例是T細(xì)胞αβ細(xì)胞起源的，1例是NK細(xì)胞起源的，EBNA-2在所有的病例中均陰性。同時(shí)有作者觀察到病情嚴(yán)重時(shí)EBER陽性細(xì)胞數(shù)可增多，病情緩解時(shí)EBER陽性細(xì)胞數(shù)減少[14]。HVLL皮損中可檢測(cè)出克隆性T細(xì)胞受體（TCR）基因重排，但源自NK細(xì)胞的病例TCR基因重排呈胚基型，未檢測(cè)出免疫球蛋白重鏈 （IgH）或輕鏈基因重排的報(bào)道。Leticia等[11]報(bào)告顯示T細(xì)胞源性的HVLL基因分型均檢測(cè)到TCR-γ基因的重排，其中有2例TCR-γ基因的重排的病例中同時(shí)檢測(cè)到TCR-δ基因的重排，進(jìn)一步驗(yàn)證HVLL部分病例可來源γδ T細(xì)胞，另外5例源自NK細(xì)胞的病例TCR基因重排顯示呈TCR-γ和TCR-δ多克隆重排。

3 臨床表現(xiàn)

本病多發(fā)生于兒童，無明顯性別差異，僅有少數(shù)成人病例被報(bào)道[7,15]。臨床特征多表現(xiàn)為面部及四肢多發(fā)性的水腫性紅斑、水皰、潰瘍，潰瘍可逐步演變成壞死、結(jié)痂及愈后遺留點(diǎn)狀凹陷性瘢痕，光暴露區(qū)及非暴露區(qū)均可，有季節(jié)性，春夏重秋冬輕[16]，與種痘樣水皰病類似。但與之相比，本病損害更大且深在，可出現(xiàn)顏面、手足顯著腫脹及大的皮下腫塊，易引起廣泛組織缺失而致殘毀性瘢痕。本病病程遷延，無隨年齡增長(zhǎng)而減輕的趨勢(shì)。絕大多數(shù)患者有系統(tǒng)癥狀，如全身不適、間歇性發(fā)熱、體質(zhì)量減輕、肝脾大、肝損害、淋巴結(jié)腫大、貧血等，其中以發(fā)熱最常見。實(shí)驗(yàn)室檢查可出現(xiàn)血紅蛋白減少、紅細(xì)胞比容下降、肝酶升高（如天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、乳酸脫氫酶）及血清EBV相關(guān)抗體滴度增高等。部分患者可出現(xiàn)蚊叮超敏反應(yīng)，表現(xiàn)為蚊蟲叮咬部位皮膚發(fā)生嚴(yán)重的紅腫、水皰、潰瘍和壞死?，F(xiàn)認(rèn)為蚊叮超敏反應(yīng)多源自NK細(xì)胞，其與HVLL屬兒童EBV陽性T／NK細(xì)胞淋巴增殖性疾病譜系的不同亞型，蚊叮超敏反應(yīng)可單獨(dú)發(fā)生，也可發(fā)生在HVLL基礎(chǔ)上。本病臨床經(jīng)過不一，皮膚病變可反復(fù)復(fù)發(fā)，長(zhǎng)達(dá)10~15年，則病程呈侵襲性、預(yù)后差。

4 治療與預(yù)后

種痘樣水皰病皮膚T細(xì)胞淋巴瘤屬于種痘樣水皰病樣T/NK細(xì)胞增殖性疾病的一個(gè)疾病譜系，包括良性、交界性和惡性，即不同的患者惡性程度不一，治療及預(yù)后亦不同。目前種痘樣水皰病樣淋巴瘤尚無標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，治療效果差異很大，伴有多臟器損害則預(yù)后較差。治療方案上多采用抗病毒藥物（如更昔洛韋、阿昔洛韋、干擾素等）治療或化療（如依托泊苷、地塞米松），效果均不滿意，免疫治療對(duì)部分患兒有效，但停藥或減量后反復(fù)發(fā)作[13]。Barrionuevo等[17]報(bào)道16例種痘樣水皰病皮膚T細(xì)胞淋巴瘤患者中有8例接受聯(lián)合化療，呈現(xiàn)輕到中

度的緩解；而接受放療的3例中，僅有1例部分緩解。隨訪10例中，兩年生存率僅為36%，平均生存期為20個(gè)月，提示化療（或放療）對(duì)于改善病情效果很差。Sangueza等[18]報(bào)道的12例種痘樣水皰病皮膚T細(xì)胞淋巴瘤患者接受放化療，半年隨訪生存率33%。吳劍蓉等[19]報(bào)道的1例種痘樣水皰病皮膚T細(xì)胞淋巴瘤經(jīng)5次化療皮疹均可消退，但該患者停止治療后1個(gè)月死亡。曾佩等[20]報(bào)道3例，1例放棄治療，1例患兒經(jīng)丙種球蛋白及激素治療2周后皮疹明顯改善，繼續(xù)給予化療（柔紅霉素+門冬酰胺酶+地塞米松+長(zhǎng)春新堿），骨髓抑制期后因消化道出血而死亡，另1例因侵犯多臟器至全身衰竭而死亡。宋清華等[21]報(bào)道的1例種痘樣水皰病皮膚T細(xì)胞淋巴瘤患者在干擾素治療2周后，病情即得到很好控制，四肢皮損基本消退，目前隨訪中。石建強(qiáng)等[12]報(bào)道1例給予阿昔洛韋及干擾素治療，患者的病情得到控制，隨訪8個(gè)月患者病情穩(wěn)定。E1-Mallawany等[22]報(bào)道1例經(jīng)異基因造血干細(xì)胞移植治療的患兒，移植2年后仍然無病存活。但是，供者淋巴細(xì)胞輸注中同時(shí)含有大量異體反應(yīng)性T細(xì)胞，應(yīng)用HLA半相合供者移植物抗宿主病發(fā)生率高，且與回輸劑量相關(guān)[23]。為解決這一問題，2010年Wang等[24]應(yīng)用大劑量HLA半相合母親的淋巴細(xì)胞輸注對(duì)5例無免疫功能缺陷的種痘樣水皰病皮膚T細(xì)胞淋巴瘤患兒進(jìn)行1～4次供者淋巴細(xì)胞輸注，患兒皮疹癥狀在3~10天內(nèi)均明顯改善，隨訪發(fā)現(xiàn)3例患兒保持較長(zhǎng)完全緩解狀態(tài)（6～18個(gè)月），2例患兒癥狀反復(fù)，但所有患兒均未出現(xiàn)移植物抗宿主病。最近Beltrán等[25]報(bào)道沙利度胺可以用來治療種痘樣水皰病淋巴瘤，但是標(biāo)本量較少，還需要大量的隨訪及病例來證實(shí)。綜上所述，種痘樣水皰病皮膚T細(xì)胞淋巴瘤具有以下特點(diǎn)：多幼年發(fā)病，根據(jù)化療效果不一，大部分病例治療效果差，目前認(rèn)為糖皮質(zhì)激素、干擾素α、抗病毒治療藥物對(duì)于癥狀的改善有一定療效，異基因造血干細(xì)胞移植可獲得相對(duì)較長(zhǎng)時(shí)間的無病生存。

目前尚無公認(rèn)的HVLL預(yù)后相關(guān)因素，患者根據(jù)誘發(fā)因素、發(fā)病年齡不同，病情輕重及預(yù)后差別較大。目前認(rèn)為患者病情嚴(yán)重程度與EB病毒感染活躍程度有關(guān)，T細(xì)胞及NK細(xì)胞型HVLL的5年生存率分別為59%、87%，發(fā)病年齡＞8歲、合并血液系統(tǒng)癥狀、T細(xì)胞來源及肝功能損害是影響預(yù)后的主要危險(xiǎn)因素[26]。本病多死于病情進(jìn)展、敗血癥、肝功能衰竭或發(fā)展為系統(tǒng)性淋巴瘤。

HVLL作為一種新的惡性多系統(tǒng)疾病，臨床病例較少，需要積累更多資料，深入研究患者患病年齡、誘因（如EB病毒血清滴度、亞型及基因變異）與病情演變、預(yù)后的關(guān)系，為未來HVLL的治療與預(yù)防奠定基礎(chǔ)。

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圖1-2正文見第1頁。

圖1正文見第1頁；圖2正文見第24頁。

圖1-6正文見第45頁；圖7-8正文見第53頁。

圖1-3正文見第53頁；圖4-5正文見第70頁。